Сурет 9 альбуминнің бос нанобөлшектерінің өлшемі бойынша таралуы

Содан кейін бөлшектер ерітіндіден центрифугалау Mini Spin plus-14500 eppendorf (Германия) арқылы бөлініп алынып, инъекциялы сумен бірнеше қайтара жуылып, UL TRASONIC Cleaner LAUNCH УД-қондырғының көмегімен (10 мин бойы 20-30 сек үзіліспен) суға қайта диспергацияланды. Бұл жағдайда бөлшектер толығымен ерітіндіге өткен жоқ. Сондықтан, тұнба күйінде қалған бөлшектер ерітіндіден сүзу арқылы бөлініп алынып, кептіруге қойылып, кепкен бөлшектердің массасы өлшенді. Алынған мәліметтер бойынша диспергациялану дәрежесі есептелді:

Диспергациялану дәрежесі

Суға бірінші ретті диспергацияланғаннан кейінгі бөлшектердің өлшемі наносайзерде анықталды. Зерттеу нәтижесінде 152,6 нм, полидисперстілігі 0,244 нанобөлшектер түзілді, бөлшектердің үлесі 97,6% құраған.

Диспергациялану дәрежесін жақсарту мақсатында осы процесс қайталанып, екінші рет диспергациялану дәрежесі анықталды:

Суға диспергацияланғаннан кейінгі бөлшектердің өлшемі қайта өлшеніп, 219,3 нм-ге тең екендігі анықталды (полидисперстілік 0,068, бөлшектердің үлесі 100% ).

Сурет 10 альбуминнің диспергацияланған бос нанобөлшектерінің өлшемі бойынша таралуы

3.1.2 Альбуминді нанобөлшектерге дәрілік затты байланыстыру

Бүгінгі таңда дәрілік заттарды полимерлі нанотасымалдаушыларға иммобилизациялаудың негізгі екі түрлі әдісі белгілі / /: дәрілік затты алдын ала синтезделген полимерлі нанобөлшектердің бетіне адсорбциялау және дәрілік препаратты полимерлі матрицаның құрамына бөлшектерді алу үрдісі барысында енгізу.

Біздің жұмысымызда нанобөлшектерді алу адсорбция әдісімен жүргізілді, яғни адсорбциялау үрдісі дәрілік затты 24 сағат бойы альбуминді бос НБ-дің дисперсті ерітіндісіне инкубациялаудан тұрады.

Синтезделген нанобөлшектердің ерітіндідегі орташа өлшемі жоғарыда аталған фотонды корреляциялы спектроскопия әдісімен анықталды. Бөлшектердің орташа өлшемі 138 нм, полидисперстілігі 0,630 тең болды (сурет таралу бойынша).

Келесі маңызды мәселе дәрілік заттың альбуминді нанобөлшектермен байланысу дәрежесін анықтау болды. Дәрілік заттың полимермен байланысу дәрежесін есептеу үшін бұған дейін полимерлердің физика-химиясы лабораториясымен жасап шығарылған кондуктометрлік әдіс қолданылды. Кондуктомерлік әдіс жүйе компоненттерінің меншікті электрөткізгіштіктерінің аддитивтілігіне негізделген және бұл әдіс ПАСК-тің альбуминмен байланысу дәрежесін тікелей реакциялық ортада анықтауға мүмкіндік береді. Бұл жағдайда платиналы электродты және термостатталатын ұяшығы бар Type OK-102 кондуктометрі пайдаланылды. Алынған мәліметтерге сәйкес дәрілік заттың альбуминмен байланысу дәрежесі 46%-ға жуық болды.

Сол сияқты нанобөлшектер енгізу жолымен де жүргізілді. Бірақ бұл әдіспен алынған нанобөлшектердің өлшемі 299,7 нм болғанымен, полидисперстілігі 1-ге тең болды.

Дәрілік затпен иммобилизацияланған және бос альбуминді нанобөлшектердің физика-химиялық сипаттамалары төмендегі кестеде көрсетілген (кесте 1).

Кесте 3

Альбуминді нанобөлшектердің физика-химиялық сипаттамалары

Физика-химиялық сипаттамасы	Бос альбуминді НБ		Адсорбция әдісімен алынған НБ	Енгізу әдісімен алынған НБ
	Ерітіндіде	Диспергация-ланғаннан кейін
Бөлшектердің орташа өлшемі, d, нм	86,7	219,3	138,0	299,7
Полидисперстілік (PDI)	0,176	0,068	0,630	1
1000 нм өлшемге дейінгі бөлшектердің үлесі, %	100	100	100	100
Байланысу дәрежесі,%	-	-	46 %	-

Кестедегі мәліметтерден көрініп тұрғандай, альбуминді нанобөлшектердің құрамына ПАСҚ-ті енгізгеннен кейін алынған бөлшектердің диаметрі бос альбуминді нанобөлшектерге қарағанда 2 есе артқан. Бұл нанобөлшектердің дәрілік затты адсорбциялауының нәтижесінде орын алуымен түсіндіріледі.

Полимерлі бос нанобөлшектердің дәрілік затпен әрекеттесуін сипаттау үшін, бос нанобөлшектерге ПАСҚ белгілі мөлшерін қоса отырып, адсорбциялау барысында ерітіндінің тұтқырлығы, электрөткізгіштігі және оптикалық тығыздығы өлшенді. Титрлеу барысында алынған наноөлшектердің сипаттамасы 1 қосымшада келтірілді. Зерттеу нәтижелері 2-кестеде көрсетілді.

Кесте 4 Нанобөлшектердің дәрілік затпен байланысу сипатын вискозиметрлік, турбидиметрлік және кондуктометрлік зерттеу

«ПАСК» конц-сы,г/мл	Тұтқыр-лығы	Электр-өткізгіш-тігі	Оптикалық тығыздығы	Бөлшектердің өлшемі	Полидисперстілігі
0,2	10	458, 3	2, 398	52, 39	0,199
0,4	7,5	827	2, 380	53, 14	0,135
0,6	8,65	1166	2, 388	54, 02	0,135
0,8	8,378	1656	2. 349	56, 94	0,148
1,0	5,46	1852	2, 363	64,27	0,034

Алынған нәтижелер бойынша тұтқырлықтың, оптикалық тығыздықтың және электрөткізгіштіктің дәрілік зат концентрациясынан тәуелділік қисықтары тұрғызылды (сурет 11 а, б, в ). Ақуыздарда бір карбоксильді немесе амино-топ 6-8 аминқышқылдарының қалдықтарына сәйкес келеді. Осының салдарынан полиэлектролиттердің молекулалары ерітінділерде электростатикалық әсерлесуге түседі, бұл иілгіш молекула тізбегінің деформациясына әкеледі. Мұндай деформация топтардың иондану дәрежесінен тәуелді. Иондану дәрежесі жүйеде төменгі молекулалық электролиттердің болуынан және ерітіндінің рН тәуелді.

Жалпы ақуыздардың изоэелктрлік нүктесі қышқылдық ортада, яғни ионданған қышқылдық топтардың саны ионданған негіздік топтардың санына тең, альбуминнің изоэлектрлік нүктесі 4,8 тең. Бұл жұмыста бос нанобөлшектер рН=8 мәнінде алынды, дәрінің қатасынсыз, яғни орта негіздік болғанда амино-топтардың иондануы басылып, ортада карбоксильді топтар ионданады, карбоксиль топтарының тебілісінен макромолекулалық шумақ тарап, тұтқырлық жоғарғы мәнге ие. Ортаға дәрінің аздаған мөлшерін енгізе бастағанда тұтқырлықтың аздап төмендегенін байқаймыз. Бұл дәрінің құрамындағы амино-топ пен альбуминнің құрамындағы карбоксильді топтың әсерлесуінен макромолекула жиырылып, тығыз шумаққа айналуымен байланысты. Дәріні әрі қарай қосу ортаны қышқылдыққа ауыстырып, карбоксилді иондардың иондануын тежеп, амино-топтардың дәрінің құрамындаңы карбоксилді топтармен әрекеттесе бастайды, шумақ осылайша тығыздала береді.

Мұндай тәуелділік оптикалық тығыздықтың қосылған дәрінің концентрациясынан тәуелділік графигінен де байқалады. Бұл график те полимерлі бөлшектердің шумақталуын көрсетеді.

Көлденеңінен – ПАСК концентрациясы, %

Тігінен – тұтқырлығы

Сурет 11 Нанобөлшектердің дәрілік затпен байланысу сипатын вискозиметрлік әдіспен зерттеу

Көлденеңінен – ПАСК концентрациясы,%

Тігінен – оптикалық тығыздығы

Сурет 12 Нанобөлшектердің дәрілік затпен байланысу сипатын турбидиметрлік әдіспен зерттеу

Кондуктометрдік зерттеу нәтижесінен төменгі молекулалық затты қосқанда электрөткізгіштік артатынын байқаймыз. Жоғары молекулалық қосылыстардың ерітінділерінде тұтқырлық иірілген ұзын тізбекті молекулалардың шумақтарына негізделеді, төменгі молекулалық электролиттердің иондары сулы ортада осы макромлекулалардың арасымен еркін жылжиды. Нәтижесінде жоғары молекулалық қосылыстардың төменгі молекулалық заттармен бірге электрөткізгіштігі осы төменгі молекулалық электролиттің электрөткізгіштігіне тең болады. Осылайша, жоғары солекулалық қосылыстардың электрөткізгіштігі олардың тұтқырлығынан тәуелсіз болады.

Көлденеңінен – ПАСК концентрациясы, %

Тігінен – электрөткізгіштігі, мкСм/см

Сурет 13 Нанобөлшектердің дәрілік затпен байланысу сипатын кондуктометрлік әдіспен зерттеу

Сонымен, бұл жұмыста түберкулезге қарсы дәрілік препарат ПАСК-ті альбуминді полимерді негіз ретінде қолдана отырып, байланыстыру арқылы осы дәрілік заттың тиімділігін арттыру мүмкіндіктері қарастырылды.

Қорытынды

Фармацевтикалық нарықта пайда болып жатқан жаңа дәрілік заттардың саны жыл сайын артуда. Бірақ күшті әсер етуші дәрілік препараттарды ұзақ уақыт бойы және жеткілікті көп мөлшерде қабылдау көптеген жағымсыз әсерлердің токсико-аллергиялықбөлінуіне алып келеді. Дәрілік заттардың жағымсыз әсерлерін азайтудың бір жолы ретінде «дәрі-полимер» немесе басқаша айтқанда физиологиялық белсенді полимерлер жасалынды. Алғашында синтетикалық және модифицирленген табиғи полимерлер дәрілік заттарды ағзаға тасымалдауда көмекші заттар ретінде пайдаланылды. Полимерлік көмекші заттар көмегімен шешілетін негізгі тапсырмалар препараттардың ағзаға біртіндеп түсуімен, олардың қандағы дәрілік тұрақты концентрациясын ұстап тұрумен, қабылданатын препараттардың дозасын азайтумен байланысты.

Соңғы жылдары дәрілік терапияның әсер етуі мен мүмкіндіктері кеңігені соншалықты, медициналық практикаға жаңа дәрілік үлгілерді енгізу мен жасаумен қамтылуда. Бұл жағдайда дәрілік заттардың (ДЗ) тасымалдағышы ретінде дәрілік үлгіге жаңа қасиеттер бере алатын полимерлік материалдар алынды. Зерттеулер гипертония және басқа да дәрілік препараттардың көп дозасын бірнеше рет және ұзақ уақыт бойы қабылдауын қажет ететін созылмалы ауруларды емдеуге полимерлік металдарды қолданудың болашағы зор екенін көрсетеді.

Медицинаның жаңа даму сатысында жаңа әдістемелік нұсқауларды іздеп, жасау сонымен қатар жаңа қатерлі ісік ауруларын емдеу эффективтілігін жоғарылату үшін дәстүрлі терапия әдістерін одан әрі жетілдіру басым сипаттағы тапсырмалар болып табылады. Фармацевтикалық химиядағы, молекулярлы және жасушалы химиядағы, молекулярлы кинетика мен иммунологиядағы соңғы жылдардағы жетістіктер ісікке қарсы жаңа дәрі-дәрмектерді жасаудың негізгі бағытын анықтап берді.

Қатерлі ісікке қарсы жаңа дәрі-дәрмектер, қарқынды химиотерапияда қолданылатын құрылымы мен әркет ету механизмі әртүрлі дәрі-дәрмектер комбинациясының жасалуына қарамастан, олар организмге уытты әсер көрсетеді және көпшілік дәрілік тұрақтылықтың пайда болуына әсер етеді. Осыған байланысты қазіргі таңда ісікке қарсы дәрі-дәрмектердің әсер ету эффективтілігін жоғарлату туралы мәселесі өзекті болыр тұр. Соңғы он жылдар ішінде ісікке қарсы терапияның жаңа әдістері ойластырылуды, олар спецификалық бағыттлаған болар еді, яғни ісіктің жасушаларын таңдамалы түрде жойып, дәрілік заттың әсерін ұзарту қажет. Тасымалдаудың бағытталған жүйесі осы мәселе шеңберіндегі перспективті ойлардың бірі болып табылады. Тасымалдағыш ретінде полимерлі НБ алуға болады, оның комбинациясымен қандағы ісікке қарсы антибиотиктің әсер ету циркуляциясы ұлғаяды да, осының әсерінен дәрілік заттың ісікке қарсы жасушаларымен эндоцитозы ұлғаяды. Ісік жасушаларына дәрілік затты жеткізуде НБ қолдану, көптеген жаңдайларда оң нәтижелерін көрсетті.

Қазіргі медицинаның басты проблемаларының бірі – ол туберкулез ауруын емдеу. Қазіргі таңда туберкулез ауруын емдеудегі проблема глобальді масштабта таралған. Сондықтан, дәрілік затты берілген уақытта қажет орнына жеткізуді қамтамасыз ететін терпевтикалық жүйені жасау, әсіресе туберкулез химиотерапиясында маңызды, себебі туберкулез ауруын емдеу тәулік ішінде дәрілік затты орагнимзге бірнеше рет енгізуді қажет етеді. Туберкулезді интенсивті емдеу барасында қолданылатын дәрілік заттардың, әртүрлі дәрілік заттар комбинациясының (бір-бірінен құрылымы мен әсер ету механизмі бойынша айырмашылық жасайтын) үлкен спектріне қарамастан, олар организмге айтарлықтай уытты әсер етеді және организмде дәрілік тұрақтылықтың дамуына алып келеді. Көптеген туберкулезге қарсы дәрі-дәрмектер ақуыз құрылымды болып келеді де олардың жартылай шығарылу периоды өте қысқа, яғни олар организмнен тез шығарылады, сондықтан мұндай дәрі-дәрмектерді парентерльді күніне 2-реттен кем емес енгізіп тұру қажет. Организмдегі метаболизмнің тез жүруіне байланысты, көптеген туберкулезге қарсы дәрі-дәрмектердің тек аз бөлігі ғана пайдалы әсер етеді. Осы мәселені шешу үшін жаңа әдістер қажет. Туберкулезге қарсы дәрі-дәрмектерді полимерлі НБ мен НК түрінде тасымалдаудың жаңа формалары дәрілік заттың шығарылу мерзімін ұлғайтып, берілген уақыт ішінде ДЗ-ң қандағы әсерлі концентрациясын сақтап тұруға және ДЗ кері әсерін төмендетіп оның терапевтикалық әсерін ұлғайтады.

Туберкулез бен қатерлі ісік ауруларын емдеуде қолданылатын дәрілік заттардың наносомальді формаларын жасап шығару, берілген уақыт аралығында ДЗ ұзақ мерзімді шығарылуын қаматамасыз етеді, сонымен қоса ДЗ мөлшерін азайту арқылы кері әсердің болу мүмкіндігін азайтады.

Фармацевтикалық өндірістің басты мақсаты- терапевтикалық көрсеткішті көтеру үшін дененің қажетті аумағына селективті жеткізіле алатын, терапевтикалық агенттерді әзірлеу. Систематикалық түрде алынған дәрілік зат жоғары әсер береді, сонымен қатар кері реакциялар да көрсету мүмкін. Қатерлі ісік химиотерпиясында дәрілік заттың эффективтілігі мен уыттылығы арасындағы балансқа қол жеткізілуі тарихтан белгілі. Цитостатиктер қатерлі ісік жасушаларын бұзуда өте эффективті әсер етеді, бірақ олар кері реакция әкеліп, қалыпты жасушаға да дәл осылай әсер етуі мүмкін, ал кейбір жағдайларда адам өміріне қауіпті эффектілерге әкеліп соқтыруы мүмкін.

Дәрілік заттың мақсатты жеткізілуінің мақсаты дәрі-дәрмекті қажетті концентрацияда және белгілі уақыт аралығында қажетті орынға тасымалдау. Қазіргі күні белгілі дәрі-дәрмектер үшін жаңа формаларды жасау, аталаған мақсатқа қол жеткізудің көп үміт күттірерлік тәсілі болып саналады және бұл белгілі уақыт аралығында қандағы дәрі-дәрмектің әсерлі концентрациясын ұстап тұруға мүмкіндік беру арқылы, дәрі-дәрмектің терапевтикалық әсерін ұзартады.

Қазіргі таңда осы мақсаттар үшін дәрі-дәрмектер үшін әртүрлі формалар жасалынуда, мысалы дәрі-дәрмекті жеткізу үшін коллоидты жүйелер ( микро- және нанобөлшектер, нанокапсулалар, липосомалар және т.б). Нанобөлшектер мен нанокапсулалардың липосомалардан артықшылығы олардың организмдегі жоғары тұрақтылығы, ал микробөлшектермен салыстырғандағы артықшылығы- олардың өте жіңішке қан капиллярларына енуін қамтамасыз ететін кішкентай өлшемдері. дәрі-дәрмектердің наносомальды формалары медицинада кең қолданылатын полимерлерге негізделіп жасалынады.

Алғашында НБ-тер қатерлі ісіктің химиотерпиясында дәрі-дәрмек пен вакцинаны сақтаушы ретінде жасалынды. НБ- биодеградирленетін полимер мен липидті материалдардан түратын, өлшемдері 10-нан 1000-ға дейінгі нм, тұрақты, қатты коллоидты бөлшектер.Дәрі-дәрмектер бөлшектің бетінде адсорбциялануы, полимер /липид ішінде немесе полимерлі матрицалар ішінде ерітілуі мүмкін. Дәрі-дәрмектерді НБ-тер негізінде тасымалдау жүйелерін жасап шығару бағытындағы көптеген фармацевтикалық зерттеулер онкологияда жасалған. Наносақтаушылар ісіктің оқшауланған жерінде, ісінген талшықтарда және инфекция орындарында концентрленеді (жиналады). НБ-дің микрожүйелерден айырмашылығы олардан өте жұқа эмульсиялар алынуы мен тұрақтану үрдісінің қиындылығы.

Соңғы жылдары полимер (өлшемідері 400 нм және одан аз) негізінде жасалған бағытталған әсері бар антибактериалды ДЗ-р әртүрлі патологиялық күйлерді фармоклогиялық коорекциялау әсерін революциялық түрде өзгерте алатындай көрсеткіштерді көрсетті. Осындай өлшемді НБ гемотоэнцефалитикалық кедергіден өтіп, дәл нысана-органға терапевтикалық әсер ететіні анықталған. Фармацевтикалық затардың дұрыс тасымалдануы және оның әртүрлі жасуша-нысандарға, мноннуклеарлы макрофагтарға ,дендритті жасушаларға, эндоцелиоциттерге, ісік жасушаларына бағытталған әсерін зерттеу, патогенетикалық негізделген ХХІ ғасыр наномедицинасын жасап шығаруға негіз болады. Осындай ЛФ жасаудағы наномедицинаның маңызды жетістіктері- ол ұзақ мерзімді әсер етеін активті субстанцияларды мөлшерімен шығаратын, жоғары тұрақтылығымен және құрамына гидрофобты, гидрофильді субстанцияларды қоса алатын дәрілік заттарды алу болып табылады. Биодеградирленетін полимерлердегі антибактериалды заттардың басты артықшылығы- дәрілік заттардың биоқолжетімділігінің кенеттен тыс жоғарылауы қажетті мөлшерді қабылдау жиілігінің төмендеуі, зақымданған ортаға тез енуі, бұл инфекциялы-ісік және онкологиялық ауруларын емдеудегі басты проблема болып табылады, ұзақ мерзімді әсер етуді қамтамасыз етеді де дәріні қабылдау жиілігін азайтады, ал ол кезегінде қажет емес әсерлердің пайда қауіпін төмендетеді. Ретикулоэндотелиалді жүйедегі макрофагтардың тіршілік әректінің физиологиялық ерекшеліктері макрофагтарды құрамында макрофагтарға арналған антибиотигі бар, нанодәрі-дәрмектердің бағытталған әсері үшін жасуша-нысана ретінде пайдалануға мүмкіндік береді.

Соңғы уақытта осындай мақсаттардағы клиникалық сынақтар көрсеткендей, липосомаға енгізілетін дәрілер бос күйіне қарағанда әсері бойынша тиімді және улылығы аз болғандықтан липосомалар дәрілік заттардың келешегі бар тасымалдаушысы болып табылады.

Дәрі тасымалдағыштар ретінде липосомалардың артықшылықтары белгілі: дәріні жеткізудің полимерлік жүйесіне қарағанда табиғи фосфолипидтерден алынған липосомалар толығымен биодеградацияланады және биоүйлесімді, оларға көптеген фармакологиялық агенттерді, оның ішінде ферменттер, гормондар, дәрумендер, антибиотиктер, иммуномодуляторлар, цитостатиктерді енгізуге жарамды. Липосомаға енгізілген дәрілік заттар ағзада тұрақтырақ болады, себебі сыртқы ортаның зақым келтіруші әсерлерінен, көбіне асқазан-ішекті тракт бұзылуларынан сақтайтын липидті мембранамен оқшауланған және өз алдына жалпы ағзаға аз мөлшерде улы әсер көрсетеді. Дәрілік препараттардың қосылу жолымен немесе эндоцитоз арқылы әрекеттесетін жасушаның ішіне жеткізу мүмкіндігі липосомалардың бірегей ерекшелігі болып табылады. Жасушаны немесе нысана-ағзаны «танумен» қамтамасыз ететін молекулаларымен липосомалық мембрананы модификациялай отырып, дәрілердің бағытталған тасымалдауын жүзеге асыруға болады.

Осы жұмыстың мақсатына сәйкес туберкулезге қарсы препарат «ПАСК»-тің полимерлі нанобөлшектерін алудың негіздері құрылды. Осы дипломдық жұмысты жазу барысында жасалған зерттеу жұмыстарының нәтижесінде мынадай қорытынды жасауға болады:

1. Алғаш рет биоүйлесімді, биоыдырамалы полимер – альбуминнің бос және дәрілік затпен иммобилденген нанобөлшектерін алудың оптималды жағдайлары қарастырылды. Дәрілік зат ретінде туберкулезге қарсы препарат - п-аминосалицил қышқылы алынды.

2. Алынған бос және дәрілік затпен байланысқан нанобөлшектердің өлшемі фотонды корреляциялы спектроскопия әдісімен анықталды. Бос наобөлшектер десольваттаушы агент ретінде этанолды қолданып алғанда тиімді болды және өлшемі екі ретті диспергациялағаннан кейін 219,3 нм тең болды, диспергациялану дәрежесі 88 %.

3. Дәрілік затпен иммобилденген нанобөлшектер енгізу және адсорбция әдістерімен алынды. Адсорбциялау жолымен алынған нанобөлшектердің өлшемі 138, полидисперстілігі 0,635 тең болды. Енгізу әдісіне қарағанда адсорбция әдісі қолайлы болды, себебі енгізу әдісімен алынған нанобөлшектердің өлшемі 299,7 нм болганымен, полидисперстілігі 1-ге тен болды.

4. Дәрілік заттың полимермен байланысуын кондуктометрлік әдіспен анықталды және 46% ға тең екендігі табылды.

5. Дәрілік заттың альбуминмен әркеттесу сипаты вискозиметрлік, кондуктометрлік және турбидиметрлік әдістермен сипатталды.

Пайдаланған әдебиеттер тізімі

1 Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиолоогические активные полимеры // Высокомолекулярные соединения. – 1982. – Т.А.24, №4. – С. 675-695

2 Панарин Е.Ф. Полимеры в медицине и в фармации: учебное пособие. Санкт-Петербург: Изд-во Политехнического университета, 2008.-192 с.

3 Жубанов Б.А., Батырбеков Е.О., Искаков Р.М. Полимерные материалы с лечебным действием. – Алматы: Комплекс, 2000. – 212с.

4 Заиков Г.Е., Лившиц В.С. Биодеструктирующиеся полимеры медицинского назначения. Области применения и оценка способности к рассасыванию. Классификация // Хим.фарм. журн. -1984. - №5. – С. 537-540.

5 Лившиц В.С., Савян В.А., Тарасова Т.А. и др. // В кн.: Синтетические полимерные материалы медицинского назначения. – М., 1977 – С. 17-18.

6 Кирш Ю.Э. Лекарственные композиции продленного действия на полимерной основе: состав, строение и формы применения // Хим.фарм. журн. -1985. - №9. – С. 1105-1111.

7 Вайнштейн Э.Ф., Лившец В.С. Особенности биодеструкции в системах полимер – лекарственное вещество // Хим.фарм. журн. -1987. - №11. – С. 1300-1305.

8 Копечек Й. Полимеры с управляемой биодеградируемостью как носители биологических активных веществ // Ж. Всес. Хим. общ.-ва им. Д.И.Менделеева. - !1985.- Т. 30, № 4. – С.372-377.

9 Северин Е.С., Родина А.В. Проблемы и перспективы современной противоопухолевой терапии // Успехи биологической химии.- 2006.- Т.46. – С.43-64.

10 Сметанкина О.Н., Приходько Т.В.. Турко Я А. Препараты пролонгированного действия на основе макромолекулярных носителей // Биотехнология// Тоерия и практика. – 2002.-№ 3. – С.89-97.

11 Лившиц В.С., Курганов Б.И. Принципы создания полимерных систем с саморегулируемым высвобождением лекарственных средств // Хим. -фарм. журн. – 1990. - № 9. – С.150-154.

12 Полимеры в фармации // под ред. Тенцовой А.И.. Алиюшина М.Т. – М.: Медицина, 1985. – 252 с.

13 Батырбеков Е.О.. Мошкеевич С.А., Жубанов Б.А. и др. Полимерные лекарственные препараты пролонгированного действия. –Алматы. 1995.-40с.

14 Шварц И.Ш., Титов А.П., Васильев А.Е. Биодеградирующие наночастицы и нанокапсулы – носители лекарственных веществ с регулируемыми свойствами // Актуал. Пробл. создания лекарств. Форм с задан. Биофарм.свойствами: Тез. докл. Всес. научн.-техн.конф.1989, октябрь 24-26.-С141.

15 Kreuter. J. Colloidal Drug Delivery Systems. – New York: Marcel Dekker, 1994.-344 p.

16 Kingsley J.D. Dou H., Morehead J., Rabinow B., Gendelman H.E., Destache Ch.J. // Nanotechnology: A Focus on Nanoparticles as a Drug Delivery System. J. Neuroimmune Pharmacol. -2006. - № 1. –P.340-350.

17 Gensini G.F., Conti A.A., Lippi D. The 150^th anniversary of the birth of Paul Ehrilich, chemotherapy pioneer // J. Infect. Mar 29. – 2006. – P.15-27.

18 Kreuter J. Nanoparticles – a historical Perspectives // Int. Journal of Pharmaceutics. -2007. - № 331. – P.1-10.

19 Роко, В.С.Уильямса, П. Аливисатоса. Пер. с англ. под ред. Р. А. Андриевского. М.: Мир,)‑ 2002.,С.320

20 Haririan I., Alavidjeh M.S., Khorramizadeh M.R. et al. Anionic linear-globular dendrimer-cis-platinum (II) conjugates promote cytotoxicity in vitro against different cancer cell lines // Inter. J. of Nanomedicine 2010. V.5. P.63-75 11. Martis D., Frugillo L., Anazzetti M.C., et al. Antitumoral activity of L-ascorbic-poly-D,L-(lactide-co-glycolide) nanoparticles containing violacein // Inter. J. of Nanomedicine 2010. V.5. P.77-85

21 Буй К.Т., Аляутдин Р.Н. Поли(лактидные) наночастицы с сорбированными противотуберкулезными средствами экспериментальная и клиническая фармакология, ‑2008.‑№ 3, С.7-11

22 Буй К.Т., Хамди Я.М., Аляутдин Р.Н. Наносомальные противотуберкулезные средства Матер. Конференции молодых ученых – 250 лет ММА. И.М. Сеченова, ‑ 2008.‑ С.16-21

23 Маркман М., Уалкер Дж.Л. Внутрибрюшинная химиотерапия при раке яичников: обзор литературы, практические рекомендации по лечению // Клиническая онкология,‑ 2006.‑ Т.24.‑ № 6‑С.50-56

24 Гурина Л.И. Побочные эффекты гормонотерапии рака предстательной железы // Росс. онкол. Журнал,‑2003.‑ № 3.‑С.15–19.

25 Perr D., Karp J.M., Hong S., Farokhzad O.C., Magalit R., Langer R. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy // Nature nanotechnology,­ 2007.‑ V.2.‑ №12.‑ P.751-760

26 Yu M.K., Jeong Y.Y., Park J. et al. Drug-loaded superparamagnetic iron oxide nanoparticles for combined cancer imaging and therapy in vivo // Angew. Chem. Int. Ed.‑ 2008.‑V.47.‑ P.5362-5365

27 Shi X., Wang S., Chen X. et al Encapsulation of submicrometer-sized 2-methoxyestradiol crystals into polymer multilayer capsules for biological applications // Molecular pharmaceutics,‑ 2006.‑ V.3.‑ №2.‑ P.144-151

28 Bikiaris D., Karavelidis V., Karavas E. Novel biodegradable polyesters. Synthesis and application as drug carriers for the preparation of raloxifene Hcl loaded nanoparticles // Molecules,‑ 2009.‑ V.14.‑ P.2410-2430

29 М. С. Роко, В.С.Уильямса, П. Аливисатоса. Пер. с англ. под ред. Р.А.Андриевского., Перспективы развития нанотехнологии,-2006.- №2.‑С.90-96

30 Zhang L., Li Y., Zhang Ch., Wang Y., Song C. Pharmacokinetics and tolerance study of intravitreal injection of dexamethasone-loaded nanoparticles in rabbits // Inter. J. of Nanomedicine, ‑ 2009.‑ V.4.‑ P.175-183

31 Hwang J., Rodgers K., Oliver J.C., Schluep Th. α-Methylprednisolone conjugated cyclodextrin polymer-based nanoparticles for rheumatoid arthritis therapy // Inter. J. of Nanomedicine, ‑ 2008. ‑ V.3.‑ P.359-371

32 Е. С. Северин, А. В. Родина, Нанотехнология: нанокластеры, наноструктуры и наноматериалы, ­2006.‑№ 46.­С.43-64

33 Handbook of Nanostructured Materials and Nanotechnology.,Ed. H.S. Nalwa. V. 1–5. N.Y.:Acad. Press, ‑1994­№3.‑Р.120-121.

34 Л.Б. Пиотровский, О. И. Киселев, Фуллерены в биологии, ООО «Издательство РОСТОК» Санк-Петербург,‑2006.‑С.29-33

35 В. Д. Солодовников, Микрокапсулирование, Химия, Москва, ‑1980.‑ С.43-35

36 М. С. Вилесова, Н. И.Айзенштадт, М. С. Босенко и др., Ж. Рос. хим. Об-ва им. Д. И. Менделеева, Тенденция развития нанохимии,‑2001.‑ №5-6.‑С.1-10

37 А. В. Астахов, Н.Б. Демина, Хим.-фарм. журн., Наночастицы в медицине, ‑2004.‑ №2.‑С. 46-49

38 R. H. Muller, J.M. Schwitzer, and F. N. Bushrab, in: Nanoparticle Technology for Drug Delivery, R. P. Gupta (ed.), Taylor & Francis Group, New-York, ‑ 2006. ‑ Р.21-52

39 Е. В. Толчева, Н. А. Оборотова, Рос. Биотер. журн., НТ в медицине,‑2006.‑№5.‑ С.54-61

40 А. П. Каплун, Л.Б. Шон, Ю. М. Краснопольский и др., Вопр. мед. химии, Прогноз развития лекарственных форм, ‑1999.‑№54.‑С.3-12

41 Бухтияров В. И., Слинько М. Г. Успехи химии, Наноразмерные структуры, ‑2001.‑ Т. 70.‑№2.‑ С.167.

42 Miele E., Spinelli G.P., Miele E., Tomao F., Tomao S. Albumin-bound formulation of paclitaxel (Abraxane ABI-007) in the treatment of breast cancer // Inter. J. of Nanomedicine,‑ 2009.‑ V.4.-P.99-105

43 Зыкова М.Г., Прозоровский В.Н., Ипатова О.М., Торховская Т.И., Глазатов В.В. Антиревматоидная активность метотрексата, включенного в фосфолипидные наночастицы (фосфоглив) // Биомедицинская химия,‑ 2007.‑ Т. 34.‑ № 4.‑ С.435-441

44 McMain S.C., Yiu H.HP., Dobson J. magnetic nanoparticles for gene and drug delivery // Inter. J. of Nanomedicine,‑ 2008.‑ V.3.‑ P.169-180

45 Luk K.H., Hulse R.M., Phillips T.L. Hyperthermia in cancer therapy // The Western J. of Medecine,‑ 1980.‑ V.132.‑ P.179-185

46 Зинченко В.А. О мехнизмах комбинировнаного действия гипертермии и радиации на опухолевые клетки // Биополимеры и клетка,‑ 1998.‑ Т.14.‑ № 2.‑ С.93-98

47 Goya G.F., Grazu V., Ibarra M.R. Magnetic nanoparticles for cancer therapy // Current Nanoscience,‑ 2008.‑ V.4.‑ P.1-16

48 Jin H., Hong B., Kakar Sh.S., Kang K.A. Tumor-specific nano-entities for optical detection and hyperthermic treatment of breast cancer // Advances in experimental medicine and biology,‑ 2008.‑ V.614.‑ P.275-284

49 Praetorius N.P., Mandal T.K. Engineered nanoparticles in cancer therapy // Recent patents on drug delivery and formulation ,‑2007.‑ V.1.‑ P.37-51

50 LiuY., Chen W., Wang S., Joly A.G. Investigation of water-soluble x-ray luminescence nanoparticles for photodynamic activation // Appl. Phys. Lett.,‑ 2008.‑ V.92.‑ № 4.‑ P.2835-2835

51 J. Kreuter, Colloidal Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, New York, ‑1994‑Р.213-215

52 Y. K. Oh, D. E. Nix and P. Vaupel, Anatome, Physiologie, Phathophysologie des Menschen, Wissenschaftliehe, Stuttgart,‑1980.‑Р.345-401

53 G. Barrat, Adv. Drug. Deliv. Rev.,‑1995.‑№16.‑С.125-348

54 R. Alyautdin, D. Gothier, V. Petrov, et. Al., Eur. J. Pharm. Biopharm.,‑1995.‑No.41.‑Р.44-48

55 P. Couvreur, L.Thouvenot, C. Amicable, et.al., in: Polymeric Nanoparticles and Microsphers. P. Guiot and P. Couvreur (eds.), Fla. CRC Press, Boca Ration,‑1986.‑Р.27-35.

56 J. Kreuter. Adv. Drug Deliv. Rev.‑1991.‑№7.‑Р.71-84

57 Akerman ME, Chan WC, Laakkonen P et al. Nanocrystal targeting in vivo. Proc Natl Acad Sci USA.,‑2002.‑99(20).‑Р.12617-12621.

58 R.Urrisino-Fernandez, E. Fattal, J. Feger, et.al., Biomaterials,‑1997.‑ №18.‑ Р.511-517

59 Имунно и нанобиотехнология Учебное пособие / Э.Г.Деева, В.А.Галынкин, О.И.Киселев и др. – СПб.: Проспект Науки 2008.- 216 с.

60 Оценка безопасности наноматериалов: Методические рекомендации. – М.: ФГУЗ «Федеральный центр гигены и эпидемиологии» Федаральной службы по надзору в сфере защиты прав потрибителей и блогополучия человека, 2007.

61 Borm P.J., Robbins D., Haubold S., Kuhlbush T., Fissan H., Donaldson K., Schins R., Stone V., Kreyling W., Lademann J., Krutmaan J., Warheit D., Oberdorster E. The ponential risks of nanomaterials: a review carried out for ECETOC // Part Fidre Toxicol. – 2006. – № 14 – Vol. 3.-P.11

62 Hirano S. Health effects of nanoparticles and nanomaterials (I) recent overview of health effects of nanoparticles // Nippon Eiseigaku Zasshi.- 2008.- № 63. – Vol.1. – P.34-41.

63 Jiang W., Kim B.Y., Rutka J.T., Chan W.C Advances and challenges of nanotechnology – based drug delivery systems // Expert Opin Drug Deliv – 2007. № 4 – Vol.6.-P. 621-633

64 The Medical Journal of Australia // Nanotechnology. – 2007 - Vol.186. № 4 -P. 186

65 Singh S., Nalwa H.S Nanotechnology and health safety – toxicity and risk assessments in nanostructured materials on human health // J. Nanosci. Nanotechnol. – 2007. - № 7. - Vol.9. -P. 3048 – 3070.

66 Son S.J., Bai X., Lee S.B. Inorganic hollow nanoparticles and nanotubes in nanomedicine Part 2: Imaging, diagnostic, and therapeutic appliocations // Drug. Discov. Today. – 2007. - № 12. - Vol.15-16 -P. 657-663.

67 US Food and Drug Administration. Regulation of nanotechnology products: http: // www.fda.gov/ nanotechnology / regulation. html (accessed Aug 2006).

68 Warheit D.B., Borm P.J., Hennes C., Lademann J. Testing strategies to establish the safety of nanomaterials: conclusion of an EcETOC workshop // Inhal Toxicol - 2007. - № 19. - Vol.8-16 –P. 631-643.

69 Фомин В.А., Гузеев В.В. // Пластические массы. 2001. № 2.

70 Попов А.В. // Тара и упаковка. 2007. №3.

71 Макаревнч А.В. и др. // Пластические массы. 1996. № 1.

72 Материалы для поликонденсации / Под ред. Дж. Стилла. М.: Мир, 1976.

73 В. linnemann, М. Sri Harwoko, Н. Gries. // Chemical Fibers Inter-national. 2003.

74 Хомяков A. K. // Химическая энциклопедия. Т.3. М.: Изд. БРЭ, 1992.

75 Энциклопедия полимеров // Ред. коллегия под руков. В.А. Кабанова. Т.2. М., 1977.

76 Перепелкин К.Е. // Химия и химическая технология волокон. 2002. №.2.

77 Kricheldorf H. R., Fecbner В. Polylactones // Biomacromolecules. 2002. V.3.

78 Барская И.Г., Людвиг Е.Б., Тарасов С.Г., Головекий Ю. к. // Высокомолекулярные соединения. Г9Я5.29.