Карагандинский государственный университет имени Е.А. Букетова

УДК 661.12

На правах рукописи

ЖАПАРОВА ЛЯЗЗАТ ЖАНЫБЕКОВНА

Нанокапсулирование противоопухолевого препарата «Арглабин» и

противотуберкулезных лекарственных препаратов биосовместимыми

полимерами

6D060600 - Химия

Диссертация на соискание ученой степени

доктора философии (PhD)

Научные консультанты

доктор химических наук,

профессор М.Ж. Буркеев

Профессор Института

фармацевтической технологии

университета им. Й.Гете доктор

Й. Кройтер

Профессор Эйндховенского

технологического университета

доктор А.М. Ван Херк

Республика Казахстан

Караганда, 2012

СОДЕРЖАНИЕ

НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ………………………………………..

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ………………………………

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………….

4

6

7

1

1.1

1.2

2

2.1

2.1.1

2.1.2

2.2

2.2.1

2.2.2

2.2.3

2.3

2.3.1

2.3.2

2.3.3

2.3.4

2.3.5

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР………………………………………......

Создание полимерных носителей лекарственных препаратов.

Состояние и перспективы…………………………………………….

Полиалкилцианоакрилаты, сывороточный альбумин,

полимолочная кислота – носители лекарственных препаратов…….

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ………………………………..

Исходные вещества……………………………………………………..

Синтез бутилцианоакрилата..................................................................

Методы очистки и константы мономеров, растворителей и

вспомогательных веществ……………………………………………

Методика проведения эксперимента....................................................

Синтез наночастиц..................................................................................

Синтез нанокапсул..................................................................................

Синтез полимолочной кислоты.............................................................

Физико-химические методы исследования..........................................

Определение размера частиц, их полидисперсности и

поверхностного заряда…………………………………………………

Определение молекулярной массы полимеров и их состава..............

Определение степени связывания лекарственного препарата……...

Определение содержания этанола методом газовой хроматографии

Исследование деструкции полимолочной кислоты

10

10

32

42

42

42

43

45

45

46

46

48

48

49

49

51

вискозиметрическим методом................................................................ 51

2.4

3

3.1

Математическая обработка полученных результатов………………

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ……………………………..

Разработка наносомальных форм лекарственных препаратов

на основе полиалкилцианоакрилатов………………………………....

52

54

54

3.1.1 Синтез полимерных наночастиц на основе полиэтилцианоакрилата

для транспорта противотуберкулезного препарата капреомицина

сульфата....................................................................................................

3.1.2 Синтез и характеристика полиэтилцианоакрилатных нанокапсул,

иммобилизованных противотуберкулезным препаратом

капреомицина сульфатом.......................................................................

2

58

75

3.1.3 Синтез полимерных наночастиц на основе

полибутилцианоакрилата для транспорта противоопухолевого

препарата «Арглабин»……….................................................................

83

3.2

Синтез и исследование наночастиц сывороточного альбумина,

иммобилизованных лекарственными препаратами………………….

3.2.1 Синтез и исследование наночастиц сывороточного альбумина,

иммобилизованных противоопухолевым препаратом «Арглабин»…

3.2.2 Синтез и исследование наночастиц сывороточного альбумина,

иммобилизованных противотуберкулезным препаратом п-

аминосалициловой кислотой……………………………………..........

88

88

103

3.3

Получение полимерных наночастиц полимолочной кислоты,

иммобилизованных противотуберкулезным препаратом

стрептомицин……………………………………………………………

ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………….

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ……………...

3

107

112

114

НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ

В настоящей диссертации ис пользуются ссылки на след ующие

стандарты:

ГОСТ 6.38-90

-

Унифицирование системы документации. Схема

организационно-распорядительной документации. Требования к оформлению

документов.

ГОСТ 7.1-84 - Система стандартов по информации, библиотечному и

и з д а те л ьс к о м у д е л у. Би б л и о г р а ф и че с к о е о п и с а н и е д о к ум е н та. Об щ и е

требования и правила составления.

ГОСТ 7.9-95 (ИСО 214-76) - Система стандартов по информации,

библиотечному и издательскому делу. Реферат и аннотация. Общие требования.

ГОСТ 7.12-93 - Система стандартов по информации, библиотечному

и издательскому делу. Библиографическая запись. Сокращение слов на

русском языке. Общие требования и правила.

ГОСТ 7.54-88 - Система стандартов по информации, библиотечному и

издательскому делу. Представление численных данных о свойствах веществ и

материалов в научно-технических документах. Общие требования.

ГОСТ 8.417-81 - Государственная система обеспечения единства

измерений. Единицы физических величин.

ГОСТ 1770-74 - Посуда мерная лабораторная стеклянная. Цилиндры,

мензурки, колбы, пробирки. Общие технические условия.

ГОСТ 2603-79 - Реактивы. Ацетон. Технические условия.

ГОСТ 3885-73 - Реактивы и особо чистые вещества. Отбор проб, фасовка,

упаковка и маркировка.

ГОСТ 4204-77 - Реактивы. Кислота серная. Технические условия.

ГОСТ 4517-87 - Реактивы. Методы приготовления вспомогательных

реактивов и растворов, применяемых при анализе.

ГОСТ 6709-72 - Вода дистиллированная.

ГОСТ 13646-68 - Термометры стеклянные ртутные для точных измерений.

ГОСТ 17299-78 - Спирт этиловый. Технические условия.

ГОСТ 23932-90 Е - Посуда и оборудование, лабораторные стеклянные.

ГОСТ 25336-82 - Посуда и оборудование, лабораторные стеклянные. Типы,

основные параметры и размеры.

ГОСТ 29252-91 - Посуда лабораторная стеклянная. Бюретки. 4.1. Общие

требования.

ГОСТ (ТУ) 6-09-4711-81 - Реактивы. Кальций хлористый (обезвоженный).

ГОСТ (ТУ) 25-11-834-80 - Магнитная мешалка ММ-5.

ГОСТ (ТУ) 25-1819.0021-90 - Секундомеры механические.

ГОСТ (ТУ) 25-2021 -003-88 - Термометры ртутные стеклянные

лабораторные.

ГОСТ (ТУ) 5955-75 - Реактивы. Бензол.

ГОСТ (ТУ) 2631-0003-05807999-98 - Реактивы. Гексан.

ГОСТ (ТУ) 1927-74 - Реактивы. Гидрохинон.

4

ГОСТ (ТУ) 4170-74 - Реактивы. Калий бромистый.

ГОСТ (ТУ) 4328-77 - Реактивы. Гидроксид натрия.

ГОСТ (ТУ) 6-09-5360-88 - Реактивы. Фенолфталеин.

ГОСТ (ТУ) 2631-010-44493179-98 - Реактивы. Хлороформ.

Государственная фармакопея СССР. Десятое издание. – Москва:

Медицина, 1968, 1080 с.

Государственная фармакопея СССР. Одиннадцатое издание, доп. (Общие

методы анализа. Лекарственное растительное сырьё). – Москва: Медицина,

1990, 400 с.

5

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

АСК – ацетилсалициловая кислота

АФЦ – ацетилфталил целлюлоза

АЦА – алкилцианоакрилаты

БАВ – биологически активное вещество

БЦА - бутилцианоакрилат

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ГДТАБ – гексадецилтриметил аммония бромида

ГПХ – гель-проникающая хроматография

ГХ – газовая хроматография

пр – приведенная вязкость

λ – длина волны

КС – Капреомицина сульфат

ЛВ – лекарственное вещество

ЛП – лекарственный препарат

ЛС – лекарственные средства

ЛФ – лекарственная форма

МТС - макромолекулярные терапевтические системы

НК – нанокапсулы

НЧ – наночастицы

ПАВ – поверхностно-активное вещество

ПАСК – п-аминосалициловая кислота

ПАЦА - полиалкилцианоакрилаты

ПБЦА – полибутилцианоакрилат

ПВП - поливинилпирролидон

ПД – полидисперсность

ПТП – противотуберкулезный препарат

ПЭЦА – полиэтилцианоакрилат

СЭМ – сканирующая электронная микроскопия

ТГА – термогравиметрический анализ

ТЭМ – трансмиссионная электронная микроскопия

ФАВ – физиологически активное вещество

ФАП – физиологически активный полимер

ФКС – фотонная корреляционная спектроскопия

ЭЦА - этилцианоакрилат

6

ВВЕДЕНИЕ

Общая характеристика работы.

Работа посвящена синтезу и

исследованию наночастиц и нанокапсул для транспорта противоопухолевого

препарата «Арглабин» и некоторых противотуберкулезных препаратов на

основе биосовместимых полимеров.

Актуальность темы. В настоящее время медицине известно множество

лекарственных средств, однако ученые и врачи стремятся добиться не только

необходимого действия лекарства на заболевание, но и избежать

нежелательных побочных эффектов лекарственных препаратов на здоровые

органы и ткани и уменьшить вредное воздействие на организм в целом.

Разработка и внедрение инновационных лекарственных форм является

приоритетной задачей мировой Фарминдустрии. В настоящее время около 25%

мирового объёма продаж лекарств занимают препараты с улучшенной системой

доставки. В связи с этим, очевидно, что разработка и исследование

лекарственных препаратов с контролируемым высвобождением действующего

начала из полимерной матрицы на основе конъюгатов фармакологически

активных веществ с мелкодисперсными (в виде наночастиц и нанокапсул)

полимерами является актуальным и перспективным направлением современной

медицины.

При циркуляции полимерных наноносителей в организме содержащееся в

них биологически активное вещество защищено от инактивации, а действие

лекарственного препарата пролонгируется. Кроме того, наносомальные

системы доставки лекарств на основе полимеров имеют следующие

преимущества: быстрое и воспроизводимое получение в больших количествах,

возможность включения плохорастворимых в воде веществ,

регулирование накопления препарата в различных органах и тканях

организма в зависимости от размера частиц, значительное сокращение

количества необходимого для лечения лекарства, возможность локального

увеличения терапевтической дозы лекарственного препарата, снижение

побочных эффектов.

Задача создания наносомальных лекарственных форм особенно важна при

лечении заболеваний, требующих интенсивной и длительной терапии с

высокими дозами лекарственного препарата. В настоящее время проблема

лечения онкологических заболеваний и туберкулеза приняла глобальный

масштаб. Как известно, применение сильнодействующих лекарственны х

препаратов в течение длительного времени часто приводит к возникновению

множественной лекарственной устойчивости, а также проявлению выраженных

побочных (токсических и аллергических) реакций, т.е. снижени ю

эффективности лечения. Поэтому разработка полимерных форм для транспорта

противотуберкулезных и противоопухолевых препаратов на основе известны х

биосовместимых полимеров позволило бы значительно повысить

эффективность химиотерапии таких заболеваний.

7

Цель и задачи исследования. Целью данного исследования является

создание научных основ получения наносомальных форм некоторых

противотуберкулезных препаратов и отечественного протвоопухолевого

препарата «Арглабин» на полимерной основе. Для осуществления

поставленной цели были определены следующие задачи:

- исследование влияния компонентов системы на эмульсионную

полимеризацию алкилцианоакрилатов;

- получение и исследование наносомальных форм противотуберкулезного

препарата Капреомицина сульфата на основе полиалкилцианоакрилатов;

- исследование условий инверсионной эмульсионной полимеризации на

процесс образования нанокапсул;

- исследование возможности связывания противоопухолевого препарата

«Арглабин» с сывороточным альбумином;

- исследование возможности связывания противотуберкулезного препарата

«Стрептомицин» с полимолочной кислотой.

Объектами исследования

являются полимерные наночастицы

противоопухолевого препарата «Арглабин» и некотор ых

противотуберкулезных препаратов.

Методологической базой исследования являются методы синтеза

полимерных наночастиц и нанокапсул, иммобилизованных лекарственными

препаратами: непосредственное введение лекарства в реакционную среду, а

также адсорбция лекарственного препарата на поверхность предварительно

полученных наночастиц. В процессе исследования были применены следующие

физико-химические методы анализа: фотонная корреляционная спектроскопия,

ИК-

и

УФ-спектроскопии,

1

Н ЯМР-спектроскопия,

гель-проницаемая

хроматография, кондуктометрия, газовая хроматография, газо-жидкостная

хроматография, гравиметрия, термогравиметрия, масс-спектрометрия MALDI

TOF MS, трансмиссионная электронная микроскопия, сканирующая

электронная микроскопия, а также для проведения расчетов - статистические

методы математической обработки полученных результатов.

Научная новизна работы

- впервые показана принципиальная возможность получения

наносомальных форм лекарственных препаратов «Арглабин» и «Капреомицина

сульфата» с полиалкилцианоакрилатами;

- найдены оптимальные условия связывания противоопухолевого

препарата «Арглабин» с сывороточным альбумином;

- впервые

получен полимер-иммобилизованный комплекс

противотуберкулезного препарата «Стрептомицин» на основе полимолочной

кислоты.

Научно-практическая значимость исследования

В настоящей работе предлагается комплексное исследование,

направленное не только на разработку способа получения полимерной

лекарственной формы препаратов на основе биосовместимых полимеров

(сывороточный альбумин, полимолочная кислота, полиалкилцианоакрилаты)

8

нанометрических размеров, но и исследование степени связывания и

высвобождения. Введение физиологического раствора в покрытые полимерной

оболочкой нанометрических размеров (50-500

нм) противоопухолевый

препарат «Арглабин» и противотуберкулезные препараты (Капреомицина

сульфат, Стрептомицин) в порошкообразной форме позволяет перевести их в

инъекционную форму, готовую к применению. Полученные результаты

позволят разработать методики синтеза новых лекарственных форм для

существующих лекарственных препаратов с целью повышения их

фармакологического эффекта. Решение поставленной в работе цели позволит

максимально приблизить отечественных производителей фармацевтических

препаратов к производству новых форм лекарственных препаратов

пролонгированного действия для инъекционного применения.

Основные положения, выносимые на защиту

- экспериментальные данные по установлению влияния компонентов

системы на полимеризацию этилцианоакрилата в эмульсии;

-

основные закономерности связывания лекарственных препаратов

«Арглабин» и «Капреомицина сульфат» с полиалкилцианоакрилатами;

- результаты по связыванию противоопухолевого препарата «Арглабин» с

сывороточным альбумином;

-

результаты по исследованию процессов связывания

противотуберкулезного препарата «Стрептомицин» с полимолочной кислотой.

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии при

проведении экспериментов на всех ее этапах, интерпретации и обсуждении

полученных результатов, их анализе и сопоставлении с известными

литературными данными, обобщении и написании выводов диссертации.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы

доложены на VI Международном Беремжановском съезде по химии и

химической технологии (2008, Караганда), юбилейной Всероссийской научно-

практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая

технология в XXI веке» (2009, Томск), IV международной научно-практической

конференции «Теоретическая и экспериментальная химия», посвященной 80-

летию профессора М.И. Бакеева (2010, Караганда), 6-ой Санкт-Петербургской

конференции молодых ученых «Современные проблемы науки о полимерах»

(2010, Санкт-Петербург),

I-й Международной Российско-Казахстанской

конференции по химии и химической технологии (2011, Томск).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 работ, из них 5

- в зарубежной печати, рекомендованных КНАСОН - 7 статей.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на

125 страницах компьютерного текста, включает 50 рисунков и 15 таблиц.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, включающего 6

подразделов, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и

списка использованных источников, который составляет 157 наименований и

приложений.

9

1 Литературный обзор

1.1 Создание полимерных носителей лекарственных препаратов:

Состояние и перспективы

С древних времен человечество использует растения для исцеления от

различных болезней. Ранозаживляющий, вяжущий, противовоспалительный и

др. полезные свойства растений, обладающих биологической активностью

позволили использовать их для лечения многих заболеваний. Отвары, сиропы,

экстракты, настои и микстуры, полученные из трав, цветков, корней и других

частей лекарственных растений применяются в медицине и в настоящее время.

Однако выделение технологии лекарств как отдельной области науки и

появление других, более удобных для применения форм лекарственных средств

в виде таблеток, порошков, пилюль, драже и др. вытеснили травы на второе

место. В настоящее время медицина обладает широким ассортиментом

лекарственных препаратов, полученных как из природного сырья, так и

синтетическим путем. Лекарственные средства, различающиеся по составу и

структуре, стали эффективно применяться для профилактики и лечения почти

всех видов болезней. Количество новых лекарственных средств, появляющихся

на фармацевтическом рынке увеличивается с каждым годом. Однако при этом

нужно учитывать, что применение сильнодействующих лекарственных

препаратов в течение длительного времени и в достаточно больших дозах

влечет за собой проявления множества побочных (токсико-аллергических)

реакций. Одной из попыток уменьшения побочных эффектов лекарственных

препаратов стало создание комплексов «полимер-лекарство» или так

называемых физиологически активных полимеров, приведенных в работах А.Н.

Платэ в 70-х годах 20-века [1]. Первоначально синтетические и

модифицированные природные полимеры использовались в качестве

вспомогательных веществ для доставки лекарственных препаратов в организм

[1, с.676-680; 2,3]. Основные задачи, решаемые с помощью полимерных

вспомогательных веществ, связаны с постепенным поступлением

лекарственных препаратов в организм, поддержанием их постоянной

концентрации в крови, сокращением дозы принимаемых препаратов [4-7].

За последние годы возможности и эффективность лекарственной терапии

значительно расширились, что обусловлено созданием и внедрением в

медицинскую практику новых лекарственных форм. В этом случае в качестве

носителей лекарственных веществ (ЛВ) выступают полимерные материалы,

что позволяет придать лекарственной форме принципиально новые свойства.

Исследования показали несомненную перспективность использования

полимерных материалов для лечения таких хронических болезней, как

туберкулез, рак, артериальная гипертония и др., требующих длительного и

многократного приема больших доз лекарственных препаратов [8-13].

Значительные успехи в области эндопротезирования связаны с применением

полимерных материалов на основе полиуретанов, обладающих высокой

биосовместимостью и биодеградируемостью [2, c.112; 3, c.86]. Успешно

10

используются в некоторых областях медицины полимерные гидрогели - мягкие

эластичные материалы, способные сорбировать значительное количество воды.

К настоящему времени разработано и описано большое количество различны х

полимерных материалов с лечебным действием, некоторые из них уже

выпущены на рынок, многие находятся на стадии лабораторных и

предварительных медико-биологических испытаний [2, c.121; 3, c.94-96; 8,

c.374; 9, c.44]. Клиническое применение нашли различные имплантаты,

суппозитории, накожные терапевтические системы, осмотические мининасосы,

глазные и буккальные лекарственные пленки, лечебные контактные линзы,

иммобилизованные тромболитические препараты, микрокапсулы,

многослойные таблетки и др. [2, c.118; 3, c.99-103; 10, c.89-90].

До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли

требования только фармакологической и химической индифферентности [2,

c.120; 3, c.101;]. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной

степени влиять на фармакологическую активность ЛВ. Влияя на

фармакологическую активность лекарственного препарата (ЛП),

вспомогательные вещества способны усиливать или ослаблять активность

лекарственного средства, обеспечивать местное или общее воздействие на

организм, изменять скорость наступления эффекта

(ускорять или

пролонгировать действие), обеспечивать направленный транспорт или

регулируемое высвобождение ЛВ [4, c.145]. Эти вещества влияют не только на

терапевтическую эффективность ЛВ, но и на стабильность лекарственны х

форм (ЛФ) в процессе их изготовления и хранения, что имеет не только

медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок

годности ЛП.

Большие перспективы в лекарственной терапии связаны с направленным

транспортом ЛВ в орган-мишень с использованием полимерны х

микроносителей.

Полимер-носитель определяет в основном физико-химические, и отчасти

биологические свойства ФАП, а также объединяет элементы ФАП –

действующее начало и группировки, обеспечивающие «узнавание» цели и

проникновение в клетки, в единое целое [1, c.682; 8, c.375]. Для использования

в качестве носителей ЛВ полимеры должны удовлетворять ряду требований:

- полимер должен растворяться в воде. Растворимость создается

определенным гидрофильно-липофильным балансом между присутствующими

в полимере полярными группами и гидрофобными участками.

- молекулярная масса и молекулярно-массовое распределение полимера-

носителя должны обеспечивать достаточно длительную циркуляцию ФАП в

кровяном русле. Для этого, а также при необходимости попадания ФАП внутр ь

клетки посредством эндоцитоза полимер-носитель должен иметь достаточно

высокую молекулярную массу. В то же время для выведения через почки

молекулярная масса должна быть сравнительно низкой. Это противоречие

может быть разрешено использованием биодеструктирующих полимеров [1,

c.682; 8, c.376]. Оптимальная молекулярная масса полимеров-носителей в

11

большинстве случаев находится в пределах 20-80

тыс., для

небиодеструктирующих полимеров ее приходится ограничивать до 30 тыс.

- полимер-носитель должен содержать функциональные группы, к которым

можно присоединить ЛВ. Как правило, это группы: - OH, -NH2, -CHO, -COOH.

Реакции присоединения ЛВ должны быть по возможности просты и

однозначны.

-

полимер-носитель должен быть биосовместимым, т.е. не

взаимодействовать с кровью, не вызывать токсических эффектов и не быть

антигенным. В последнее время увеличивается число исследований, в которы х

в качестве носителя ЛВ используют физиологически активные полимеры:

альбумин, гепарин, пирановый сополимер, поли-L-лизин и т.д.

-

полимер-носитель должен быть доступен, желательно, чтобы

производство его для медицинских целей уже было освоено. Примером могут

служить противошоковые кровезаменители и прежде всего декстран.

В большинстве случаев экономически целесообразно специально

производить полимеры для использования в лекарственных средствах, чтобы

они отвечали всем необходимым требованиям по чистоте, безопасности, а

также по молекулярной массе, молекулярно-массовым распределениям и

другим характеристикам [1, c.678; 8, c.375; 14, c.141].

В разработку полимерных лекарственных систем большой вклад внесли

немецкий ученый X. Рингедорф и чешский ученый И. Копеечек [1, c.678; 8,

c.375; 14, c.141]. Преимуществом применения физиологически активных

полимеров (ФАП), содержащих биологически активное вещество является

пролонгированный эффект лекарства.

Для реализации потенциальных

возможностей ФАП, состоящих из действующего начала, присоединенного к

полимерному носителю, все компоненты ФАП должны быть сконструированы

и соединены между собой оптимальным образом. Так, была предложена

следующая модель полимерного носителя, называемая моделью Рингсдорфа-

Копечека [1, c.678; 8, c.375-376; 14, c.141] (рисунок 1).

ЛВ

1-полимер-носитель;

2-ЛВ;

3-лиганд («вектор»), обеспечивающий

целенаправленный транспорт макромолекулы;

4-гидрофильные группы,

обеспечивающие растворимость макромолекулы в воде; 5-«вставка» между

полимером-носителем и ЛВ; Х-ковалентная связь между полимером-носителем

и «вставкой»; Х'-ковалентная связь между «вставкой»

Рисунок 1 - Модель ФАП (по Рингсдорфу):

12

Суть модели заключается в том, что отдельные составные части ФАП

объединяются в единое целое полимером-носителем. Полимер, главным

образом, определяет физико-химические характеристики системы, а остальные

части - фармакологические и фармакокинетические свойства [1, c.677-678; 8,

c.375-376; 14, c.141].

Из рисунка видно, что к полимеру-носителю присоединено три вида групп:

лекарственное вещество (ЛВ) вместе со связующим узлом («вставкой»);

функциональные группы, обеспечивающие растворимость, чаще всего в воде; и

группы («лиганды»), обеспечивающие узнавание клеток-мишеней, т.е.

обеспечивающие целенаправленный транспорт [1, c.677-678; 8, c.375-376; 14,

c.141]. Число и характер групп, обеспечивающих растворимость, должны быть

таковы, чтобы лекарственный полимер полностью растворялся в воде.

Гидрофильно-липофильный баланс, от которого зависят физико-химические

свойства лекарственного полимера, регулируются этими группами. Наиболее

часто используют связи –C=N -, - COO- , - C(=NH)NH-, -CONH- и т.п., причем

гидролиз протекает главным образом ферментативно и глубина его сильно

зависит от стерических и зарядовых эффектов. В связи с этим, целесообразно

рассматривать связь лекарственного вещества с полимером не изолированно, а

конструировать весь «связывающий» блок, который состоит из лекарственного

вещества, «вставки» и двух химических связей по концам последней. Свойства

этого блока в значительной мере определяет активность лекарственного

полимера [1, c.677-678; 8, c.376; 14, c.141].

ФАП, к которым присоединены или в которые включены ЛВ, могут быть

либо имплантированы в организм, где они постепенно распадаются, выделяя

ЛВ или их растворимые полимерные производные, либо непосредственно

введены в кровяное русло, где они циркулируют, выделяя ЛВ и постепенно

поглощаясь клетками посредством эндоцитоза [1, c.679; 8, c.376-377].

Механизмы проникновения в клетку низкомолекулярных веществ и полимеров

существенно различаются [1, c.679; 8, c.376-377]. В первом случае имеет место

пассивная диффузия или активный транспорт, во втором наблюдается

жидкофазный или адсорбтивный эндоцитоз (рисунок 2).

Попавшие в клетки полимерные частицы перевариваются в лизосомах,

если они способны к биодеструкции, и в результате выделяется включенное в

них ЛВ [1, c.679-680; 8, c.376-377].

Посредством эндоцитоза ФАП в клетку удается ввести ЛВ, которые не

способны проникать через клеточные мембраны. Особенно желателен

эндоцитоз для транспорта ЛВ, действующих на лизосомы [14, c.141].

Конечным итогом жидкофазного эндоцитоза является слияние

эндоцитотических вакуолей. Попав в лизосомы, ФАП расщепляется

лизосомальными ферментами. Распаду подвергается не только связь ЛВ –

полимер, но и сам полимер-носитель, если он способен к биодеструкции.

Функция полимера в данном случае только транспортная. Во многих случаях в

качестве полимеров-носителей в ФАП, для которых предусматривается

рецептор-медиируемый эндоцитоз, используют белки [8, c.377; 14, c.141].

13

1-плазматическая мембрана; 2-лизосома; 3-пищеварительная вакуоль; 4-

фагосома; 5-цитоплазматическая вакуоль; 6-эндоцитоз; 7-обманный эндоцитоз;

8-лекарство; 9-недиффундирующий носитель (полимер); 10-комплекс

лекарство-носитель; 11-высвобождение лекарства; 12-слияние с лизосомой

Рисунок 2 - Схема клеточного эндоцитоза:

Следующим этапом создания лекарственных препаратов

пролонгированного действия является связывание лекарств с водорастворимой

полимерной подложкой химической связью. При этом возможно решение еще

одной сложной задачи доставки лекарственного препарата непосредственно в

орган-мишень. В этих целях в полимерной цепи предусматривается

группировка атомов, являющихся своеобразным вектором, направляющим

транспортную систему в «заболевший» орган. Эффективность в данном случае

несомненна, но практическое применение ограничивается пероральным

применением или нанесением транспортной системы на кожу или слизистую

оболочку. Кроме того, остается неразрешенной проблема создания

нацеливающего устройства, распознающего орган-мишень для доставки

лекарственного препарата.

В настоящее время в мировой практике наметились новые подходы к

созданию лекарственных препаратов пролонгированного действия в виде

конъюгатов полимер-лекарство нанометрических размеров [14, c.141; 15].

Принципиальным преимуществом таких форм транспортных систем является

возможность инъекционной формы применения лекарственных препаратов.

При этом появляется возможность включения в транспортную систему

специфических агентов для целенаправленной доставки лекарства в клетки

определенной локализации посредством эндоцитоза. Анализ литературы

показал, что в качестве полимер-носителей могут быть использованы: декстран,

целлюлоза, крахмал и их производные, полиэтиленоксиды, поливиниловый

спирт, поливинилпирролидон, полиакриламид, полимолочная кислота,

полимеры и сополимеры акриловой, метакриловой кислот и др. [2, c.21; 3,

c.123-124; 10, c.93].

14

Использование инновационных форм лекарств на основе полимерных

носителей в виде наночастиц (НЧ) и нанокапсул дает значительные

преимущества по сравнению с использованием традиционных лекарственных

форм (снижение нежелательных токсичных эффектов лекарства,

пролонгирование действия лекарственного вещества, обеспечение

целенаправленной доставки лекарства). На сегодняшний день известны два

примера среди нанофармацевтических препаратов — полимер-протеиновый

конъюгат Пегасис (Pegasys — пэгилированный альфа2а-интерферон) для

лечения гепатита С и Нейласта (Neulasta — пегилированный hG-CSF) для

терапии нейтропении.

Главная и длительная цель фармацевтического производства – разработка

терапевтических агентов, способных селективно доставляться в определенные

области тела для повышения терапевтического показателя [16,17]. Лекарство,

данное систематически, обеспечивает высокий эффект, но также может

проявить обратные реакции. Исторически известным является существующий в

химиотерапии рака пример достижения баланса между эффективностью и

токсичностью лекарственного препарата [16, c.340; 17, c.15]. Цитостатики

могут быть очень эффективны в разрушении опухолевых клеток, однако они

могут оказывать такое же действие на нормальные клетки, приводя к обратным

реакциям, а в некоторых случаях и эффектам, потенциально опасных для

жизни.

Концепция «Magic bullet», впервые предложенная Паулем Эрлихом в 1891

году, представляет собой первое описание парадигмы целенаправленной

доставки лекарства [16, c.340; 18]. Целью направленной доставки лекарства

является транспорт лекарственного препарата в место назначения в

необходимой концентрации и для заданного промежутка времени. Одним из

основателей в области создания наночастиц для контролируемого

высвобождения лекарств был профессор технического университета Цюриха

Питер Спайзер [18, c.2]. Наиболее важные его открытия – это идея не только

осуществления целенаправленного транспорта лекарства наночастицами, а

использование НЧ, которые, по его мнению, могли пройти через гемато-

энцефалический барьер для доставки лекарств в мозг [18, c.3]. Несмотря на

фантастичность идей, благодаря усилиям научной группы под руководством

проф. П. Спайзера она воплотилась в реальность менее чем за 15 лет [18, c.3]. В

последствии данное направление было развито последователем проф.

П.Спайзера – проф. Й. Кройтером (Университет им. Гете, Франкфурт на Майне,

Германия).

Создание новых форм для уже существующих лекарств является

многообещающим способом достижения этой цели, и это даст возможность

поддержать эффективную концентрацию лекарства в крови в течение

определенного промежутка времени, таким образом продлевая его

терапевтический эффект. Примеры традиционного и пролонгированного

дозирования, а также подача лекарства с применением УЗ показаны на рисунке

3.

15

Рисунок 3 - Уровень лекарства в крови при традиционном (a) и

пролонгированном дозировании (b), контролируемой подачи лекарства по УЗ

сигналу (с).

В настоящее время для этих целей создаются различные формы для

лекарств, такие как коллоидные системы доставки лекарств (микро- и

наночастицы, нанокапсулы, липосомы и т.д.) [15, c.2]. Преимуществом НЧ и

нанокапсул над липосомами является их высокая стабильность в организме, а

по сравнению с микрочастицами – их малый размер, который позволяет им

проникать в более узкие кровяные капилляры [15, c.3]. Наносомальные формы

лекарств разрабатываются на основе полимеров, которые уже имеют широкое

применение в медицине.

НЧ были впервые разработаны приблизительно 35 лет назад. Они

первоначально были разработаны как носители для вакцин и препаратов в

химиотерапии рака. НЧ - это стабильные, твердые коллоидные частицы,

состоящие из биодеградируемого полимера и липидных материалов, размерами

от 10 до 1000 нм [15, c.3; 18, c.4]. Лекарства могут быть адсорбированы на

поверхности частицы, захвачены внутри полимера/липида или растворены

внутри полимерных матриц [15,

c.3].

Большинство фармацевтических

исследований в направлении создания систем для доставки лекарственных

препаратов на основе НЧ было сделано в области онкологии [16, c.342; 17,

c.15]. Наноносители могут концентрироваться на месте локализации опухоли, в

воспалительных тканях и в местах инфекций. Главное их различие от

микросистем состоит в получении более тонких эмульсий и усложнении

16

процесса их стабилизации.

Многочисленные публикации последних лет подтверждают

перспективность применения лекарственных средств пролонгированного

действия, созданных на основе полимерных микро- и НЧ и/или нанокапсул [10,

c.89]. Увеличение времени действия таких препаратов достигается вследствие

сохранения постоянной концентрации лекарства в организме в течение

длительного времени, обеспечения направленного транспорта лекарственного

вещества (ЛВ) в орган-мишень, повышения стабильности и биодоступности

ЛВ, снижения скорости выведения действующего начала из организма.

Пролонгирование действия лекарственного средства позволяет уменьшить

лечебную дозу препарата в десятки и сотни раз, сохраняя при этом

терапевтический эффект [15,

c.2;

19]. Еще одним преимуществом

использования пролонгированных лекарственных форм по сравнению с

традиционными является возможность уменьшения и/или избежания токсико-

аллергических реакций, которые достаточно часто возникают при повторном

введении лекарственного препарата [15, c.2; 19, c.10].

Одним из разрабатываемых в последние годы вариантов

пролонгированного действия и направленного транспорта ЛВ в орган-мишень

является создание коллоидных систем, таких как липосомы, микрочастицы,

микроэмульсии, НЧ и нанокапсулы [15, c.2]. НЧ отличаются от других видов

носителей, прежде всего, большей стабильностью после введения их в организм

[15, c.3].

НЧ получают путем полимеризации в эмульсии и их сшивании, генерации

полимеров в дисперсной фазе сшиванием без химических реакций [15, c.4].

Механизм распределения лекарственного препарата, введенного в форме НЧ

инъекционно, представляет довольно сложный процесс. Его особенностью

является продолжительное присутствие препарата в плазме крови и дальнейшее

накопление в различных тканях организма, как правило, в печени и селезенке

[1, c.678; 6, c.1105; 10, c.90; 19, c.11]. Также необходимо отметить возможности

усиления захвата липосом клетками организма. Так, покрытие поверхности

наноносителей ферментами формирует вектор нацеливания для этих систем на

органы-мишени и стимулирует захват или эндоцитоз НЧ [14, c.141].

Мелкодисперсные полиакриламидные НЧ и НК размером 20-80 нм,

содержащие ЛВ, получают из полимеризованных мицелл заменой внешней

фазы [14, c.141]. В соответствии с распределением физиологически активного

вещества (ФАВ) и внутренней фазы НЧ представляют собой гомогенные

образования, а НК состоят из внутренней фазы и оболочки.

На современном этапе развития медицины приоритетными задачами

являются поиск и разработка принципиально новых методологических

подходов, а также усовершенствование традиционных способов терапии для

повышения эффективности лечения злокачественных новообразований [9,

c.44]. Достижения последних лет в области фармацевтической химии,

молекулярной и клеточной биологии, молекулярной генетики и иммунологии

определили основные направления исследований по созданию новых

17

противоопухолевых препаратов.

Несмотря на создание новых противораковых препаратов, комбинации

лекарств, различных по структуре и механизмам действия, используемые при

интенсивной химиотерапии, оказывают значительное токсическое действие на

организм в целом и приводят к развитию множественной лекарственной

устойчивости. В связи с чем, проблема повышения эффективности действия

противоопухолевых препаратов особенно актуальна в настоящее время. В

последние десятилетия активно разрабатываются новые способы

противоопухолевой терапии, которые бы обладали специфической

направленностью, позволяя избирательно убивать клетки опухоли и

пролонгировать действие лекарства [9, c.44]. Одной из перспективных

разработок в этой области может быть система направленного транспорта. В

качестве носителя, в комбинации с которым увеличивается продолжительность

циркулирования противоопухолевого антибиотика в крови и за счет этого

повышается эндоцитоз препарата опухолевыми клетками, могут быть

использованы полимерные НЧ. Их применение для направленной доставки

лекарств в опухолевые клетки позволило в ряде случаев достичь

положительных результатов [2, c.125; 3, c. 156; 9, c.45-49].

Одной из главных проблем современной медицины является лечение

такого заболевания, как туберкулез. В настоящее время проблема лечения

туберкулеза приняла глобальный масштаб [20,21]. Поэтому проблема создания

терапевтической системы, позволяющей осуществить направленный транспорт

лекарства в место назначения в заданные сроки, особенно важна в

химиотерапии туберкулеза, лечение которого требует многократного введения

лекарства в организм в течение суток. Несмотря на широкий спектр

существующих противотуберкулезных препаратов комбинации различных

лекарственных средств (отличающихся по структуре и механизмам действия),

используемых при интенсивном лечении, оказывают значительное токсическое

действие на организм в целом и приводят к развитию множественной

лекарственной устойчивости. Так как большинство противотуберкулезных

препаратов имеют белковую структуру, их период полувыведения обычно

очень короткий, т.е. они быстро выводятся из организма, следовательно, такие

лекарства необходимо вводить парентерально не менее 2-х раз в день. Также, в

связи с достаточно быстрым метаболизмом в организме большинства

современных противотуберкулезных препаратов, только небольшая их часть

оказывает полезное действие. Поэтому необходимы новые подходы для

решения этой проблемы.

Разработка новых форм для транспорта

противотуберкулезных препаратов в виде полимерных НЧ и нанокапсул

позволит обеспечить пролонгированное высвобождение лекарства

поддержанием эффективной концентрации лекарственного вещества в крови в

течение заданного промежутка времени, снизила бы побочные действия

лекарственного препарата, таким образом повышая его терапевтический

эффект.

18

Разработка наносомальных форм лекарственных препаратов,

используемых в лечении туберкулеза и раковых заболеваний, позволяет

обеспечить пролонгированное высвобождение лекарства в течение

определенного промежутка времени, таким образом, снижая побочный эффект

лекарственного вещества посредством уменьшения доз лекарства.

Созданные в последние годы лекарственные антибактериальные средства

направленного действия на основе полимерных носителей (с размерами 400 нм

и менее) показывают характеристики, которые способны революционным

образом изменить эффективность фармакологической коррекции различных

патологических состояний [20, c.7; 21, c.4]. Установлено, что НЧ таких

размеров проникают через гематоэнцефалический барьер, и тем самым

способны оказывать терапевтические эффекты непосредственно на органы-

мишени [15, c.4]. Исследование фармацевтических средств рациональной

доставки и целенаправленного действия на различные клетки-мишени,

мононуклеарные макрофаги, дендритные клетки, эндотелиоциты, клетки

опухолей создают основу для разработки патогенетически обоснованной

наномедицины XXI века [22]. Важнейшее достижение наномедицины в

создании таких ЛФ заключается в получении ЛС пролонгированного действия с

дозированным высвобождением активных субстанций, отличающихся высокой

стабильностью и возможностью включения гидрофильных и гидрофобных

субстанций.

Главными преимуществами антибактериальных средств в

биодеградируемых полимерах является резкое повышение биодоступности

лекарств и уменьшение частоты приема необходимой дозы, способность

непосредственного проникновения в очаг поражения, что является одной из

важнейших проблем в лечении инфекционно-воспалительных и

онкологических заболеваний, способность оказывать пролонгированное

действие и тем самым существенно сократить кратность приема и значительно

снизить риск развития нежелательных эффектов. Физиологические особенности

систем жизнедеятельности макрофагов ретикулоэндотелиальной системы

позволяет использовать макрофаги в качестве клеток-мишеней для

целенаправленного действия нанопрепаратов, содержащих антибиотики в

наносителях на макрофаги.

Первым синтетическим полимером и биоабсорбирующим материалом

была полигликолиевая кислота, которая открыла этот класс полимеров в 1954 г.

C тех пор и по сегодняшний день техника доставки лекарственных средств

использует полимеры - производные от молочной (полилактид) и гликолевой

кислот, а также ε-капролактон [23-25]. Однако наилучшими показателями

обладает сополимер полимолочной и полигликолевой кислот. В зависимости от

процентного соотношения молочной и гликолевой кислот можно менять

свойства продукта, например пластичность, прочность, срок биодеградации и

др.

Таким образом, из приведенных выше данных следует, что новый

лекарственный препарат на основе антибактериальных субстанций различных

классов потенциально должны содержать биодеградируемый полимер

19

(полимолочная и полигликолевая кислоты), поливиниловый спирт или ПАВ

(полисорбат 80) и D-маннит [23, c.276-280; 24, c.124-128; 25, c.159-160].

Одним из наиболее перспективных способов введения лекарства в

организм считается микро-

и нанокапсулирование. Сущность

микрокапсулирования состоит в заключении небольшого количества ЛВ в

индивидуальные изолирующие оболочки различной природы. Для этих целей

исследованы множества систем, в состав которых входили альгиновые кислоты,

метил(этил)метакрилат, метакриловая кислота, поливинилпирролидон, 2,3-

диоксиэтил(пропил)метакрилат, диметил(этил)аминоэтилметакрилат, трет-

бутиламиноэтилметакрилат, карбопол, желатин и др. [1, c.676-682; 2, c.111-113;

3, c.95-96].

В настоящее время существуют различные методы получения полых

структур для различных целей [26-46]. Микро- и нанокапсулы играют

немаловажную роль и в фармацевтическом производстве. Капсулирование

лекарств в полимерные нанокапсулы дает специальные возможности, такие как

защита лекарства от разложения в биологической среде, скрытие неприятного

вкуса лекарства, более того, возможно осуществление контролируемого

высвобождения лекарственного вещества через полупроницаемую и/или

стимул-чувствительную (термо- и/или рН-чувствительную) мембрану или

обеспечение высвобождения биологически активного вещества созданием

биодеградируемой оболочки. Способ микро- и нанокапсулирования выбирают в

зависимости от целей, технологических возможностей, свойств капсулируемых

веществ и полимерных материалов [26,

c.413].

Процесс технологии

микрокапсулирования заключается в измельчении ЛВ с последующим

распределением в дисперсионной среде и покрытием его частиц полимерной

пленкой. Вторая стадия может быть реализована физико-химическими,

химическими и физическими методами, вплоть до чисто механических. В

основе физико-химических методов лежит фазовое расслоение, и осаждение на

границе раздела фаз. К химическим методам относится межфазная

поликонденсация [26, c.413; 32, c.120; 38, c.3123].

Различные методы используются для получения нанокапсул, например,

нанесение одного слоя на другой в случае липосом и везикул [26, c.413], метод

«жертвенного» ядра, при котором ядро капсулы удаляют после образования

плотной, стабильной оболочки [26, c.413], межфазная полимеризация или

поликонденсация в миниэмульсиях [26, c.413; 31, c.310] и другие [26, c.413].

В процессе микрокапсулирования технологи сталкиваются с рядом

трудностей: несплошное покрытие ЛВ оболочкой, неравномерность толщины

оболочки, слишком низкая или наоборот, слишком высокая пористость

покрытия, недостаточная стабильность препарата, неудовлетворительная

воспроизводимость процесса и т.д. Установлено, что физико-химические

показатели качества микрокапсул и кинетика высвобождения ЛВ из них

определяются условиями перемешивания дисперсионной системы, массовым

соотношением полимер:ядро, концентрацией раствора полимера и др.

факторами. Так, при разработке технологии микрокапсулирования

20

ацетилсалициловой кислоты (АСК) с использованием ацетилфталил целлюлозы

(АФЦ) показано, что увеличение скорости перемешивания приводит к

уменьшению размера капсул [40]. Этими же авторами установлено, что

соотношение АФЦ: масса АСК оказывает влияние на форму микрокапсул и

равномерность покрытия ЛВ полимерной оболочкой [40, c.22]. Механическая

прочность капсул и скорость высвобождения ЛВ из них находятся в

зависимости от концентрации раствора полимера, причем наилучшие

результаты получены при использовании раствора АФЦ с концентрацией 7,5%

[40, c.23]..

Авторы работы [41], исследуя процесс микрокапсулирования

левомицетина в оболочке из АФЦ, получили данные, свидетельствующие об

увеличении размеров микрокапсул при повышении концентрации раствора

полимера вследствие возрастания вязкости системы. Оптимальной признана

концентрация АФЦ 13,2%. В работе также показана зависимость физических

характеристик микрокапсул от степени измельчения левомицетина [41, c.8].

При отработке технологии получения микрокапсул норсульфазола с

использованием желатиновой оболочки [42] исследовалось влияние

содержания капсулируемого вещества в дисперсной системе на показатели

качества продукта. При добавлении в систему ЛВ увеличивались коэффициент

использования полимера, плотность микрокапсул и насыпная масса, однако

наблюдали уменьшение толщины оболочек и снижение сыпучести [42, c.34].

Интересные данные по изучению фармакокинетики

микрокапсулированной формы масляного раствора дибунола, полученной

методом простой коацервации, исследованию стабильности желатиновых

микрокапсул в зависимости от технологических условий приведены в работе

[43].

На основании литературных данных можно сделать вывод о наличии

общих закономерностей в различных технологических подходах к решению

проблемы микрокапсулирования, однако конкретные технологические

параметры для каждой системы требуется подбирать индивидуально с учетом

природы физиологически активных веществ и полимерной матрицы [41, c.5-7;

42, c.31-33; 43, c.23-27; 44, c.68-71].

Сравнительные анализы ЛФ, обычно используемых для перорального

введения с микрокапсулированными препаратами, бесспорно, подтверждают

преимущества последних [41, c.5-7; 42, c.31-33; 43, c.23-27; 44, c.68-71, 45]. В

работе А.С. Николаева с соавторами [45] дана сравнительная оценка

биологической доступности АСК из таблеток и капсул, содержащих

микрокапсулы вещества, и из таблеток заводского производства в эксперименте

на кроликах. По результатам исследования установлено, что при введении в

кровь АСК с помощью таблеток заводского производства максимальная

концентрация ЛВ в крови отмечается через 4 часа и составляет 178-194 мкг/мл,

однако в последующие 4 ч содержание ЛВ уменьшается в 4 раза [45, c.20]. При

использовании таблеток, содержащих микрокапсулы АСК с оболочкой из

этилцеллюлозы, через 6 ч устанавливается стабильный уровень содержания

21

препарата в крови, который поддерживается в течение 10 часов. Среднее

значение максимальной концентрации АСК в крови при этом составляет 70,5

мкг/мл, т.е. всасывание АСК из микрокапсулированного препарата происходит

медленнее, что приводит к более равномерному поступлению ЛВ в организм

[45, c.23].

В работе [46] проведено сравнение эффекта пролонгирования в случае

нанесения оболочки на таблетку и в случае получения ЛФ из микрокапсул.

Показаны преимущества второго метода пролонгирования.

Авторами [47] разработаны опытные образцы микрокапсулированных

систем, содержащих эуфиллин, оксациллин, тивидин с регулируемым

высвобождением лекарства и просчитана скорость выделения ЛВ из

микрокапсул. При исследовании фармакокинетики препаратов получены

результаты, близкие к расчетным [47, c.190]. Преимущества использования

микрокапсул по сравнению с заводскими таблетированными формами также

показаны в работах [48,49] на примере унитиола, эуфиллина, левомицетина.

Технологические подходы к получению НК аналогичны методам,

лежащим в основе создания микрокапсулированных ЛФ [48, c.26]. Однако,

важнейшим этапом в процессе получения ЛВ для инъекционного введения

является стерилизация (термическая или радиационная) [49, c.19]. Вследствие

низкой термостойкости дисперсных систем и составляющих их отдельных

компонентов, применение термического метода для стерилизации препаратов

пролонгированного действия на основе НЧ не представляется целесообразным.

Поэтому внимание ученых привлекает изучение возможности использования в

этих целях радиационной обработки [48, c.26; 49, c.19]. Например, авторами

[48,

c.24]

на примере

НЧ с ампициллином на основе

полиизобутилцианоакрилата исследовалось влияние облучения на

дисперсность, скорость высвобождения ЛВ, вязкость раствора полимера и

антибактериальную активность. Установлено, что используемая доза облучения

вызывает разложение НЧ в пределах 5%, что практически не приводит к

ухудшению их физико-химических свойств и снижению микробоцидного

действия антибиотика [49, c.19]. Тем самым показана принципиальная

возможность стерилизации сравнительно нового класса ЛП в

лиофилизированном виде радиационным методом без потери их

специфической активности.

Процесс высвобождения ЛВ из микрокапсул зависит от свойств

полимерной оболочки [26, c.418; 44, c.69-70]. Используются два вида оболочек:

- капсульная оболочка, непроницаемая для низкомолекулярного вещества,

содержащегося в жидкой окружающей среде. В результате диффузии молекул

низкомолекулярной жидкости внутрь микрокапсулы создается осмотическое

давление, разрывающее капсулы изнутри. При разрушении микрокапсулы

происходит высвобождение ядра.

- капсульная оболочка, проницаемая для ядра. Скорость высвобождения

ЛВ из системы зависит от толщины и набухаемости полимерной оболочки, ее

пористости, размера пор, градиента концентрации препарата в ЛФ и

22

окружающей среде и т.д. [44, c.69; 50].

Один из наиболее эффективных способов синтеза пустых или наполненных

полимерных капсул

–

проведение полимеризации на поверхности

соприкосновения фаз вода в масле (в/м) или масло в воде (м/в). Этот метод

позволяет получить нанокапсулы, содержащие жидкое ядро, в одну стадию с

хорошими характеристиками. В качестве полимера для синтеза капсул могут

быть использованы как природные, так и синтетические высокомолекулярные

соединения. Наиболее широко используемыми полимерами являются

поливинилпирролидон, поливинилкапролактам, ПАЦА, а также полимеры

молочной и гликолевой кислот и их сополимеры.

Химиотерапия злокачественного роста была одной из первых областей, в

которой синтез и изучение полимерных препаратов быстро заняли видное

место [3, c.126-127]. Современная химиотерапия раковых заболеваний требует

применения высоких доз цитостатических препаратов, зачастую приводящая к

токсическим явлениям [3, c.135; 51, c.27]. Одним из путей повышения

эффективности химиотерапии опухолей является иммобилизация

противоопухолевых препаратов

в структуру полимерной матрицы,

избирательно поглощаемой в ходе фагоцитоза злокачественными клетками,

либо использование имплантируемых систем на основе биодеструктирующих

полимеров, помещаемых в орган-мишень, что позволяет создать высокую

концентрацию препаратов в зоне раковой клетки в течение длительного

времени [3, c.135; 51, c.27]. Большой практический интерес представляет

использование биодеструктирующих полимерных материалов в качестве

носителя противоопухолевых препаратов [3, c.136; 51, c.28]. Основная задача

лечения раковых опухолей заключается в избирательном подавлении

злокачественных клеток без повреждения здоровых тканей организма. Одним

из основных затруднений, возникающих при химиотерапевтическом

использовании противоопухолевых препаратов, является отсутствие

направленного транспорта лекарств в клетки опухоли; из-за этого для создания

локальной терапевтической концентрации необходимо повышать общее

содержание препарата в организме, что, как правило, приводит к поражению

жизненно важных органов [3, c.136; 51, c.28].

В общей форме механизм действия прививочных ФАП, содержащих

противоопухолевые ЛВ, выглядит так: ФАП связывается с клетками в

соответствии со своим суммарным зарядом и гидрофильно-липофильным

балансом, а также с помощью биоспецифического лиганда, после чего он

подвергается эндоцитозу [3, c.115; 8, c.377; 14, c.141]. В результате

переваривания в лизосомах (в связи в чем желательно применение

биодеструктируемых полимеров) происходит внутриклеточное выделение

действующего начала, приводящее к гибели данной клетки [8, c.377; 14, c.141].

Таким образом, роль полимера-носителя заключается в данном случае в

целевом транспорте и облегчении проникновения ЛВ в быстро

эндоцитирующие, в том числе, опухолевые клетки [3, c.115; 8, c.377; 14, c.141].

Количество синтезированных и изученных противоопухолевых ФАП очень

23

велико. По-видимому, не менее половины всех описанных ФАП

«прививочного» типа предназначались для борьбы со злокачественным ростом

[1, c.680-683; 4, c.537-538; 7, c.1302]. Одним из путей достижения

избирательности действия ФАП является конструирование сложных

полимерных систем, содержащих цитотоксические группы и «узнающие»

компоненты, связанные общим полимером-носителем. Таким образом, переход

от противоопухолевых ЛВ к содержащим их ФАП даже без специфического

транспорта уже дает положительный эффект, а использование специфических

антител его повышает [7, c.1302].

Противоопухолевые полимеры представляют собой наиболее изученную

группу ФАП [3, c.139]. Это связано с актуальностью проблемы химиотерапии

рака, отсутствием малотоксичных низкомолекулярных ЛВ в клинике и теми

полезными свойствами, которые возникают при связывании различных

противоопухолевых средств с полимером-носителем [3, c.141; 7, 1302; 51, c.35-

46; 52, c.55-56; 53, c.240]. Активная роль носителя, выявление большой группы

полимеров, имеющих собственную активность, еще более способствовали

развитию данной области.

Эффективность применения наносомальных форм цитостатиков показана в

результатах многочисленных исследований [54-58]. Авторами работы [54,

c.281] исследована фармакокинетика НЧ, иммобилизованных доксорубицином

после внутривенного введения в сравнении с раствором лекарства. В работе

показано, что концентрация лекарственного вещества в легких животных была

выше при использовании НЧ доксорубицина по сравнению с раствором

лекарственного препарата [54, c.283].

Большинство противоопухолевых препаратов, при достижении пороговой

концентрации способны привести к гибели клетки, либо ингибируя процессы

метаболизма, либо химически взаимодействуя с компонентами клеток [3, c.145;

7, c.1304]. Большая часть противоопухолевых препаратов, применяемых в

химиотерапии, проявляют относительно умеренную селективность, которая

основывается на высокой митотической активности быстро растущих

пораженных клеток по сравнению с нормальными [3, c.146]. Однако некоторые

типы нормальных клеток, например, печени и лимфосистемы, также способные

к быстрому делению, являются очень чувствительными к противоопухолевым

препаратам. Такое нарушение селективности приводит к тяжелым побочным

токсическим эффектам [3, c.145-146; 7, c.1304; 51, c.49-51].

В настоящее время фармакохимия опухолевых заболеваний сосредоточена

скорее не на синтезе новых лекарственных препаратов, а на повышении

канцероселективности существующих [51,

c.52;

52,

c.56;

53,

c.242].

Использование молекул-переносчиков, как низкомолекулярной, так и

макромолекулярной природы, должно способствовать дальнейшему

повышению селективности препаратов против опухолевых клеток. Применение

в молекулах-переносчиках клеточных рецепторов, способных распознавать

мембраны пораженных клеток позволит вывести химиотерапию рака на

уровень избирательного транспорта к больным тканям и клеткам, полностью

24

ликвидируя сильные побочные воздействия [7, c.1304; 51, c.49-51].

Различают два типа адсорбции на клеточной мембране – специфическая и

неспецифическая [3, c.145-146; 7, c.1304; 51, c.49-51]. Первая включает

адсорбцию, основанную на клеточном распознавании рецепторами-

медиаторами, вторая основана исключительно на электростатитических и

гидрофобных взаимодействиях между поверхностью клетки и молекулой-

переносчиком [3, c.145-146; 7, c.1304; 51, c.49-51].

Поглощение макромолекулярных систем клетками основано на захвате

носителей путем мембранного эндоцитоза [1-4,7, c.1302]. Механизм попадания

полимерных носителей в клетку, в отличие от низкомолекулярных соединений,

ограничен только эндоцитозным транспортом [14, c.141]. Различают фагоцитоз,

основанный на захвате больших частиц при их контакте с сегментами

мембраны, и пиноцитоз, при котором всасываются более мелкие частицы,

растворенные или солюбилизированные в окружающей жидкости [14, c.141].

Интенсивность эндоцитоза зависит от температуры от морфологии носителя и

специфичности его взаимодействия с мембраной.

Важной областью применения полимерных лечебных полимеров в

медицине является их использование при лечении туберкулеза [3, c.156]. В

настоящее время это древнее заболевание вновь начало представлять

серьезную угрозу для здоровья человека. Всемирная Организация

Здравоохранения (ВОЗ) напоминает, что в настоящее время инфицирована одна

треть мирового населения [59]. Каждые 20 секунд на планете от этой болезни

умирает один человек. При этом основной проблемой является

распространенность лекарственно-устойчивых форм заболевания, что особенно

актуально на территории постсоветских государств. ВОЗ определила 27 стран,

на которые приходиться 85% всех случаев заболевания туберкулезом с

множественной лекарственной устойчивостью. Первые пять в списке

занимают: Азербайджан, Молдова, Казахстан, Узбекистан и Украина. В 2008

году бюро ВОЗ приступило к реализации плана «Остановить туберкулез». Он

рассчитан до 2015 года и охватывает 18 стран, в том числе и Казахстан.

Среди основных причин развития туберкулеза, наряду с социально-

экономическими факторами, появлением форм заболевания, устойчивым ко

многим препаратам, следует отметить значительную продолжительность и

сложность проведения химиотерапии [59, c.1487].

В настоящее время основным методом лечения туберкулеза остается

химиотерапия – применение противотуберкулезных препаратов (ПТП) [3,

c.128]. Несмотря на возможность излечивания химиотерапией многих больны х

с различными формами туберкулеза, с каждым годом увеличивается число

лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий туберкулеза, что

обуславливает применение комплексной терапии [3, c.128, 58, c.1564]. К тому

же лечение туберкулеза требует длительного и многократного введения

больших доз различных медикаментов, что приводит к появлению выраженны х

побочных эффектов и вызывают токсические и аллергические реакции

организма. Все это определяет необходимость дальнейшего поиска и

25

разработки новых ПТП. В материалах экспертов ВОЗ по туберкулез у

подчеркивается актуальность создания эффективных, нетоксичных, медленно

высвобождающихся препаратов [58, c.1564]. Одним из путей решения этой

задачи является использование противотуберкулезных препаратов, созданны х

на основе полимерных материалов [3, c.129].

На настоящий момент одним из путей повышения терапевтической

активности лекарств является разработка наносомальных форм ЛП на основе

полимерных материалов. Проблема создания терапевтической системы,

позволяющей осуществить направленный транспорт лекарства в место

назначения в заданные сроки, особенно важна в химиотерапии туберкулеза,

лечение которых требует многократного введения лекарства в организм в

течение суток [3, с.167; 51, с.31; 52, с.55; 53, с.241].

Среди

противотуберкулезных препаратов наибольшее распространение при

химиотерапии получили гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) и его

производные, рифампицин, стрептомицин, этионамид, канамицин,

п-

аминосалициловая кислота (ПАСК) [3, c.121-129]. Эти лекарства, хотя и

обладают высоким туберкулостатическим действием, имеют ряд побочных

эффектов. Поэтому именно на их основе разрабатываются полимерные

системы с длительным и регулируемым противотуберкулезным действием.

Несмотря на высокую терапевтическую активность ПТП, слишком частое их

применение приводит к проявлению выраженных побочных токсических

(начиная головокружением, рвотой, заканчивая ухудшением зрения, потерей

слуха, нарушением функций печени и почек и др.) и аллергических реакций [3,

c.126; 59, c.1488]. Таким образом, основным недостатком современных

препаратов, применяемых в терапии туберкулеза, является их короткий срок

действия. Поэтому возникает необходимость оптимизации свойств лекарства

созданием более улучшенной формы препарата. Разработка новых форм ПТП

на основе высокомолекулярных соединений позволило бы снизить действие

побочных эффектов и избежать повторных инъекций [59, c.1488].

В настоящее время для иммобилизации и модификации известных ПТП

широко используются различные синтетические и природные полимеры. С

помощью высокомолекулярных соединений разработаны препараты с

длительным туберкулостатическим эффектом в виде растворов, гелей, таблеток,

микрокапсул и микросфер, липосоми др. [60-62]. Для получения таких форм

использованы следующие приемы: введение туберкулостатиков в полимер в

виде смеси, комплекса или соли; присоединение к макромолекуле химической

ковалентной связью; (со)полимеризация низкомолекулярных соединений, в

молекулы которых введены ненасыщенные группировки; создание

специальных лекарственных форм [60, c.3-6; 61, c.35-38]. С помощью эти х

методов получены полимерные препараты, обладающие пролонгированным

противотуберкулезным действием и малой токсичностью [62, c.227-229].

Для получения полимерных противотуберкулезных препаратов широко

используются различные природные полимеры, в основном из класса

полисахаридов: простые и сложные эфиры целлюлозы, декстран, крахмал,

26

пектин, альгиновая кислота, инулин, амилоза, коллаген и др. [3, c.156; 13, c.18-

20]. Эти полимеры нетоксичны, физиологически инертны, безвредны для

организма, способны к биодеградации, могут взаимодействовать с различными

лекарственными веществами с образованием водородных, ионных, ван-дер-

ваальсовых и других слабых связей.

Взаимодействием монокарбоксицеллюлозы с изониазидом и канамицином

были получены продукты солевого типа, обладающие туберкулостатической

активностью и пролонгированным действием [3, c.156; 13, c.18-20; 21, c.2-7].

Спектральные исследования показали, что продукты взаимодействия

представляли собой комплексы, образованные за счет ионных и сорбционных

связей.

Скелетные таблетки изониазида пролонгированного действия были

получены на основе этилцеллюлозы [2, c.115]. Тампонажные материалы на

основе волокон из ацетилцеллюлозы были получены химическим

взаимодействием альдегидсодержащего полимера с изониазидом [2, c.118].

Противотуберкулезные антибиотики канамицин и стрептомицин были

химически связаны с альдегидцеллюлозой, азидцеллюлозой,

карбоксиметилцеллюлозой, карбонат-целлюлозой и ацетилфталилцеллюлозой

[3, c.155-157; 13, c.18-20; 21, c.2-7]. Полимерные препараты обладали

пролонгированным антимикробным действием, при этом токсичность

стрептомицина в соли с ацетилфталилцеллюлозой (АФЦ) снижалась в 6-8 раз

[45, c.20-23]. Полимерные оболочки из АФЦ и ее аммонийной соли наносили на

таблетки для устранения побочного действия и непереносимости изониазида,

ПАСК и стрептомицина [46, c.181]. В результате проведенных исследований

установлено, что таблетки ПАСК, защищенные оболочкой, полностью

сохраняют свои антимикробные свойства на протяжении 2 лет, в то время как

срок годности обычных таблеток - 1,5 года. Скорость растворения пленок из

АФЦ в кишечном соке составляла 10-20 минут, а в желудочном соке – свыше 3

часов [40, c.20-22]. Применение нашли лекарственные полимеры, в которых

противотуберкулезные средства ковалентно связаны с альдегид-производными

декстрана [50, c.372]. К окисленному периодатом полисахариду были

присоединены изониазид, диацетилированный тибон и тиосемикарбазид [48,

c.24-26]. На основании проведенных токсико-фармакологических испытаний

полимерное производное изониазида и декстрана было рекомендовано для

клинического применения [50, c.372-375].

Для повышения эффективности многих ПТП, наряду с природными

полимерами, широко используются и синтетические макромолекулы:

поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт, полиакролеин и

сополимеры на их основе, полигидроксиэтилметакрилат, полиуретаны и др. [3,

c.157-158; 12, c.123; 63]

ПВП уже нашел широкое применение в медицинской практике в качестве

плазмозаменителя, дезинтокситора, компонента мазей, суспензий, драже и

таблеток, носителя лекарственных веществ [2, c.118-119; 63, c.135-137].

Основными достоинствами этого полимера являются растворимость воде,

27

гидрофильность, способность к комплексообразованию [2, c.118-119; 63, c.135-

137]. Комплекс стрептомицина с ПВП был успешно применен в клинике для

лечения больных туберкулезом, причем наблюдалась пролонгация действия

стрептомицина до 3-х суток [63,

c.153].

Физиологически активные

макромолекулярные комплексы ПВП образовывал также с натриевой солью

ПАСК. Клинические испытания показали, что длительность сохранения ПАСК

в крови в терапевтически активной концентрации при введении раствора,

состоящего из 25% ПАСК кислоты и 3,5% ПВП, была в 3 раза выше, чем при

введении раствора туберкулостатика без полимера [12, c.126; 63, c.156].

Реакцией солеобразования сополимеров винилпирролидона с кротоновой,

акриловой, метакриловой, малеиновой кислотами с ПАСК по аминогруппе

были получены туберкулостатически активные, но не стойкие в водном

растворе полимерные соли, содержащие до 30% ПАСК [45, c.22]. Более

стойкими оказались полимерные соли, полученные взаимодействием ПАСК с

сополимерами винилпирролидона с 2-триэтиламмонийметакрилатом и

виниламином [45,

c.22].

Реакцией конденсации ПАСК с

карбоксилсодержащими полимерами – сополимерами винилпирролидона с

виниламидоянтарной, малеиновой икротоновой кислотами в присутсвии

дициклогексилкарбодиимида были синтезированы полимерные амиды ПАСК;

были получены полимерные соли с теми же полимерами [12, c.127; 63, c.156].

В качестве полимеров-носителей изониазида использовали полиакролеин,

гомополимер виниламидоянтарной кислоты [63, c.138]. Полимерные соли

стрептомицина, длительно задерживающиеся в организме, были получены на

основе полиметакриловой кислоты [63, c.143].

Полимерные формы ПТП можно синтезировать полимеризацией

низкомолекулярных лекарств, в молекулы которых предварительно вводятся

ненасыщенные группировки [63, c.146]. . Так, полимеризацией метакрилового

эфира 2-метокси-4-оксибензаль-изоникотинолигидразина были получены

соответствующие полимеры, которые подавляли рост микобактерий

туберкулеза, но не растворялись в воде [3, c.138; 12, c.211; 63, c.149].

Водорастворимые полимерные производные изониазида получены

радикальной сополимеризацией его ненасыщенных амидных и азометиновых

производных на основе моновиниловых эфиров гликолей с

винилпирролидоном [3, c.139; 12, c.211-212; 63, c.149].

Присоединение ПТП к синтетическим полимерам с помощью различных

химических связей является одним из эффективных путей синтеза материалов с

пролонгированным туберкулостатическим действием [3, c.140]. Эффективность

полученных препаратов определялась в основном природой связи между

макромолекулой и ЛВ [3, c.140].

Полимерные препараты изониазида получены на основе сополимера

винилового спирта и акролеина [63, c.150]. Полимерные соли канамицина,

обладающие широким спектром антибактериального действия, синтезированы

на основе сополимера винилового спирта и виниламидоянтарной кислоты [3,

c.142; 63, c.150].

28

Среди ЛФ с регулируемой скоростью высвобождения ЛП

–

макромолекулярные терапевтические системы (МТС) занимают особое место

[1, c.690; 3, c.115; 14, c.141]. В них используется не физиологическая

активность полимеров, а их физико-химические свойства. Сами системы имеют

макроразмеры, а активное вещество обычно с ними химически не связано.

Основной особенностью МТС является их способность к длительной и

контролируемой в соответствии с заданной программой непрерывной подаче

лекарства в организм [1, c.690-692; 3, c.115; 14, c.141]. Размещение таких

систем в полость организма или имплантацией их вблизи органа-мишени

удается обеспечить целенаправленный транспорт активного начала [1, c.690; 3,

c.115; 14, c.141]. Для контроля скорости выделения ЛВ из МТС используется

либо ограниченная проницаемость препарата через полимерные мембраны,

либо медленная диффузия препарата, растворенного в полимерной массе.

Среди синтетических полимеров, используемых для связывания ФАВ,

особое место занимают полиуретаны [1, c.694; 3, c.126; 63, c.156]. Широкий

диапазон физико-химических свойств, высокая биосовместимость, наличие

уретановой группы в цепи полимера, близкой по структуре к пептидной группе

белков, определяют успех применения этого класса полимеров в различных

областях медицины [3,

c.126;

63,

c.156].

Известно использование

полиуретановых имплантантов в грудной хирургии и при хирургическом

лечении некоторых туберкулезных заболеваний [45, c.21]. Придание полимеру

лечебных свойств может способствовать улучшению терапевтического

действия имплантанта [45, c.22]. Этот эффект может быть достигнут путем

иммобилизации туберкулостатиков на полимерной матрице. Полученные

системы с длительным и контролируемым выходом ПТП являются

перспективными материалами для лечения некоторых послеоперационных

осложнений при туберкулезе [45, c.22].

В зависимости от условий синтеза, соотношения исходных реагентов

полиуретаны могут быть получены в виде эластичной пленки, либо пористого

материала, либо густой смолы, способной в условиях организма в присутствии

влаги отверждаться и превращаться в мягкую пористую губку [3, c.126; 63,

c.156].

Природа ЛВ оказывает существенное влияние на свойства

полиуретановых пленок [3, c.126; 63, c.157]. Так, введение в пленку

рифампицина приводит к повышению прочностных характеристик, а введение

этионамида и изониазида – к уменьшению прочности на разрыв пленочных

образцов, что, по-видимому, связано с химическим взаимодействием

функциональных групп ЛВ с концевыми изоцианатными группами

форполимера [3, c.126; 63, c.157].

Одним из основных требований к полимер-носителям является их

биодеградируемость в организме под действием гидролиза и ферментов [1,

c.688; 2, c.106-107; 3, c.134; 4, c.539; 5, c.17; 8, c.374; 11, c.152; 14, c.141; 64].

Деструктировать полимеры будут в зависимости от своей структуры.

Механизмы гидролитической и ферментативной деструкции полимеров на

данный момент мало изучены [4, c.538].

29

Полимеры, как и низкомолекулярные вещества, будучи введенными в

организм, могут вести себя по-разному [1, c.688; 2, c.106-107; 3, c.134; 4, c.539; 5,

c.17; 8, c.374; 11, c.152; 14, c.141; 64, c.395]. Во-первых, они могут довольно

быстро, быстрее чем за сутки, покинуть организм через почки без каких-либо

изменений. Во-вторых, они могут отложиться во внутренних органах и тканях и

затем постепенно выделяться из них в течение недель и месяцев, а иногда

оставаться там годы. В этом случае велика вероятность возникновения

патологических процессов. В-третьих, некоторые полимеры могут достаточно

бытро метаболизироваться в организме (подвергаться биодеструкции), и

образовавшиеся фрагменты невысокой молекулярной массы выведутся через

почки. Из соображений безопасности для здоровья считается, что любое посто-

роннее веществ (ксенобиотик), введенное в организм, должно быть выведено из

него в разумные сроки либо как таковое, либо в виде метаболитов.

Контролируемая биодеструкция полимеров позволяет не только управлять

выведением полимеров, но и регулировать место и длительность действия ФАП

[1, c.688; 2, c.106-107; 3, c.134; 4, c.539; 5, c.17; 8, c.374; 11, c.152; 14, c.141; 64,

c.395].

Как уже отмечалось, макромолекулы ниже определенной молекулярной

массы, которая различна для полимеров разной структуры, постепенно выво-

дятся в результате почечной фильтрации [1, c.688; 2, c.107; 14, c.141]. Такие же,

а также более тяжелые

макромолекулы, захватываются клетками

ретикулоэндотелиальной системы и других органов в результате различных

видов эндоцитоза [1, c.688; 2, c.107; 14, c.141]. Попав в лизосомы, они

перевариваются (биодеструктурируют) до более легких и даже

низкомолекулярных фрагментов, после чего выбрасываются из клеток в

результате экзоцитоза (процесс, обратный эндоцитозу) или утилизируются в

клетках [1, c.688; 2, c.107; 14, c.141]. Выброшенные из клеток фрагменты

макромолекул выводятся через почки. Поэтому для не особенно больших

макромолекул, а также для макромолекул достаточно высокой молекулярной

массы, но способных к биодеструкции в лизосомах или даже раньше -

ферментами плазмы крови, принципиальных проблем с выведением из

организма не возникает [1, c.688-689; 2, c.106-107; 3, c.135; 4, c.539; 5, c.17; 8,

c.374; 14, c.141; 64, c.395].

Слишком быстрое удаление ФАП из организма нежелательно, т.к. это не

позволяет реализовать эффект пролонгации действия [1, c.688; 14, c.141].

Поэтому применение быстро фильтрующихся через почки полимеров с низкой

молекулярной массой в большинстве случаев нецелесообразно [1, c.688; 14,

c.141]. В принципе ФАП, за исключением тех, которые действуют в кровяном

русле, вообще не должны удаляться в неизменном виде через почки, а должны

попадать в клетки, в которых они проявляют активность и затем подвергаются

биодеструкции [1, c.688-689; 2, c.106-107; 3, c.135; 4, c.539; 5, c.17; 8, c.374; 14,

c.141; 64, c.395].

Как и для низкомолекулярных соединений, метаболизм полимеров

осуществляется почти исключительно под действием ферментов [1, c.688; 2,

30

c.107; 14, c.141]. Для ФАП это в основном лизосомальные ферменты, хотя

ферменты плазмы также принимают участие в метаболизме. Поэтому для

эффективной биодеструкции полимеры должны попасть в клетки [1, c.688; 2,

c.107; 14, c.141].

Большое количество исследований, проведенных in vitro с различными типами

полимерных материалов, показали, что ферменты, находящиеся в окружающей

среде, участвуют в гидролитической и окислительной деструкции полимеров [64,

c.396-397]. Ферментативному расщеплению подвергаются, в основном, полимеры

природного происхождения, модифицированные полисахариды и белки.

Источниками ферментов являются клетки, участвующие в воспалительном

процессе, а именно, макрофаги и нейтрофилы [64, c.396-397]. В основном это

окислительные (оксиредуктазы) и гидролитические (гидролазы) ферменты [64,

c.396-397].

Способность полимера к биодеструкции определяется его химическим

строением, в том числе микроструктурой, и специфичностью тех ферментов, с

которыми он контактирует [5, c.18; 8, c.375; 11, c.152; 64, c.396]. Деструкция, т.е.

разрыв связей в главной цепи, может проходить по механизму последовательного

отцепления по одному мономерному звену с конца цепи [11, c.153; 64, c.398].

Процесс может оборваться, если в цепи попадается мономер с отличной от

остальных химической или пространственной структурой [11, c.153; 64, c.398].

Другой механизм заключается в расщеплении полимерной цепи на фрагменты по

случайному закону или по связям между остатками, специфичными для данного

фермента [11, c.153; 64, c.398-399]. Так, гидролизуются белки, причем для

успешного гидролиза необходимо взаимодействие с активным центром фермента

нескольких соседних звеньев [11, c.153; 64, c.399]. Чем больше их строение

комплементарно структуре активного центра данного фермента, тем быстрее

проходит деструкция [11, c.153-154; 64, c.399].

В большинстве случаев ЛП химически не связаны с полимерными

носителями, и высвобождение представляет собой физический процесс [1-11,

c.153-154; 64, c.399]. Растворение полимерных композиций в организме

происходит за счет деструкции полимера, а скорость выделения лекарственного

вещества определяется в основном скоростью распада твердой матрицы, а

диффузия препарата играет меньшую роль [11, c.153-154; 64, c.399]. Сроки

высвобождения ЛВ регулируются путем изменения соотношения ЛВ и

полимера, а также путем включения в структуру системы различны х

модификаторов выхода [11, c.153-154; 64, c.399].

В качестве систем доставки для ЛВ используют природные фосфолипиды,

способные структурироваться в виде капсул микроразмеров, и обладающие

значительной емкостью по отношению к лекарству [11, c.153-154; 64, c.399].

Недостатком данной транспортной системы является ее низкая стабильность

при хранении и в кровотоке [11, c.153-154; 64, c.399]. Стабилизируют липосомы

путем присоединения к поверхности белков, ПАВ, полимеров [11, c.153-154; 64,

c.399]. В качестве ЛВ используют ферменты, гормоны, антибиотики и др.

Преимуществом данных ЛФ является их низкая токсичность.

31

Полимерные наноструктуры в настоящее время разрабатываются с

использованием как нерастворимых в воде (стирол, метилметакрилат и т.д.),

так и гидрофильных мономеров (акриламид, винилпирролидон, производные

акриловой кислоты и др.). Однако количество мономеров и полимеров,

допущенных к применению в медицине ограничено, так как не все

гидрофобные мономеры отвечают требованиям (низкая токсичность,

биодеградируемость, способность связываться с биологически активным

веществом и т.д.). Использование водорастворимых мономеров лимитируется

огромными расходами органического растворителя при проведении

эмульсионной полимеризации и затруднениями, связанными со стабилизацией

их в физиологических средах. Среди известных биосовместимых полимерных

материалов полиалкилцианоакрилаты (ПАЦА) нашли широкое применение и

являются объектом интенсивного исследования [65].