Кіріспе

Фармацевтикалық технологияның дамуының келешегі құрамы минималды дәрілік субстанцияға ие, емдік көзқарас тұрғысынан максималды эффективті, ағзаға қосалқы әсер бермейтін дәрі-дәрмектерді жасап шығаруды болжайтын қазіргі фармакотерапия талаптарымен анықталады. Бұл мәселені шешу негізінде дәрілік форманың оптималды жинақы құрамы мен түрі және оны пайдаланудың технологиялық процесстерін қарастырушы биофармация мен принциптері жатыр. Мұнымен көптеген елдерде жағдайлары биофрамацевтикалық зерттеулердің кеңінен таралуы мен тереңдетілуі түсіндіріледі.

Дегенмен дәрілік препараттардың алынуы мен тағайындалуының биофрамацевтикалық аспектілердің, дәрілік заттардың ағзадағы «тағдырының» зерттелуі – бұл жоғарыда қойылған тапсырманың шешімінің тек алғашқы сатысы ғана. Алдағы шарттар дәрілік препараттарды қысқа мерзімді әсер; патологиялық ошаққа дәрілік заттардың әркелкі түсуі; талғамалы әрекеттiң жоқтығы; жеткiлiксiз тұрақтылық тағы басқалары секілді кемшіліктерді жою мақсатында қолдану және өндірістік процесс барысында алынған мәліметтерді іске асыруға бағытталуы тиіс. Тек әсер етуші заттардың дәрілер рационалды деп есептелінеді. Қолданыста оңтайлы биологиялық қол жетiмдiлiктердi қамтамасыз еткен дәрiлердi ғана тиiмдi деп есептелінеді.

Фармацевтикалық технологияның алғашқы тапсырмаларының біріне су мен липидтерде қиын еритін дәрілік заттардың ерігіштігінің жоғарлауы; гомогенді және гетерогенді дәрілік системалардың тұрақтылығының артуы; дәрілік препараттардың әсер ету мерзімін ұзарту; берілген фармакологиялық қасиеттерге ие бағытталған әрекетті дәрілерді жасап шығару жатқызуға болады.

Биологиялық белсенді заттардың әсерінің бағытталуы мен реттелушілігін жетілдіру фармацевтикалық технологияның дамуының негізгі бағыты болып табылады. Жасап шығарылған дәрілік системалар әсер етуші заттардың босап шығуы реттелетін болғандықтан емдік әсерге тез қол жеткізуге, қан плазмасындағы терапевтік концентрациясының тұрақты деңгейін ұзақ ұстап тұруға жағдай жасайды. Тәжірибелер көрсеткендей, мұндай дәрілік жүйелерді қолданукурстық дозаны азайтуға, ушықтырушы кері қосалқы әсерлер мен дәрілік заттардың көп мөлшерлемесін болдырмауға және қосалқы кері әсерлердің байқалу жиілігін азайтуға мүмкіндік береді.

Қола дәуірінен бастап алғаш рет мыс пен қалайы балқымасы алынған кезде адамдар олардың әрқайсысының қасиеттерін жақсарту үшін әр түрлі материалдарды үйлестіруді қолдана бастады. Мұндай үйлесімнің соңғы мысалы ретінде старндарттар мен технологиялардың Ұлттық интституттың (National Institute of Standards and Technology – NIST), Мэриленд Университеті (University of Maryland) және АҚШ дәрілір мен азық-түлік сапасаын қадағалау басқармасы (U.S. Food and Drug Administration – FDA) ғалымдары екі материалдың қасиеттерін үйлестіретін әдіс ойлап тапты. Олардың әрқайсысы биомедицина саласында: фосфолипидті көпіршіктер, басқаша липосома деп аталатын және су молекулаларымен толтырылған гидрогель бөлшектері болып қарастырылатын болғандықтан мамандардың қызығушылығын тудырды. Олардың үйлесімі ісік жасушасына жетіп олардың мембранасы арқылы өтіп, дәріні босата алатын гибридті наноөлшемді бөлшектердің түзілуіне алып келеді.

Langmuir журналының соңғы мақалаласында ғалымдар липосомалар мен нанобөлшектердің дәрілік препараттардың тасымалдағышы ретіндегі артықшылықтары мен кемшіліктерін қарастырды. Дегенмен липосомалар белгілі бер жасушаларға бағыттайтын және олардың мембраналары арқылы өте алатын пайдалы беттік қасиеттерге ие. Гидрогелдің нанобөлшектері тұрақтырақ және дәрілік препараттаң бөлінуін қадағалаушы қасиеттерге ие, ол дәріні уақыт бойынша мөлшерлеудің өзгертпелерін орнатуға мүмкіндік береді. Ғалымдардың мақсаты екіжақты әрбір материалдың күшті жақтарын пайдалана алатын, сонымен қоса сол мезетте әлсіз жақтарын азайтатын екі компонентті үйлестіретін нанобөлшектерді жасау болды.

Қазіргі уақыттағы медицинадағы жетістіктерге қарамастан көптеген аурулар кезінде мысалы инфекциялық әртүрлі аурулар, онкологиялық, жүрек қан - тамыр жүйесі, өкпе аурулары және тағыда басқа аурулар кезінде медикаменттік емдеу тиімділігі төмен болып қалуда, бұл адамдар жасарғанда ерекше маңызға ие болады. Наномедицина диагностика және терапияның кеңейіп келе жатқан дәрілер жиынтығы қазіргі жағдайда айтарлықтай өзгерте алады деуге негіз бар. Наномедицина заттары мен қазіргі кезде қолданылатын стандартты терапия заттарының арасында айтарлықтай айырмашылықтар бар. Стандартты терапия физика-химиялық қасиеттері жете зерттелген моносубстанция негізінде шығарылған дәрілік заттарды пайдаланады; айтарлықтай барлық заттар үшін жартылай шығарылу уақыты барлық жағдайда 24 сағаттан кем болады; олардың биосіңірілуі мен биожетімдігі және қолдану қауіпсіздігі әлемдік стандарттарға сай бейімделген бірыңғай нұсқауларға сәйкестендіріліп сыналған. Наномедицина заттарының, соның ішінде антибактериялық субстанцияның мөлшерлеп шығарылуымен әсері ұзартылған заттардың, жартылай шығарылу уақыты 24 сағаттан едәуір артық болып келеді және өндіріс үрдісіне байланысты әр түрлі болады, ал мұндай заттардың биосіңірілуі мен биожетімдігі және қолдану қауіпсіздігі жеткілікті зерттелмеген.

Фармакотерапияның жаңа әдістерін іздеудің оң шешімін табу барысында дәрілік препараттардың наноөлшемді коллоидты тасымалдағыштардың қолданылу мүмкіндігі қарастырылған. Коллоидты жеткізу жүйелерін қолдану дәрілік заттардың токсикодинамикасы және биоыдыраудың оңтайландыруының арқасында олардың әрекетінің тиімділігін жоғарлатуға мүмкіндік береді. Дәрілік препараттың молекуласын қандай да бір бөлшектің көмегімен гистогематикалық кедергілерді төзе отыра бионысанаға жеткізу мүмкіндігі таза идеядан практикалық өндемелерге дейін қызығушылық танытуда. Нанотасымалдағыш ретінде фуллерендер, липосома, дендримерлер, биоыдырамалы полимер негіндегі нанобөлшектер қарастырылады. Соның ішінде ғалымдардың көп көңіл бөліп отырғаны биоүйлесімді, биоыдырамалы альбумин негізінде нанобөлшектерді алу арқылы дәрілік затты тасымалдау баста назарда болып отыр. Тасымалдағыш полимерге қойылатын талаптардың бірі – оның құрамында ерігіштікті, дәрілік препараттың полимерлі тізбекпен байланысын, нысанаға алу құрылғысын қамтамасыз ететін функционалды топтардың болуы. Ең қиын жағдай тасымалдағыш полимерді нысана мүшеге бағыттайтын нысанаға алу құрылғысын жасап шығару болып келеді. Осыған байланысты қазіргі кезде ұсақ дисперсті (нанобөлшектер, нанокапсулалар, субмикронды бөлшектер түріндегі) полимерлері бар фармакологиялық белсенді заттардың конъюгаттары негізіндегі жаңа дәрілік препараттарды (полимерлі матрицадан әрекет етуші заттың қадағаланатын босатылуы) жасап шығару және қолдану жайлы мәліметтер бар.

Дәрілік затты зақымданған орынға бағытты жеткізу мәселесі – фармокологиялық зерттеулердің басты мақсаттардың бірі. Бұл, әсіресе, антибиотиктер мен ісікке қарсы терапевтік препараттарды жасап шығаруда өте маңызды. Соңғы жылдары шығарылған полимерлі тасмалдағыштар негізіндегі дәрілік антибактериялық заттардың бағытталған әсері әртүрлі патологиялық күйлерді фармокологиялық түзету тиімділігін айтарлықтай өзгерте алатын қасиеттер көрсетуде. Мұндай өлшемді нанобөлшектер гематоэнцефалитті кедергіден, қан тамырына өтіп, нысана мүшелерге тікелей терапевтік әсер тигізе алатыны анықталған. Рационалды жеткізу және нысана жасушаларға, мононуклеарлы макрофагтарға, дендритті жасушаларға, эндотелиоциттерге, қатерлі ісік жасушаларына бағытталған әсерін фармацевтикалық заттарды зерттеу ХХІ ғасырдың патогенетикалық терапияға негізделген наномецинаны жетілдіру үшін негіз жасайды. Наномедицинаның ең маңызды жетістіктерінің бірі, осындай дәрілік формаларды жасап шығауда, олардың жоғары тұтқырлығымен, гидрофильді және гидрофобты субстанцияларды енгізу мүмкіндігімен ерекшеленетін, белсенді субстанцияларды мөлшерлеп шығарумен әсері ұзартылған дәрілік заттарды алу болып табылады. Мәселен дүниежүзілік Денсаулық сақтау ұйымының деректері бойынша әлемде әр жыл сайын өкпе дертінен сегіз миллион адам ажал құшады екен. Яғни, шамамен екі миллиард адам туберкулез микробактериясымен зақымданған. Әр секунд сайын бір адам өледі деген сөз. Адамзат өмірін осыншалықты апат төндіріп отырған құрт ауруының қауіптілігі жүниежүзілік Денсаулық сақтау ұйымының сарапшылары дерттің жұқпалылығымен түсіндіреді. Және соңғы жылдары өкпе ауруының адам ағзасында тез көбейіп, әрі төзімді түрінің белең алуы қауіпті одан сайын қоюланып отыр. Дерек бойынша 22 мың адам әлемнің әр түкпірінде туберкулез таяқшасын жұқтырады екен. Бұл дегеніміз – тәуліктің әр бір төрт секунд сайын бір адамның денсаулығына сызат түсті деген сөз. Бұл ауруға қолданатын дәрілік препараттардың түрлері кең тарағанмен, оларды қолдану емдеушілерге пайдалы әсеріне қарағанда басқа мүшелерге кері әсері басымырақ келеді. Сонымен қоса әр түрлі жұқпалы аурулар мен онкологиялық ауруларды емдеуде биоыдырамалы полимер негізіндегі нанобөлшекті антибактериялық препараттардың маңызды артықшылықтары: дәрілердің биожетімділігінің күрт артуы және ұзақ уақыт қабылдау жиілігін азайту мүмкіндігі, дәрінің полимерден баяу босатылып шығуына байланысты әсерінің ұзартылуы, дәрілік заттың улылығының төмендеуі, басқа мүшелерге жанама әсерлердің болмауы, зақымданған мүшеге тікелей енуі, жағымсыз әсерлердің даму мүмкіндігін төмендету болып келеді.

Полимермен байланысқан дәрілерді пайдаланғанда келесі артықшылықтар байқалады: емдеуге қажет дәрі мөлшерінің барынша төмендетілуі, дәрінің терапевтік дозасының жергілікті орында ұлғаю мүмкіндігі, кері әсердің төмендеуі.

Туберкулезге қарсы терапия кезіндегі бағытты тасымал келесі мәселелерді шешуге мүмкіндік береді:

• Дәріні деградациядан сақтап, биологиялық молекулалармен керексіз әркеттесулерді болдырмайды;

• Дәрінің ісік жасушаларымен таңдамалы абсорбциясын ұлғайтады;

• Фармакокинетикасын бақылауға мүмкіндік береді;

• Дәрінің ісік жасушаларының ішінде биоқолжетімділігін жоғарылатады.

Осыған орай дипломдық жұмыстың мақсаты – дәрілік заттың терапевтік тиімділігін арттыру мақсатымен түберкүлезге қарсы препарат «изониазидті» табиғи полимер альбуминмен байланыстыру мүмкіндіктерін зерттеу.

Осы мақсатқа жету жолында төмендегідей мәселелер қойылды:

• Альбуминді НБ-ді синтездеу

• ПАСК-пен иммобилизацияланған альбуминді НБ-ді синтездеу

• Полимерлі НБ-ің сипаттамаларын физика-химиялық әдістермен зерттеу

• Дәрілік заттың альбуминмен байланысу дәрежесін анықтау

Сол себепті кейінгі жылдары фармокологияда дәрілік заттардың әсер етуін қабілетін арттыру және бағытталған тасымалдауын жүзеге асыру үшін пайдалануы мүмкін полимерлі тасмалдағыштар негізінде алуға көп көңіл бөлінді. Осы кезде дәрілік препарат полимерлі матрицадан біртіндеп босатылып, ағзада дәрі қорын қалыптастырады және әсер ету мерзімін ұзартады сонымен қоса бағытталған емдік әсерін тигізеді.

Сондықтан биоыдырамалы, биоүйлесімді және усыз болып келетін альбумин негізіндегі нанобөлшекті қолдану қазіргі заманда маңызды болып отыр.

Біздің мақсатымыз кейінгі жаңа дәрілерді сипаттайтын, оның ішінде липосомалық препараттар мен оларды алудың жаңа әдістері, липосомалардың тасымалдаушылық қасиеттерін сипаттайтын әдебиеттер көзін зерттеп болып табылады.

1 Негізгі бөлім

1.1 Дәрілік препараттардың полимерлік тасымалдағыштарын жасау. Олардың жағдайы мен келешегі.

Ерте уақыттан адамдар өсімдіктерді әр түрлі аурулардан жазу мақсатында қолданылып келеді. Өсімдіктердің биологиялық белсенділікке ие жарақатжазушылық, ауруды басушылық және басқа да пайдалы қасиеттері көптеген ауруларды емдеуде пайдалануға мүмкіндік берді. Дәрілік өсімдіктердің шөптерінен, гүлдерінен, тамырынан және басқа да бөліктерінен алынған қайнатпалар, сироптар, экстракттар, тұнбалар мен микстуралары қазіргі кезде де медицинада қолданылады. Бірақ дәрілік технологияның өз алдына ғылым ретінде бөлінуі мен дәрілік заттардың басқа таблетка, ұнтақ, пилюль, дроже және тағы басқа қолдануда ыңғайлы үлгілерінің пайда болуы шөптерді екінші орынға ығыстырды. Қазіргі таңда медицина табиғи шикізаттан және синтетикалық жолмен алынған дәрілік заттардың кең ассортиментіне ие. Құрамы мен құрылысымен ерекшеленетін дәрілік заттар кез-келген ауруларды емдеу мен профилактикасы үшін тиімді түрде қолданыла бастады. Фармацевтикалық нарықта пайда болып жатқан жаңа дәрілік заттардың саны жыл сайын артуда. Бірақ күшті әсер етуші дәрілік препараттарды ұзақ уақыт бойы және жеткілікті көп мөлшерде қабылдау көптеген жағымсыз әсерлердің токсико-аллергиялықбөлінуіне алып келеді. Дәрілік заттардың жағымсыз әсерлерін азайтудың бір жолы ретінде «дәрі-полимер» немесе басқаша айтқанда 20 ғасырдың 70 жылдарындағы А.Н.Платэ жұмыстарында келтірілген физиологиялық белсенді полимерлер жасалынды [1]. Алғашында синтетикалық және модифицирленген табиғи полимерлер дәрілік заттарды ағзаға тасымалдауда көмекші заттар ретінде пайдаланылды [1; 2; 3]. Полимерлік көмекші заттар көмегімен шешілетін негізгі тапсырмалар препараттардың ағзаға біртіндеп түсуімен, олардың қандағы дәрілік тұрақты концентрациясын ұстап тұрумен, қабылданатын препараттардың дозасын азайтумен байланысты.

Соңғы жылдары дәрілік терапияның әсер етуі мен мүмкіндіктері кеңігені соншалықты, медициналық практикаға жаңа дәрілік үлгілерді енгізу мен жасаумен қамтылуда. Бұл жағдайда дәрілік заттардың (ДЗ) тасымалдағышы ретінде дәрілік үлгіге жаңа қасиеттер бере алатын полимерлік материалдар алынды. Зерттеулер гипертония және басқа да дәрілік препараттардың көп дозасын бірнеше рет және ұзақ уақыт бойы қабылдауын қажет ететін созылмалы ауруларды емдеуге полимерлік металдарды қолданудың болашағы зор екенін көрсетеді.

Эндопротездеу облысындағы жетістіктер жоғары био сәйкестік пен биоградирленушілікке не полимурктандар негізінде полимерлік металдардың қолдануымен байланыстырылады [2; 3].

Медицинаның кейбір облыстарында судың жеткілікті мөлшерін сіңіре алатын жұмсақ эластикалық материалдар полимерлік гидрогельдер қолданады.Қазіргі уақытқа дейін емдік қасиеті бар әр түрлі полимерлік материалдардың көптеген түрлері алынып сипатталынды, олардыі біршамасы нарыққа шығарылды, ал көп бөлігі зертханалық және алдын ала медико-биологиялық сынақтар деңгейінде. (2; 3; 8; 9). Әр түрлі имплантаттар, суппозиторлар, терілік терапевтік жүйелер, осмостық минисорғылар, көзге арналған дәрілік қабықшалар, емдік контактілік линзалар, иммобильденген тромболиттік препараттар, микрокапсулалар, көпқабатты таблеткалар және тағы да басқа клиникалық қолданыс тапты [2; 3; 10].

Осы уақытқа дейін көмекші заттарға фармакологиялық және химиялық индифференттілік талаптарын қойған болатын. Бірақ бұл заттардың ДЗ-ң жеткілікті деңгейінде фармокологиялық белсенділігіне әсер ететіні анықталды. Көмекші заттар дәрілік препараттардың (ДП) фармокологиялық белсенділігіне әсер ете отырып, дәрілі заттың белсенділігін азайта немесе күшейте, ағза,а жекелеген немесе жалпы әсер етуді қамтамасыз ете, әсердің келіп түсу жылдамдығын өзгерте (әсерді жылдамдату немесе пролонгирлеу, яғни ұзарту), бағытталған тасымалдауышпен ұамтамасыз ете немесе ДЗ-ң босап шығуын қадағалай алады [4]. Бұл заттар ДЗ-4 терапевтік әсер етуіне ғана емес, сонымен қатар оларды жасау мен сақтау барысында дәрілік форманың (ДФ) тұрақтылығына да әсер етеді. ДП-ң сақтау мерзіміне әсер ететін болғандықтан оның медициналық қана емес, эконномикалық мәні баар екендігін көрсетеді. Дәрілік терапияның үлкен жетістіктері дәрілік заттың полимерлік микротасымалдағыштар көмегімен ағзадәрілік заттың полимерлік микротасымалдағыштар көмегімен ағза-нысанаға бағытталған тасымалдаумен байланысты.

Полимер-тасымалдағыш физиологиялық белсенді полимердің (ФБП) физико-химиялық және биологиялық қасиеттерін анықтайды, сонымен қатар ФБП элементтерін әрекет етуші басы мен мақсатты «тану» мен жасушаға енуін қамтамасыз етуші топтамаларды біріктіреді. Полимерлер ДЗ тасымалдағышы ретінде пайдаланылуы үшін келесі талаптарды қанағаттандыруы тиіс:

- полимер суда еруі қажет. Ерігіштік полимерлерде болатын полярлы топтар мен гидрофобты айма0тарды4 арасындағы белгілі гидрофилді-липофилді тепе-теңдік арқылы жасалады.

- полимер-тасымалдағыштың молекулалаық массасы мен молекулалы-массалық таралу қанда ФБП-ң ұзақ циркуляциясымен қамтуы тиіс. Ол үшін және сонымен қоса ФБП-ң эндоцитоз арқылы жасушаға өтуі үшін полимер-тасымалдағыш жеткілікті жоғары молекулалық массаға ие болуы қажет. Сол мезетте бүйрек арқылы шығарылуы үшін салыстырмалы түрде төмен болуы тиіс. Бұл қарама қайшылық биодеструктирлеуші полимерлердің қолданылуымен шешілуі мүмкін [1; 8]. Көп жағдайда полимер-тасымалдағыштардың оптималды молекулалық массасы 20-80 мың аралығында, ал биодеструктирлеуші емес полимерлер үшін оны 30 мыңға дейін шектеуге тура келеді.

- полимер-тасымалдағыш құрамында ДЗ-ты қосып ала алатын функционалды топтар болуы тиіс: - OH, -NH2, -CHO, -COOH. ДЗ қосылу реакцияларымүмкігдігінше қарапайым болуы қажет.

- полимер-тасымлдағыш биосәйкес, яғни қанмен әрекеттесуі, антигенді болмауы және токсикологиялық әсерлер тудырмауы керек. Соңғы уақытта ДЗ тасымалдағышы ретінде физиологиялық белсенді полимерлерді: альбумин, гепарин, пиранды сополимер, поли-α-лизин және т.с.с. қолданылатын зерттеу жұмыстарының саны артуда.

- полимер-тасымлдағыш қол жетімді, мүмкіндігінше медициналық мақсаттағы өндірісі меңгерілген болуы қажет. Шокқа қарсы қаналмастырғыштар, ең алдымен декстран соның мыс лы бола алады.

Көп жағдайда полимрлерді дәрілік заттар үшін қолданыста тазалық, қауіпсіздік. Сонымен қатар молекулалық массасы, молекулалық массалық таралуы және басқа да сипаттамалары бойынша талаптарды қанағаттандыратындай етіп арнайы өндіру экономикалық тиімді [1; 8; 14].

Полимерлік дәрілік жүйелерді жасауға неміс ғалымы Х.Рингсдорф және чех ғалымы И.Копеечек үлкен үлес қосты [1; 8; 14]. Құрамында белсенді зат бар физиологиялық белсенді полимерлер қолданысының негізі – дәрінің пролонгирленген әсері. Әсер етуші басы полимерлік тасымалдағышқа жалғанған ФБП потенциалды мүмкіндіктерін іске асыру үшін ФБП компоненттері өзара оптималды жолмен құрылымданып, байланысуы керек. Осылайша Рингсдорф-Копечек моделі деп аталатын полимерлік тасымалдағыштың келесі моделі ұсынылды [1; 8, 14] (сурет 1).

1 – полимер-тасымалдағыш; 2 – ДЗ; 3 – макромолекуланың бағытталған транспортын қамтамасыз етуші лиганда («вектор»); 4 – макромолекуланың суда еруін қамтамасыз етуші гидрофилді топтар; 5 – полимер-тасымалдағыш пен ДЗ арасында «қою», Х – полимер-тасымалдағыш пен «қою» арасындағы ковалентті байланыс; Х’ - «қою» арасындағы ковалентті байланыс.

Сурет 1. ФБП моделі ( Рингсдорф бойынша )

Моделдің мәні ФБП жекелеген құрылымдың бөлшектері полимер-тасымалдағышпен ьіртұтас болып бірігеді. Негізінен полимер жүйенің физико-химиялық, ал қалған бөліктері фармакологиялық және фармакокинетикалық қасиеттерін анықтайды [1; 8; 14].

Дәрілік заттардың полимерлі тасымалдағышқа негізделген нанобөлшектер (НБ) мен нанокапсулалар түріндегі инновациялық формаларын пайдалану, дәрілік заттардың дәстүрлі формаларын пайдаланудан гөрі маңызды артықшылары береді (дәрілік заттың қажет емес уытты әсерін төмендетеді, дәрілік заттың мақсатты жеткізілуін қамтамасыз етеді). Бүгінгі күні нанофармацевтикалық дәрі-дәрмектер арасында екі үлгі белгілі- С гепатитін емдеу үшін протеинді-полимер конъюгат Пегагис (Pegasys – пэгилирленген альфа2а- интерферон) және Нейластa (Neulasta- пегилирленген hG-CSF) нейтропенияның терапиясы үшін.

Фармацевтикалық өндірістің басты және созылмалы мақсаты- терапевтикалық көрсеткішті көтеру үшін дененің қажетті аумағына селективті жеткізіле алатын, терапевтикалық агенттерді әзірлеу [16,17]. Систематикалық түрде алынған дәрілік зат жоғары әсер береді, сонымен қатар кері реакциялар да көрсету мүмкін. Қатерлі ісік химиотерпиясында дәрілік заттың эффективтілігі мен уыттылығы арасындағы балансқа қол жеткізілуі тарихтан белгілі [16; 17]. Цитостатиктер қатерлі ісік жасушаларын бұзуда өте эффективті әсер етеді, бірақ олар кері реакция әкеліп, қалыпты жасушаға да дәл осылай әсер етуі мүмкін, ал кейбір жағдайларда адам өміріне қауіпті эффектілерге әкеліп соқтыруы мүмкін.

1891 жылы алғаш рет Паул Эрлих ұсынған «Magicbullet» концепциясы дәрілік заттың мақсатты жеткізілуі туралы парадигманың бірінші сипаттамасы болып табылады [16; 18]. Дәрілік заттың мақсатты жеткізілуінің мақсаты дәрі-дәрмекті қажетті концентрацияда және белгілі уақыт аралығында қажетті орынға тасымалдау. Цюрих техникалық университетінің профессоры Питер Спайзер дәрілік заттардың босатылуын қадағалау үшін нанобөлшектерді жасау бағытының негізін қалаушылардың бірі[18]. Оның басты ғылыми жаңалықтары- ол дәрілік заттың нанобөлшектермен мақсатты тасымалдануы туралы ой ғана емес, сонымен қатар дәрілік затты миға жеткізу үшін гемато-энцефалитикалық бөгеттен өте алатын нанобөлшектерді пайдалану туралы ойы[18]. Ойлардың таң ғажайыптығына қарамастан, проф.П.Спайзер жетекшілік еткен ғылыми топтың еңбегінің арқасында бұл ойлар 15 жыл кейін ақиқатқа айналды[16; 17]. Кейін бұл бағытты проф.П.Спайзердің ізбасары проф.Й.Кройтер (Германия, Майндағы Франкфурт, Гете атн.университет) дамытты. Қазіргі күні белгілі дәрі-дәрмектер үшін жаңа формаларды жасау, аталаған мақсатқа қол жеткізудің көп үміт күттірерлік тәсілі болып саналады және бұл белгілі уақыт аралығында қандағы дәрі-дәрмектің әсерлі концентрациясын ұстап тұруға мүмкіндік беру арқылы, дәрі-дәрмектің терапевтикалық әсерін ұзартады. Дәстүрлі және мерзімі ұзақ мөлшерлеп өлшеудің, сонымен қатар УЗ қолданып дәрі-дәрмекті беру 3- суретте көрсетілген.

Сурет 2 Дәрінің УД бойынша берілуін қадағалаушы (с) қарапайым (a) және

ұзартылған (b) мөлшерлеу қанның құрамындағы дәрінің деңгейі

Қазіргі таңда осы мақсаттар үшін дәрі-дәрмектер үшін әртүрлі формалар жасалынуда, мысалы дәрі-дәрмекті жеткізу үшін коллоидты жүйелер ( микро- және нанобөлшектер, нанокапсулалар, липосомалар және т.б). Нанобөлшектер мен нанокапсулалардың липосомалардан артықшылығы олардың организмдегі жоғары тұрақтылығы, ал микробөлшектермен салыстырғандағы артықшылығы- олардың өте жіңішке қан капиллярларына енуін қамтамасыз ететін кішкентай өлшемдері [15]. дәрі-дәрмектердің наносомальды формалары медицинада кең қолданылатын полимерлерге негізделіп жасалынады.

Нанобөлшектер шамамен 35 жыл бұрын жасалған. Алғашында НБ-тер қатерлі ісіктің химиотерпиясында дәрі-дәрмек пен вакцинаны сақтаушы ретінде жасалынды. НБ- биодеградирленетін полимер мен липидті материалдардан түратын, өлшемдері 10-нан 1000-ға дейінгі нм, тұрақты, қатты коллоидты бөлшектер [15; 18]. Дәрі-дәрмектер бөлшектің бетінде адсорбциялануы, полимер /липид ішінде немесе полимерлі матрицалар ішінде ерітілуі мүмкін [15]. Дәрі-дәрмектерді НБ-тер негізінде тасымалдау жүйелерін жасап шығару бағытындағы көптеген фармацевтикалық зерттеулер онкологияда жасалған [16; 17]. Наносақтаушылар ісіктің оқшауланған жерінде, ісінген талшықтарда және инфекция орындарында концентрленеді (жиналады). НБ-дің микрожүйелерден айырмашылығы олардан өте жұқа эмульсиялар алынуы мен тұрақтану үрдісінің қиындылығы.

Соңғы жылдары шыққан басылымдар полимерлі микро- және НБ-тер немесе нанокапсулалар негізінде жасалған ұзақ мерзімді дәрілік заттарды пайдалаудың артықшылығы көп екенін растайды [10]. Мұндай дәрілік заттардың әсер ету уақытының ұқартылуы организмде ұзақ уақыт бойында дәрілік заттың тұрақты концентрациясын сақталуы арқылы, дәрілік заттың (ДЗ) нысана-органға бағытты жеткізілуі, ДЗ-тың тұрақтылығының жоғарлауы және биожетімділігінің арқасында, организмнен әсер етіп тұрған бастаманың шығарылуының жылдамдығын төмендету арқылы қол жеткізіледі. Дәрілік заттың ұзақ мерзімді әсер етуі, сол дәрілік заттың емдік мөлшерін он және жүз есе азайтады, бірақ өзінің терпевтикалық әсерін сақтап қалады [15; 19]. Ұзақ мерзімді дәрі-дәрмектерді пайдаланудың дәстүрлі дәрілік заттардан тағы бір артықшылығы, дәрі-дәрмекті қайталап енгізген уақытта пайда болатын уытты- аллергиялық реакцияларды төмендету мүмкіндігі [15; 19].

Соңғы жылдары жасалынып жатқан, ұзақ мерзімді әсер ететін және нысана- органға дәрілік заттың бағытты тасымалдануының нұсқалары ретінде липосомалар, микробөлшектер, микроэмульсиялар, НБ-тер және нанокапсулалар сияқты коллоидты жүйелерді айтуға болады [15]. НБ-дің басқа түрлі тасымалдағышқа қарағанда артықшылығы - оның организмге енгеннен кейінгі жоғары тұрақтылығы [15].

НБ-ді эмульсияда полимеризациялау және оларды тігу , полимерлерді дисперсті фазада генерациялап химиялық реакциясыз тігу арқылы алады [15, с.4]. НБ түрінде инъекциялық енгізілген дәрі-дәрмектің таралу механизмі күрделі үрдіс. Оның артықшылығы болып оның қан плазмасында ұзақ мерзімде болуы және организмнің әртүрлі органдарында жинақталуы, көбінесе бауыр мен көк бауырда[1; 6; 10]. Сонымен қатар организм жасушаларымен липосомалардың ұсталыну мүмкіндігінің жоғарылауын атап өту керек. Яғни, наносақтағыш бетінің ферменттермен қапталынуы осы жүйелер үшін нысана-органға көздеу векторын қалыптастырады және НБ-дің эндоцитозын немесе ұстап алынуын ынталандырады [14].

Өлшемдері 20-80нм болатын ұсақ дисперсті полиакриламидты НБ мен НК-ды полимеризацияланған мицеллалардың сыртқы фазасын ауыстыру арқылы алады [14]. Физиологиялық активті заттың (ФАЗ) және НБ-дің ішкі фазасының таралуы гомогенді түзулерді құрайды, ал НК-лар ішкі фаза мен қаптамадан тұрады.

1.2 Липосомалардың тасымалдаушы бөлшектер ретінде медицинада қолданылуы.

Әр түрлі нанобөлшектердің ішінде дәрілік препаратты тасымалдаушы ретінде көбінесе қазіргі кезде танымал липосомалар, фосфолипидтік және полимерлік мицеллалар, наноэмульсиялар, полимерлік биодеградацияланатын нанобөлшектер, дендримерлер кең қолданылады [16-18].

Липосомалар – бұл сұйықпен микроскопиялы толтырылған сфералық бөлшектер, мембрана (қаптама) микроскопические заполненные жидкостью сферические частицы, мембрана (оболочка) которых состоит из молекул тех же природных фосфолипидов, что и клеточные мембраны. Суда еритін (гидрофилді) дәрілік заттар липосомалардың ішкі сулы кеңістігін, ал майда еритіндері (гидрофобты) қос қабатты липидті мембрана кеңістігін алады. Қазіргі уақытта липосомалар дәрілік заттардың келешегі зор тасымалдағышы ретінде үлкен орын алуда. Себебі көптеген клиникалық сынақтар нәтижелеріне сәйкес липосома құрамына енгізілген дәрілер бос күйінде қабылдағанға қарағанда эффективті және улағыштығы аз. Ең алғаш оған ағылшын зерттеушісі Алек Бэнгхем (Bangham A.D.) өзінің әріптестерімен 1965 жылы көңіл бөлген. Олар липосомалар (бұл атау тек 3 жылдан соң бекітілген) жасуша мембранасын еске салатынын байқады. Ол жылдалары жасушалық мембрана көптеген функциялар атқаратыны белгілі болатын, сондықтан липосомалар олардың зерттеуінің мңызды құралына айналды. 60-шы жылдардың ортасында ағылшын ғалымы Алек Бэнгхем, фосфолипидтердің қанның ұюындағы рөлін анықтау барысында судың артық мөлшеріндегі фосфолипидтердің ісінуінен түзілетін дисперсия құрылысын зерттеді. Ол электронды микрофотографиялардан жасушаның мембраналық құрылысына өте ұқсайтын қабатталған бөлшектері көрді. Келесі зерттеу фосфолипидтердің ісіну уақытында ерітіндіде болатын элементтер осы бөлшектердің ішіне енетінін және онда ұзақ уақыт бойы бола отырып сырттағы ерітіндімен өте төмен жылдамдықпен алмасатынын көрсетті. Осылайша алғаш рет жасушалық мембрананың негізгі құрамдас бөлігі фосфолипидтер өздігінен суда тұйық қабықша қабілетті екені анықталды. Бұл қабықшалар өздеріне өздерін қоршаған сулы ерітіндінің бөлігін басып қалады, ал оларды түзуші фосфолипидті мембрана суды жеңіл өткізетін, бірақ онда еріген заттардың өткізбейтін жартылай өткізгіштік барьер қасиеттеріне ие болады.

Мембрана модельді секілді липосомалар олардың қасиеттерін зерттеуге мүмкіндік берді: су молекулалары, иондар және басқа зарядталған бөлшектер, сонымен бiрге iшiндегi жасушалар үшiн электрлік кедергі мен өткізгіштік. Липосомалар сонымен қоса мембранаға дәрумендер, гормондар, антибиотиктер және басқа да препараттардың ісерін зерттеуде қолданылады. Бұл жағдай, яғни липосомалар дәрілердің тасымалдағышы рөлін жақсы атқаратыны анықталған соң көптеген зерттеушілердің назарын аудартты.

Ауру барлық ағзаны алып кетпейтіні белгілі, ол біртіндеп жекелеген органдарда дамиды. Мысалы, ракта негізгі жағдайлар ісік орналасқан жерлерде, миокард инфрактте жүрек бұлшықетінде, дизентерия ішекте өтеді. Сондықтан дәрі аурудық орналасқан ошағына тікелей әсер етсе емдеу де тезірек нәтиже береді. Бұл әсіресе аурудың өзін жақсы емдейтін, бірақ ағзаның басқа жүйелеріне кері әсер етуші өте улы дәрілік препараттармен жұмыс істеуге тура келген жағдайда маңызды. Көп жағдайда кейбір дәрілердің бұл қасиеттері оны қолданудан бас тартуға және емдеу жағынан тиімсіз дәрілерді пайдалануға әкеледі.

Дегенмен басқаларын айтпағанда, ауруға ұшыраған орындарда дәрілік заттардың қажетті концентрациясын алу оңай емес. Медикаменттерді қандай әдіспен енгізсе де барлық ағзаға таралып кетеді немесе біркелкі таралмайды. Ал оларды қажетті жерге жеткізу үшін дәрігерлер қандай да бір тасымалдағыш қажет екендігі туралы пікір айтылды. Соңғы жылдары осы мәселені шешу мақсатында көптеген әрекеттер жасалынып, қаншама қосылыстар сынақтан өткізіліп, нәтижесінде ең жақсы тасымалдағыш липосомалар екені анықталды.

Липосомалардың қасиеттері мен олардың мінезі ең алдымен оларда тұйық мембраналық қабықшаның болуымен анықталады. Молекулалық қалыңдығына (4 нм-ге жуық) қарамастан, липидті қос қабат (бимолекулалық липилті қабат) механикалық беріктігі мен иілгіштегімен ерекшеленеді. Соның арқасында липосомалар әр түрлі зақым келтіруші әсерлер кезінде бүтін қалпын сақтай алады, ал олардың мембранасы онда пайда болатын құрылымдық ақауларды өзі емдей алу қабілетіне ие.

Липосомалардың медицинада қолданылуы. Липосомалар құрылысы. Липосомалардың мембранасын әдетте дәл сол биологиялық мембраналар: фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсериндердің құрамына кіретін фосфолипидтерден түзеді. Бұл липосомалардың толық биосәйкестілігіне қол жеткізуге мүмкіндік береді. Липосомаларды әр түрлі жолдармен дайындайды, мысалы, фосфолипидтер менсудың қоспасына ультрадыбыспен әсер ету, мұздату және еріту, наноөлшемді тесіктері бар фильтрлер арқылы экструзия. Соңғы уақытта липосомаларды алуда суперкритикалық ерітінділердің технологиясын пайдаланады. Бұл әдістердің көмегімен көпқабатты, сонымен қатар ірі және ұсақ бірқабатты липосомаларды алуға болады. Дайындау әдісіне байланысты липосомалардың өлшемдері бірнеше микроннан ондаған нанометрге (наносомалар) дейін болуы мүмкін. Егер липосомаларын дайындау барысында дәрілік заттың сулы ерітіндісі қолданылса, онда ерітіндінің бір бөлігі липосомалық контейнердің ішінде тұйық болып шығады және осындай дәрілік форма түрінде адам ағзасына енгізіледі. Бұл тек токсикалық қосылыстар, мысалы, ракқа қарсы агент енгізілгенде немесе дәрілік затты мақсатты жерге жеткізілгенге дейін бұзылудан қорғау жағдайларында ғана маңызды. Полярлы емес органикалық дәрілік қосылыстар липосома мембранасында тізіледі және мақсаты жерге жіткізіле алады. Липосоманы бағытты жекізу олардың бетіне ковалентті түрде адресті молекулаларды тігеді, мысалы, антиденелерді жасуша-нысаналық беттік ақуыздарына, дәрумендерге тігу. Полиэтиленгликольдің молекулаларын тігу липосомалардың өзін иммунды жүйенің жасушаларымен ұсталынып қалуынан қорғайды, осылайша липосомалардың қанайналымда болу уақытын арттырады. Липосомалар дәрілік затты жасушаға оның мембранамен қосылысып кетуі арқылы немесе эндоцитозбен жеткізіледі. Липосомалар дәрілік заттардың наноконтейнерлері сияқты медицинада ракты емдеуде қолданылады, сонымен қатар косметикалық кремдердің құрамында болады.

Сурет 3 Фосфолипидті молекула. Липосомалар көріністері

Липосомалар немесе липидті көпіршіктер ертеден белгілі және бәріне оларға ұқсас суға түскен кездегі майдың тамшылары да таныс. Әрине олар өте кішкене, және олардағы май жеуге жарамсыз, ал жасушалықта ағзаның барлық жасушалары құрамына кіретін липидтер. Липосомалар өз алдына липидтердің бір немесе бірнеше қабатымен қоршалған судың тұйық көпіршіктері болып табылады.

Сурет 4 Липосомалардың құрылысы

Липосомалық бөлшектердің қасиеттері. Дәрілердің басқа тасымалдаушыларынан липосомалар қандай қасиеттерімен ерекшеленеді? Ең алдымен, химиялық құрамы бойынша жасушаның табиғи мембраналармен ұқсастығы. Мембраналардың құрамына енетін липидтер жалпы массаның 20-дан 80-ға дейінгі мөлшерін құрайтыны белгілі. Сондықтан липосомалардың компоненттерін дұрыс таңдау барысында ағзаға енгізгенде кері әсерлер байқалмайды.

Екіншіден липосомалардың маңызды қасиеті – әмбебаптылығы. Жартылай синтетикалық табиғатының арқасында олардың өлшемдерін, қасиеттерін, беттік құрамын өзгертуге болады. Бұл липосомаларға фармакологиялық белсендi заттардың кең шеңберін тасымалдауға мүмкіндік берелді: туберкулезге қарсы және микробқа қарсы препараттар, гормондар, ферменттер, вакциналар, сонымен қатар жасуша үшін қосымша энергия көзі ретінде генетикалық материал.

Үшіншіден, липосомалар салыстармалы түрде ағзада жеткізілген заттарды босата отырып, оңай бұзылады, бірақ антигеннің қасиеттерінен айырылған липосоманың жүру жолында өзінің иммундық жүйемен түйісуі кезіндегі жүкті сенімді жабады, демек, ағзаның қоғаныс және аллергиялық әсерлерін тудырмайды.

Сонымен қатар липосомалардың жасушамен әрекеттесуі маңызды рөлге ие. Ол әр түрлі формада болуы мүмкін: ең қарапайымы – липосомалар жасуша бетіне адсорбцияланады (бекиді). Бұл жағдай осы қалпында қалуы мүмкін немесе ары қарай жалғасуы мүмкін: липосоманы жасуша жұтады (бұл «жұтылу» процессі эндоцитоз деп аталады) және онымен бірге жасушаның ішіне өзі жеткізген заттар да түседі. Осылайша, липосомалар жасуша мембаранасының бір бөлігі бола алады. Бұл ретте жасушалық мембраналардың қасиеттері өзгеруі мүмкін: мысалы, олардың тұтқырлығы мен өткізгіштігі, электр зарядының шамасы. Сонымен қоса, мембраналар арқылы өтетін каналдардың саны азаюы немесе артуы мүмкін. Осылайша, липосомалардың арқасында жасушаға бағытты түрде әсер етудің жаңа әдісін «мембраналық инженерия» деп атауға болады.

Липосомалардың жасуша мембранасымен әсерлесу формалары: липосома мембрананың өткізгіштігін арттыруы – қосымша каналдардың түзілуін тудыру (I); мембранаға бекітілуі – адсорбциялануы мүмкін (II); әсерлесудің маңызды формасы – жасушаның липосомаларды жұтуы, бұл жағдайда липосомамен келген зат бірден жасушаға келіп түседі (III); кей жағдайда жасушалық мембрана және липосома ли иногда клеточная мембрана и липосома обмениваются липидтермен алмасады (IV), ал қалған жағдайларда липосомалар және жасушаның мембраналары қосылып кетеді (V).

Липид қабаттарынан түзілетін бөлшектердің саны мен өлшемдеріне байланысты липосомаларды келесідей жіктейді:

1) бір липидті биқабаттан түзілетін кіші моноламеллярлы (диаметр 20-50 нм);

2) бір биқабаттан түзілетін ірі моноламеллярлы (диаметр 50-200 нм және одан үлкен);

3) бірнеше ондаған және жүздеген липидті биқабатпен саналатын көпқабатты (мультиламеллярлы) (диаметр 5000-10000 нм дейін)

Липосомаларды дайындауда фосфолипидтерді жиі пайдаланады. Көпқабатты липосомалар ісінген липидтің сулы дисперсиясын шайқаған жағдайда оңай түзіледі. Бұл ретте өлшемдері бойынша кең таралған липосомалардың массасы пайда болады. Оларды арнайы өлшемді тесіктері бар поликарбонатты фильтрден өткізу арқылы салыстырмалы түрдегі липосомалардың гомогендік жүйенің дисперсиясын алуға болады. Көрші липидті биқабаттардың арасындағы арақашықтығы 2-3 нм, бірақ 20 нм-ге дейін және зарядталған биқабат жағдайында одан да артық өлшемге ие болуға болады. 1 моль липидтегі көпқабатты липосомалар құрамында 1-4 литр су болады. Олар қоршаған сулы ортадағы заттардың концентрациясының өзгеруіне жауап ретінде өзінің көлемін өзгертіп, идеалды осмометр (осмометр — (осмо + греч. metreo өлшеу) осмостық белсенді заттардың осмостық қысымы мен концентрациясын өлшеуге арналған құрал) қасиеттеріне ие болады. Кіші моноламеллярлы липосомалардында көпқабаттылардан липидтердің спирттік ерітіндісін сулы ортаға бүрку, сулылипидті дисперсияны жоғары қысымда кішкене саңылау арқылы қысу кезінде, сонымен қатар липид солюбилизирлеуші детергентті жою, диазол немесе гель-фильтрация арқылы оларды ультрадыбыспен өңдеу барысында алады. Мұндай липосомалар құрамына 1 моль липидке 0,2-1,5 литр су келеді. Кіші моноламеллярлы липосомалары осмостық белсенділікке ие болмайды және ұзақ уақыт бойы коагуляция жүрмейді. Липидтерден (немесе ұқсас молекулалардан) түзілетін полимерленуге (құрамында қарапайым байланыстардан тұрады: С—С немесе ) қабілетті липосомалар алынды. Полимерлену липидтің гидрофобты және гидрофилді облыстарда іске асырылуы мүмкін, және бұ полимерлік липосомаларды береді. Соңғылары қарапайым липосомалардан жоғары тұрақтылығымен ерекшеленеді. Липосомалар ұйымдастыру молипосомалары принциптері мен мембраналардың биолипосомаларының функциялық механизмдерін зерттеуде моделдік жүйе ретінде кеңінен пайдаланады. Олар иондар мен кіші молекулалардың липидті биқабат арқылы баяу тасымалдауын зерттеу үшін де жарамды. Липосомалардағы липидтердің құрамын өзгерте отырып, мембраналардың қасиеттерін бағытты өзгертуге болады. Липидті қабатқа мембраналық ақуыздарды енгізумен проеолипосомаларды алады, оларды ферментативті, транспортты және рецепторлы түрлі жасушалық мембраналардың функцияларын моделдеуде пайдаланады. Липосомаларды сонымен қатар оларға антиген разлипосомаларын немесе антидене липосомаларына ковалентті қосылу иммунологиялық зерттеулерде қолданады. Олар өз алдына көптеген дәрілік заттар мен басқа да биологиялық белсенді заттардың мембранаға әсер етуін зерттеуде ыңғайлы модель болып табылады. Белгілі бір орган мен ұлпаларға бағытты жеткізуші зат ретінде липосоманың (полимерлік) ішкі сулы көлеміне дәрілер, пептидтер, ақуыздар және нуклеин қышқылдарын енгізуге мүмкіндік береді.

Липосомалардың тасымалдаушы бөлшектер ретінде қолданылуы. Соңғы уақытта клиникалық сынақтар көрсеткендей, липосомаға енгізілетін дәрілер бос күйіне қарағанда әсері бойынша тиімді және улылығы аз болғандықтан липосомалар дәрілік заттардың келешегі бар тасымалдаушысы болып табылады.

Сурет 5 Дәрілерге арналған табиғаты бойынша әр түрлі тасымалдаушы бөлшектер

Дәрі тасымалдағыштар ретінде липосомалардың артықшылықтары белгілі: дәріні жеткізудің полимерлік жүйесіне қарағанда табиғи фосфолипидтерден алынған липосомалар толығымен биодеградацияланады және биоүйлесімді, оларға көптеген фармакологиялық агенттерді, оның ішінде ферменттер, гормондар, дәрумендер, антибиотиктер, иммуномодуляторлар, цитостатиктерді енгізуге жарамды. Липосомаға енгізілген дәрілік заттар ағзада тұрақтырақ болады, себебі сыртқы ортаның зақым келтіруші әсерлерінен, көбіне асқазан-ішекті тракт бұзылуларынан сақтайтын липидті мембранамен оқшауланған және өз алдына жалпы ағзаға аз мөлшерде улы әсер көрсетеді. Дәрілік препараттардың қосылу жолымен немесе эндоцитоз арқылы әрекеттесетін жасушаның ішіне жеткізу мүмкіндігі липосомалардың бірегей ерекшелігі болып табылады. Жасушаны немесе нысана-ағзаны «танумен» қамтамасыз ететін молекулаларымен Липосомалық мембрананы модификациялай отырып, дәрілердің бағытталған тасымалдауын жүзеге асыруға болады.

Сурет 6 Дәрімен байланысқан липосомалардың схемалық көрінісі

1.3 Дәрілік затты организмге енгізу әдістері - микро және нанокапсулалау.

Дәрілік затты организмге енгізу әдістерінің ішіндегі ең перспективалық түрлері ол- микро және нанокапсулалау. Микрокапсула әдісі негізінен ДЗ-тың аз мөлшерін оқшауланған табиғаты әртүрлі жеке қаптамаларға салуға негізделген. Осы мақсатта құрамына альгинді қышқылдар, метил(этил)метакрилат, метакрил қышқылы, поливинилпирролидон, 2,3-диоксиэтил(пропил)метакрилат, карбопол, желатин және т.б. кіретін көптеген жүйелер зерттелген [1; 2, 3].

Қазіргі уақытта әртүрлі мақсаттар үшін толық құрылым алудың әртүрлі әдістері бар [26-46]. Микро - және нанокапсулалардың фармацевтикалық өндірісте айтарлықтай орны бар. Жүйенің бағытты тасымалдау принципі және затты сақтап қалу сияқты микрокапсулалау әр түрлі өнімдер мен препараттардың өндірісінде [29], сонымен қатар медициналық мақсатта кеңінен қолданылады. Бұл полипептидтердің пероралдық қолданылуы кезінде асқазан сөлі әсерінен сақтайтын программаланған және пролонгацияланған әсері бар фармацевтикалық құралдар, вакцина және басқа препараттар және де биодеградацияланған қабықшадағы парэнтералдық енгізу жүйелері; акромәдениет құралдары (пестицидтер, феромондар); әр түрлі мақсаттарда қолданылатын химиялық өнімдер (көміртексіз көшірме жасағыш қағаздың бояуында, тонерлер, полимерлік композицияларға арналған антипирендер, анаэробтық герметиктер және т.б.); тағамдық және дәмдік биоактивті қоспалар; косметикалық құралдар компоненттері және т.б. Полимерлік қабықшаға енгізілген қатты және сұйық заттардың белгілі химиялық және фармацевтикалық өнімдерге, биологиялық активті объекттерге мүлдем жаңа сапа береді. Микрокапсулалау жайлы ғылыми және практикалық мәселелер әлі де шешілмеген және маңызды сұрақ болып тұр, оған осы тақырыпқа байланысты көптеген әдебиеттер (мысалы, монографиялар [50], MML сериясының кітаптары [53], және периодтық шығарымдар (мысалы, J. of Microencapsulation) бар. Халықаралық микрокапсулалау жөніндегі бірлестікпен құралған жиі өткізілетін халықаралық симпозиумдар куә бола алады.

Бұл микрокапсулалау әдісінің эффективтілігі мен микрокапсуладан дәрінің тез арада алыну мүмкіншілігі кристалдық пирацетам мысалында зерттелген (нанотроптық препарат, оның негізгі фракция (83%) бөлшектерінің диаметрі 200мкм құрайды. Пирацетамның микрокапсуладан босап шығу жылдамдығы оның қабыршағының қалыңдығына тәуелді екені анықталған, егер қабыршақтың қалыңдығы 3мкм-ден асса босап шығу жылдамдығы барынша төмендейді. Полимерлік жабын дәрінің бір пәстік босап шыққандағы жылдамдығын бақылай отырып, (бос пирацетамның әсеріне теңдес) оның қышқыл және бейтарап орталарда бар‑жоғы өте аз мөлшерде босап шығу жылдамдығы қышқылды ортаға қарағанда жоғары болады. Осылайша, пирацетамның әр түрлі ортада әр түрлі жылдамдықта микрокапсуладан босап шығуы ағзадағы дәрінің дозалау үрдісін мақсатты түрде басқарып отыруға мүмкіндік береді. Микрокапсуланы модельдік ортаға енгізіп болған уақытта бір сағат бойы, рН=7 ортада, полимерлік қабыршақтың 1,5-3,0мкм қалыңдығында негізгі заттың 3,5% мөлшері босап шығады. Сілтілік ортада (pH=9,1) осы микрокапсуладан 5 сағат ерітіндіге 60% зат бөлініп шығады. Осылайша, беттік жабын қалыңдығының 0,3-0,5 мкм дейін төмендеуі сол уақыттың ішінде негізгі заттың 100% босатып шығара алады, тіпті бастапқы бірінші сағатта 10% зат бөлінуі мүмкін. Бұл мысалдардан микрокапсулалау әдісінің жаңа ДЗ түрлерін дайындауға келешекте маңызды екенін көрсетіп тұр.

Дәрі-дәрмектерді полимерлі нанокапсулаларға капсулирлеу: ДЗ-ы биологиялық ортада ыдыраудан, ДЗ-ң жағымсыз дәмін жасыру, сонымен қатар ДЗ-ң жартылайөткізгіш мембрана және стимул-сезімтал (термо-немесе рН-сезімтал) мембрана арқылы шығарылуын қадағалау немесе биологиялық активті заттың биодеградирленетін қабықша түзіп шығарылуын қамтамасыз ете алатындай арнаулы мүмкіндіктер береді. Нанокапсулалау принципінің көмегімен келесі мәселелерді шешуге мүмкіншілік туады:

• ДЗ‑ң қоршаған ортадан изоляциясы;

• сұйық заттардың псевдоқатты заттарға айналуы;

• ерітілуді болдырмау немесе оны басқару;

• өнімдермен әсер ету жағдайын жақсарту;

• ұшқыштықты төмендету;

• фармакологиялық активтілікті жақсарту;

• капсулаланған заттардың бақыланды түрде босап шығуы;

• иісті, дәмді және түсті жасыру;

• микрокапсулаланған өнімдердің ірі көлемді өндірісте қолдану мүмкіншіліктері;

• қолдану мерзімінің ұзартылуы;

• өте кішкентай өлшемдегі қабыршақпен жабылған бөлшектердің ішек‑асқазан жолында және басқа да ағзада біртекті таралуы;

Микро- және нанокапсулирлеу әдістерін қойылған мақсаттарға, технологиялық мүмкіндіктерге, капсулирленетін заттардың және полимерлі материалдардың қасиетттеріне байланысты таңдап алады [26, б.413]. Микрокапсулирлеу үрдісінің технологиясы ДЗ-ты ұнтақтап, оның дисперсиялық ортада таралуы мен бөлшектерінің полимерлі қабықшымен қапталуына негізделген. Екінші сатысы физика-химиялық, химиялық және физикалық әдістермен, тіпті механикалық әдістермен жүзеге асуы мүмкін. Физика-химиялық әдістердің негізінде фазалық қабаттардың ажырауы мен фазаладың бөліну шегінде тұнбаға түсу жатыр. Химиялық әдістерге фазааралық поликонденсация жатады [26, б.413; 32, б.120; 38, б.3123].

Нанокапсулаларды алу үшін әртүрлі әдістерді қолданады, мысалы, липосомалар мен везикулалар жағдайында бір қабаттың екінші қабатта жағу; «құрбандық» ядро әдісі, бұл әдіс кезінде тұрақты, тығыз қабықша пайда болғаннан кейін капсуланың ядросын алып тастайды [26, б.413]; миниэмульсиялардағы поликонденсация немесе фазааралық полимеризация [26, б.413; 31, б.310; ] және т.б [26, б.413].

Микрокапсулирлеу үрдісі кезінде технологиялар кейбір қиыншылықтарға тап болады: ДЗ-ң қабықшамен біркелкі қапталмауы, қабықша қалыңдығының біркелкі болмауы, жабынның өте төмен немесе өте жоғары кеуектілігі, ДЗ-ң жеткіліксіз тұрақтылығы, үрдістің қанағаттандырмайтындығы және т.б. Микрокапсулалар мен ДЗ-ң шығарылу кинетикасының физика-химиялық сапа көрсеткіштері келесідей шарттармен анықталады: дисперсті жүйенің араласуымен, полимерлердің массалық қатынасымен, ядро, полимер ерітіндісінің концентрациясымен және т.б факторлармен. Ацетилсалицил қышқылының (АСК) ацетилфталил целлюлозасын қолданып микрокапсулирлей технологиясын жасау кезінде араласу жылдамдығының артуы капсулалардың өлшемін азаюына алып келетіндігі көрсетілген [40]. АФЦ қатынасы: АСК массасының микрокапсулалар формасы мен ДЗ полимерлі қабықшамен біркелкі қапталуына әсер ететіндігін осы авторлар анықтаған [40, б.22]. Капсулалардың тұрақтылығы және олардан ДЗ-ң шығарылу жылдамдығы полимер ерітіндісінің концентрациясына тәуелді тәуелді, концентрациясы 7,5% АФЦ ерітіндісінің қолданғанда ең жақсы көрсеткіштер көрсеткен [40, б.23].

[41] жұмыстың авторлары АФЦ қаптамасындағы левомицетиннің микрокапсулирлеуін зерттегенде, полимер ерітіндісінің концентрациясы артқан сайын, жүйенің тұтқырлығының артуына байланысты микрокапсулалар өлшемдерінің артатындығын көрсететін мәліметтер алған. АФЦ-ның ең қолайлы концентрациясы 13,2% болып табылады. Жұмыста сонымен қатар, микрокапсулалардың физикалық сипаттамаларының левомицетиннің ұнтақталу дәрежесінен тәуелділігі көрсетеліген [41, б.8].

Желатин қабықшасын [42] пайдаланып норсульфазол микрокапсулаларын алу үрдісін қайта жасау кезінде, дисперсті жүйеде капсулирленетін зат құрамының өнім сапасының көрсеткіштеріне әсері зерттелді. Жүйеге ДЗ-ты қосқан кезде полимерді қолдану коэффициенті, микрокапсулалардың тығыздығы мен үйілу массыны артты, бірақ қаптама қалыңдығының азаюы мен сусымалылығы [42, б.34] төмендегені байқалды.

[43] жұмыста желатинді микрокапсулалардың тұрақтылығының технологиялық шарттардан тәуелділігін зерттеу бойынша және жай коацервация әдісімен алынған дибунолдың майлы ерітіндісінің микрокапсулирленген формасының фармокинетикасын зерртеуі бойынша қызық мәліметтер келтірілген.

Әдеби мәліметтерге негізделе отырып микрокапсулирлеу проблемасын шешудегі әртүрлі технологиялық көзқарастардың барлығына ортақ жалпы заңдылықтар бар екендігін қорытып айтуға болады, бірақ әр жүйе үшін нақты технологиялық параметрлерді полимерлі матрицаның және физиологиялық активті заттың табиғатын ескеріп жеке таңдау қажет [41, б.5-7; 12, б.31-33; б.23-27; б.68-71].

Перроральді енгізілетін ДЗ-дың микрокапсулирленген дәрі-дәрмектермен салыстырғандағы анализдері, сөзсіз соңғылардың артықшылығын көрсетеді [41, б.5-7; 42, б.31-33; б.23-27; 44, б.68-71, 45].

А.С.Николаев пен [45] жұмыс авторларымен біріккен жұмысында құрамында заттың микрокапсуласы бар таблеткалар мен капсулардан АСҚ-ның биологиялық қолжетімділігі мен қояндарға жасалған тәжірибеде қолданған заводтық таблеткаларға салыстырмалы баға берілген. Зерттеудің нәтижесі бойынша АСҚ-ын қанға заводтық таблетка көмегімен енгізген кезде қандағы ДЗ-ң максималды концентрациясы 4 сағаттан кейін байқалады және 178-197 мкг/мл құрайтыны, кейінгі 4 сағатта қандағы ДЗ-ң концентрациясы 4 есе азаяды [45, б.20]. Элитцеллюлоза қаптамасымен қапталған АСҚ-ның микрокапсулалары бар таблетканы пайдаланғанда, 6 сағаттан кейін қанда ДЗ-ң тұрақты концентрациясы пайда болады да, ол 10 сағатқа дейін ұсталады. Қандағы АСҚ-ның максималды концентарциясының орташа мәні 70,5 мкг/мл құрайды, яғни АСҚ-ның микрокапсулирленген дәрі-дәрмектен шығарылуы баяу жүреді, бұл өз кезегінде ДЗ-тың организмге біркелкі түсуін қамтамсыз етеді [45, б.23].

[46] жұмыста қабықшаны таблетка бетіне жаққандағы және ДЗ-ты микрокапсуладан алғандағы ұзақ әсер ету эффектіснің салыстырулары көрсетілген.

[47] жұмыс авторлары ДЗ-ң шығарылуы қадағаланатын және ДЗ-ң шығарылу жылдамдығы есептелген құрамында эуфиллин, оксациллин, тивидин бар микрокапсулерленген жүйелердің сынамалары жасалынған. Дәрі-дәрмектің фармокинетикасын зерттегенде, есептік мәліметтерге жақын мәндер алынды [47]. Микрокапсулалардың зауыттық таблеткаларға қарағандығы артықшылығы [48,49] жұмыста унитиол, эуфиллин, левомицетин мысалдарында көрсетілген.

Нанокапсулаларды алудың технологиялық жағына келгенде, олар ДЗ микрокапсулаларды алу әдістерінің негізіне ұқсас [48]. Егуге арналған ДЗ-ды алудың негізгі кезеңі болып, оларды залалсыздандыру (термиялық және радиациялық) болып табылады [49]. Дисперсті жүйелердің және оны құраушы бөліктерінің термиялық тұрақтылығының төмен болуына байланысты, НБ негізіндегі ДЗ-ң ұзақ әсер етуін қамтамасыз ету үшін термиялық залалсыздандыруды пайдалану тиімсіз. Сондықтан ғалымдар осы мақсаттар үшін радиациялық залалсыздандыруды пайдалану мүмкіндігін қарастыруда [48; 49]. Мысалы, [48] жұмысының авторлары полиизобутилцианоакрилат негізіндегі ампициллині бар НБ мысалында радиациялық сәулеленудің дисперстілікке, ДЗ-ң шығу жылдамдығына, полимер ерітіндісінің тұтқырлығына және антибактериалды белсенділігіне әсері зерттеді. Қолданылатын сәулеленудің мөлшері 5%-ға жуық НБ-ң ыдырауына алып келетіні анықталды, бұл олардың физика-химиялық қасиеттерін және антибиотиктің микробты әсерін төмендетпейді[49]. Осы арқылы ДЗ лиофизилирленген түрде, радиациялық әдіспен, оларға тән спецификалық қасиеттерін жоғалтпай, алуға болатыны көрсетілді.

ДЗ-ң микрокапсуладан шығу үрдісі полимерлі қабықшаның қасиеттеріне байланысты [26; 44].Қабықшаның екі түрі қолданылады:

• капсулалы қабықша, сұйық қоршаған ортадағы төменгі молекулалы заттар үшін өтімсіз. Төменгі молекулалы заттар молекулаларының микрокапсула ішіне диффузиялануы нәтижесінде, капсуланы ішінен жаратын, осмостық қысым пайда болады. Микрокапсуланың бұзылуы нәтижесінде ядроның шығарылуы жүзеге асады.

• ядро үшін өтімді, капсулалы қабықша.ДЗ-ң жүйеден шығарылуы полимерлі қабықшаның қалыңдығы мен ісінуіне, кеуектілігіне, саңылау өлшеміне, жүйедегі дәрілік зат концентрациясының градиентіне және қоршаған ортаға байланысты [44,50].

Бос және толтырылған полимерлі капсуланы синтездеу әдістерінің ішіндегі ең эффективтісі- су-май немесе май-су фазаларының жанасу бетінде полимеризацияны жүргізу. Бұл әдіс бір сұйық ядросы бар нанокапсулаларды алуға мүмкіндік береді. Капсулалардың синтезі үшін табиғи да, синететикалық та ЖМҚ қолданыла береді. Поливинилпирролидон, поливинилкапролактам, ПАЦА полимерлері жиі қолданылады, сонымен қатар сүт және гликоль қышқылдарының полимерлеріде қолданылады. Полимерлі дәрілік заттардың синтезі мен зерттелуі ең алғашқы рет қатерлі ісік химиотерапиясында көзге көрінді[3, б.126-127]. Қазіргі қатерлі ісік химиотерапиясы цитостатикалық дәрілік заттардың өте жоғары мөлшерін қолдануды талап етеді, ал ол өз кезегінде уытты әсердің пайда болуына ықпал етеді [3, б.135;51,б.27]. Қатерлі ісік химиотерапиясының эффективтілігін жоғарылатудың жолы болып полимерлі матрица құрылымына ісікке қарсы ДЗ-дың имобилизациясы табылады, ісікке қарсы дәрілік зат фагоцетоз нәтижесінде қатерлі ісік жасушаларымен таңдамалы түрде жұтылады немесе нысана орган ішіне салынатын биодесируктуралық полимерлер негізіндегі импланттанатын жүйелерді қолдану, бұл өз кезегінде ұзақ уақыт аралығында қатерлі ісік жасушасы аймағында дәрілік заттың жоғарғы концентрациясын қалыптастыруға мүмкіндік береді [3, б.135;51,б.27]. Биодеструктуралық полимерлі материалдарды ісікке қарсы ДЗ-ды тасымалдаушы ретінде қолданудың практикалық маңызы зор [3, б.136;51,б.28]. Қатерлі ісікті емдеудің негізгі міндеті қатерлі ісік жасушаларын организмнің сау жасушаларына зиян келтірмей, таңдамалы түрде емдеу. Қатерлі ісікке қарсы ДЗ химиятерапиялық пайдалану кезінде пайда болатын негізгі қиыншылықтардың бірі- қатерлі ісік жасушаларына ДЗ-ты бағытты тасымалданбауы; осының әсерінен таралған терапевтикалық концентрацияны жасау үшін, организмдегі ДЗ-ң жалпы мөлшерін көтеру қажет, ал ол өмірлік маңызы бар органдардың зақымдануына алып келеді [3, б.136;51,б.28].

Құрамында ісікке қарсы ДЗ-ы бар, жалпы түрдегі екпелік ФАП әрекетінің механизмі: ФАП жасушалармен өзінің жалпы зарядына және гидрофильді-липофильді балансына сәйкес және биоспецификалық лиганда көмегімен байланысады да, эндоцитозға ұшырайды [3, б.115;8,б.377; 14, б.141]. Лизосомаларда қорытылуы нәтижесінде (осыған байланысты биодеструкциялық полимерлерді қолданған жөн) жасуша ішінде әрекет етіп тұрған бастаманың бөлінуі жүреді, бұл өз кезегінде берілген жасушаның өліміне алып келеді [8, б.377; 14, б.141].

Аталған жағдайда тасымалдаушы-полимердің негізгі ролі ДЗ-ты бағытты тасымалдау және тез эндоцитерленетін соның ішінде ісік жасушаларына оның енуін жеңілдету [3, б.115; 8,б.377; 14, б.141].

Зерттелген және синтезделген ісікке қарсы ФАП саны өте үлкен. Барлық сипатталған ФАП санының жартысынан аз емес «екпелік» түрлері қатерлі ісікке қарсы күресте қолданылады [1, б.680-683; 4, б.537-538; 7.,б.1302]. ФАП жұмысының таңдамалы болуына қол жеткізетін әдістердің бірі- бір-бірімен ортақ полимер-тасымалдағышпен байланысқан құрамында цитотоксинді топтар мен «танығыш» компонеттері бар күрделі жүйелерді құрастыру. Ісікке қарсы ДЗ-тан құрамында сол ДЗ зат ФАП өту спецификалық тасымалдағышсыз-ақ оң әсерін береді, ал спецификалық қарсыденелерді қолдану оны жоғарылатады [7, б.1302].

Ісікке қарсы полимерлер- ФП-ң ең зерттелген группасы болып табылды [3, б.139]. Бұл ісік химиотерапиясындағы аз токсинді төменгі молекулалы ДЗ және сол қажетті қасиеттердің, яғни әртүрлі ісікке қарсы заттардың полимер-тасымалдағышпен байланыстырған кезде пайда болатын, болмауымен байланысты [3, б.141; 7,б.1302; 51, б.35-46; 52, б.55-56; 53, б.240]. Тасымалдағыштың полимерлердің үлкен тобын анықтай алуы оның негізгі активті ролі.

Цитостатиктердің наносомальді формаларын пайадалудың эффективтілігі көптеген зерттеулердің нәтижелерінде көрсетілген [54-58]. [54, б.281]. жұмысының авторлары дәрі-дәрмектің ерітіндісімен салыстырмалы түрде ішке енгізілген доксорубицинмен иммобилизацияланған НБ-ң кинетикасы зерртелген. Жұмыста, доксорубициннің НБ пайдаланған кейін жануарлардың өкпелерінде ДЗ концентрациясы ДЗ ерітіндісімен салыстырғанда жоғары екендігі көрсетілді.

Көптеген ісікке қарсы ДЗ табалдырық концентрацияға жеткен кезде, метаболизм үрдісін ингибирлеу арқылы немесе жасуша клеткаларымен химиялық әрекеттесу арқылы сол жасушаның зақымдануына әкеліп соқтыралы [3, б.145;7,б.1304]. Химиотерапияда қолданылатын ісікке қарсы ДЗ көптеген бөлігі жеткілікті таңдамалықты көрсетеді, бұл ауру жасушалардың сау жасушаларға қарағанда тез өсетіндігімен түсіндіріледі[3, б.146;].Бірақ кейбір органдар, мысалы бауыр мен лимфа жүйе жасушалары да тез бөлінеді де ісікке қарсы ДЗ өте сезімтал болып келеді. Таңдаулылықтың мұндай қателіктері қиын уытты әсерлер тигізуі мүмкін [3, б.145-146; 7,б.1304; 51, б.49-51].

Қазіргі таңда қатерлі ісік фармакохимиясы жаңа ДЗ синтезіне емес, бар ДЗ канцеротаңдаулылығының артуына көп көңіл бөліп отыр [51, б.52; 52, б.56; 53, б.242]. Төменгі молекулалы және жоғары молекулалы тасымалдағыш молекулаларды қолдану, ісікке қарсы ДЗ-ң селективтілігін арттыру қажет. Молекулалы- тасымалдағышта зақымданған жасуша мембранасын көретіндей, жасушалы рецепторларды қолдану, қатерлі ісік химиотерапиясын таңдаулы тасымалдағыш деңгейіне көтереді.