Клінічна фармакологія Яблучанський

Попередження

Вагітність. Аміноглікозиди проходять через плаценту і можуть чинити нефротоксичну дію на плід. Застосування у вагітних можливо тільки за життєвими показниками.

Годування грудьми. Аміноглікозиди проникають в грудне молоко в низьких концентраціях. Можливий вплив на мікрофлору кишківника дитини, що знаходиться на грудному вигодовуванні.

Неоміцин протипоказаний у жінок, що годують грудьми, оскільки відсутні дані про безпеку його використання в цей період. Інші аміноглікозиди слід застосовувати з обережністю.

Педіатрія. При використанні підвищених доз у грудних дітей спостерігається пригноблення центральної нервової системи (ЦНС), що виявлялося ступором, млявістю, глибоким пригнобленням дихання або комою. Слід дотримуватися обережності при використанні аміноглікозидів у недоношених і новонароджених. У результаті зниженої функції нирок у них наголошується триваліший період напіввиведення, що може привести до накопичення і токсичної дії аміноглікозидів.

Геріатрія. У літніх людей аміноглікозиди слід використовувати тільки при неможливості застосування менш токсичних антибіотиків. У людей літнього віку навіть при нормальній функції нирок можлива поява порушень слуху, тому необхідний відповідний контроль, включаючи проведення аудіометрії.

Порушення функції нирок. У зв’язку з тим, що аміноглікозиди виводяться з організму нирками в незміненому вигляді, при нирковій недостатності спостерігається значне збільшення періоду їх напіввиведення. Необхідно розраховувати дози з урахуванням зниження кліренсу.

Неврологічні захворювання. При паркінсонізмі, міастенії і ботулізмі зростає ризик розвитку важкої нервово-м’язової блокади (для купірування застосовують кальцію хлорид в/в або антихолінестеразні препарати). При поразці VIII пар черепно-мозкових нервів можуть розвинутися слухові та вестибулярні розлади. Необхідний відповідний контроль.

Ботулізм. Зростає ризик розвитку важкої нервово-м’язової блокади (для купірування застосовують кальцію хлорид в/в або антихолінестеразні препарати).

Алергія. Як правило, буває перехресною до всіх аміноглікозидів.

Взаємодія з іншими лікарськими препаратами

Не можна змішувати в одному шприці або одній інфузійній системі з беталактамними антибіотиками або гепарином унаслідок фізико-хімічної несумісності.

Посилення токсичних ефектів при одночасному призначенні двох аміноглікозидів або при їх поєднанні з іншими нефро- і ототоксичними препаратами: поліміксином В, амфотерицином В, етакриновою кислотою, фуросемідом, ванкоміцином.

351

Посилення нервово-м’язової блокади при одночасному застосуванні засобів для інгаляційного наркозу, опіоїдних анальгетиків, магнію сульфату і переливанні великих кількостей крові з цитратними консервантами.

Індометацин, фенілбутазон і інші нестероїдні протизапальні препарати, що порушують нирковий кровообіг, можуть уповільнювати швидкість виведення аміноглікозидів.

Тести для контролю

1.Яка група антибіотиків найчастіше є приводом розвитку гострої ниркової недостатності:

A.Цефалоспорини II покоління.

B.Похідні тетрацикліну.

C.Полісинтетичні пеніциліни.

D.Сульфаніламідні препарати.

E.Аміноглікозиди.

2.Хворому на інфільтративний туберкульоз легенів призначений стрептоміцин та ріфампіцин, ізоніазид, піразінамід, вітамін С. Через 1 місяць з початку лікування хворий почав скаржитися на зниження слуху, шум у вухах. Які з призначених ліків мають таку побічну дію?

A.Стрептоміцин.

B.Ізоніазид.

C.Рифампіцин.

D.Піразинамід.

E.Вітамін С.

3.72-річному хворому після операції з приводу холецістектомії у зв’язку з лихоманкою призначений гентаміцин (80 мг кожні 8 год) і цефалотин (2 г кожні 6 год). Через 10 діб у хворого підвищився креатинін до 310 мкмоль/л. АТ 130/80 мм рт. ст. Добова кількість сечі 1200 мл. В аналізах сечі без патології. УЗД: розміри нирок у нормі. Яка найбільш вірогідна причина ниркової недостатності?

A.Гострий гломерулонефрит.

B.Кортикальний некроз нирок.

C.Нефротоксичність гентаміцину.

D.Неадекватна інфузія рідини.

E.Гепаторенальний синдром.

352

J01M. АНТИБАКТЕРІАЛЬНІ ЗАСОБИ ГРУПИ ХІНОЛОНІВ

J01MA. Фторхінолони

Фторхінолони є однією з найбільш поширених та використовуваних у різних розділах клінічної практики груп антимікробних препаратів завдяки високій активності відносно широкого спектру грамнегативних і частини грампозитивних збудників. За кількістю препаратів, що нараховує група, вони поступаються хіба що беталактамним антибіотикам.

Історична довідка

Фторхінолони ведуть «родовід» від синтетичних нефторованих хінолонів перший представник яких – налідіксова кислота – з’явився у 1962 р. Вузький спектр антимікробної дії обмежив їх застосування переважно інфекціями сечових шляхів, де вони використовувалися близько чверті століття.

Модифікація молекули хіноліна (нафтірідина) введенням у неї атома фтору не тільки додала останній унікальних антимікробних властивостей, але і відкрила еру фторхінолонів. Перші фторхінолони почали використовуватися у клінічній практиці на початку 80-х років минулого сторіччя. Знадобилася всього чверть століття, щоб вони зайняли одне з провідних місць у хіміотерапії інфекцій найрізноманітнішого ґенезу і локалізації.

АТС класифікація

J: ПРОТИМІКРОБНІ ЗАСОБИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВИКОРИСТАННЯ J01 Антибактеріальні засоби для системного використання

J01M Антибактеріальні засоби групи хінолонів J01MA Фторхінолони

J01MA01 Офлоксацин J01МА02 Ципрофлоксацин J01MA03 Пефлоксацин J01MA06 Норфлоксацин J01MA07 Ломефлоксацин

Існує ряд класифікацій, у переважну більшість яких включені і хінолони. Одна з поширених класифікацій запропонована Quintilliani R. із співавт. у 1999 р. (табл. 2.75).

Класифікація відображає, з одного боку, генерацію, а з іншого – розширення спектру антимікробної дії фторхінолонів із акцентами на менш схильних або не схильних мікробах до дії фторхінолонів попередніх генерацій.

353

Фармакокінетика

Фторхінолони добре всмоктуються у шлунково-кишковому тракті (ШКТ) з досягненням максимуму концентрації у середовищах організму в перші 3 год і циркуляцією в них у терапевтичних концентраціях 5-10 год, що дозволяє їх призначати 2 рази на добу. Прийом їжі уповільнює всмоктування, але не впливає на його повноту. Біодоступність фторхінолонів при прийомі всередину досягає 80-100 %. Виключенням є тільки норфлоксацин із біодоступністю 35-40 % (табл. 2.76).

Примітки:

Смакс – максимальні концентрації препаратів у крові. Тмакс – час досягнення максимальних концентрацій. T1/2 – час зниження концентрацій у крові в 2 рази.

Фторхінолони добре проникають у різні тканини організму, створюючи концентрації, близькі до сироваткових або такі, що перевищують їх. Це обумовлено їх фізико-хімічними властивостями: високою ліпофільністю і низьким зв’язуванням з білками. У тканинах ШКТ, сечостатевих і дихальних шляхів, нирок, синовіальній рідині їх концентрація складає більше 150 % по відношенню до сироваткових; показник проникнення фторхінолонів у мокроту, шкіру, м’язи, матку, запальну рідину і слину складає 50-150 %, а у спино-мозкову рідину, жир і тканини ока – менше 50 %.

354

Фторхінолони добре проникають не тільки у клітини людського організму (поліморфноядерні нейтрофіли, макрофаги, альвеолярні макрофаги), але й у клітини мікроорганізмів, що має важливе значення при лікуванні інфекцій з внутрішньоклітинною локалізацією мікробів.

Елімінація фторхінолонів у організмі здійснюється нирковим та позанирковим (біотрансформація у печінці, екскреція з жовчю, виведення з фекаліями та ін.) шляхом. Майже повністю нирковим шляхом виводиться офлоксацин і ломефлоксацин, переважно позанирковими механізмами – пефлоксацин і спарфлоксацин; інші препарати займають проміжне положення.

Фармакодинаміка

У основі механізму дії фторхінолонів лежить пригнічення ДНК-гірази або топоізомерази IV мікробів, що пояснює відсутність перехресної резистентності з іншими класами антимікробних препаратів. Резистентність до фторхінолонів розвивається відносно повільно. Вона пов’язана з мутаціями генів, що кодують ДНК-гіразу або топоізомеразу IV, а також з порушенням їх транспорту через порінові канали у зовнішній клітинній мембрані мікроба або виведенням із нього шляхом активації білків викиду.

Спектр антимікробної дії

Спектр антимікробної дії фторхінолонів охоплює аеробні і анаеробні бактерії, мікобактерії, хламідії, мікоплазми, рикетсії, борелії та деякі найпростіші (табл. 2.77).

Фторхінолони мають природну активність до грамнегативних бактерій родин

Enterobacteriaceae (Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Yersinia), Neisseriae (gonorrhoeae, meningitidis), Haemophilus і Moraxella, високоактивні відносно легіонел, мікоплазм та хламідій, а також проявляють, хоча і меншу, активність до неферментуючих грамнегативних бактерій, грампозитивних коків, мікобактерій і анаеробів. Різні фторхінолони по-різному діють як на різні групи, так і на окремі види мікробів.

355

До фторхінолонів II покоління малочутливі більшість стрептококів (зокрема пневмокок), ентерококи, хламідії, мікоплазми. Не діють вони на спірохети, лістерії та більшість анаеробів.

Фторхінолони III покоління у порівнянні із II поколінням мають вищу активність до пневмококів (включаючи пеніцилінорезистентні) й атипових збудників (хламідії, мікоплазми).

Фторхінолони IV покоління за антипневмококовою активністю та дією на атипові збудники перевершують препарати попередніх поколінь, показуючи також високу активність проти неспороутворюючих анаеробів, завдяки чому застосовуються також при інтраабдомінальних і тазових інфекціях, причому навіть у вигляді монотерапії.

Показання з використання у клінічній практиці

Хінолони I покоління:

–Інфекції сечовивідних шляхів: гострий цистит, протирецидивна терапія при хронічних формах інфекцій (не слід застосовувати при гострому пієлонефриті).

–Кишкові інфекції: шигельоз, бактерійні ентероколіти (налідіксова кислота).

Фторхінолони:

–Інфекції верхніх дихальних шляхів: синусит, особливо викликаний полірезістентними штамами, злоякісний зовнішній отит.

–Інфекції нижніх дихальних шляхів: загострення хронічного бронхіту, позалікарняна і нозокоміальна пневмонія, легіонельоз.

–Кишкові інфекції: шигельоз, черевний тиф, генералізований сальмонельоз, ієрсиніоз, холера.

–Сибірська виразка.

–Інтраабдомінальні інфекції.

–Інфекції органів малого тазу.

–Інфекції сечовивідних шляхів (цистит, пієлонефрит).

–Простатит.

–Гонорея.

–Інфекції шкіри, м’яких тканин, кісток і суглобів.

–Інфекції очей.

–Менінгіт, викликаний грамнегативною мікрофлорою (ципрофлоксацин).

–Сепсис.

–Бактерійні інфекції у пацієнтів з муковісцидозом.

–Нейтропенічна лихоманка.

–Туберкульоз (ципрофлоксацин, офлоксацин і ломефлоксацин у комбінованій терапії при резистентному до терапії туберкульозі).

356

Норфлоксацин, з урахуванням особливостей фармакокінетики, застосовується тільки при кишкових інфекціях, інфекціях сечовивідних шляхів і простатиті.

Клінічне використання

Важко назвати клінічну практику, де б не використовувалися фторхінолони. Основним показанням для призначення є мікробна інфекція. Не має значення, йде мова про інфекцію сечостатевої системи, травного тракту, органів дихання і кровообігу (від ендокардиту до сепсису), центральної нервової системи, ЛОР-органів, очей і т. ін. Їх використовують при нейтропеніях, туберкульозі, інших мікобактеріозах, лепрі, хірургічних і гінекологічних операціях, де вони застосовуються для профілактики мікробної інфекції під час інвазивних втручань.

Важлива перевага фторхінолонів – висока ефективність монотерапії інфекцій, викликаних широким спектром грамнегативних бактерій, аеробів і збудників із внутрішньоклітинною локалізацією. Проте, при мікобактеріозах, аеробно-анаеробних та стрептококових (із стрептококів різних груп) інфекціях їх необхідно використовувати тільки у схемах комбінованої терапії. Слід пам’ятати, що фторхінолони не показані при ентерококовій інфекції, протозойних захворюваннях, мікозах, вірусній інфекції, сифілісі і деяких інших станах.

Фторхінолони II покоління через невисоку природну активність до грампозитивних мікробів, перш за все Streptococcus pneumoniae, не рекомендуються для лікування позалікарняних респіраторних інфекцій. Навпаки, фторхінолони III та IV поколінь окрім високої антимікробної активності характеризуються вільним проникненням у неклітинні та клітинні структури дихальних шляхів, завдяки чому їх концентрації тут виявляються вищими, ніж у сироватці крові, що дозволило рекомендувати їх для лікування респіраторних інфекцій. У зв’язку з цим вони набули широкого застосування у лікуванні позалікарняної пневмонії, загострень хронічних обструктивних захворювань легень і гострих синуситів. Їх вважають одними з найбільш надійних засобів лікування пацієнтів із важкою позалікарняною пневмонією, включаючи госпіталізованих у відділення реанімації та інтенсивної терапії. При цьому вони також ефективні при лікуванні інфекцій ЛОР-органів, сечових шляхів, травного тракту, м’яких тканин, кісток і суглобів, шкіри та ін.

Висока затребуваність фторхінолонів III та, особливо, IV поколінь у сучасній клініці обумовлена зростанням резистентності до антибіотиків найбільш частих збудників мікробних захворювань і збільшенням частки атипових патогенів, обмеженим числом антимікробних препаратів з високими фармакокінетичними характеристиками, а також недоліком високоефективних і безпечних антимікробних препаратів, що призначаються у режимі монотерапії.

Окрім того, фторхінолони III та IV поколінь мають бактерицидну активність з післядією і характеризуються тривалою циркуляцією в організмі з великим періодом напіввиведення. Завдяки цьому вони призначаються усього 1 раз на добу, що вельми

357

зручно на практиці.

Наявність на додаток до пероральних ще й ін’єкційних форм дає можливість формування сходинкових схем їх використання при інфекціях найрізноманітнішого ступеня тяжкості. Відповідно до сучасних рекомендацій, природним вважається швидке переведення пацієнта з внутрішньовенного введення антимікробних препаратів на пероральний. Оптимальними тут якраз і є фторхінолони III та IV поколінь, що мають за всіх інших необхідних умов і доведену ефективність.

Добові дози та кратність прийому

Добові дози хінолонів/фторхінолонів і кратність їх прийому приведені у табл. 2.78.

Таблиця 2.78

Правила призначення та дозування хінолонів/фторхінолонів

Побічні ефекти

Фторхінолони у більшості випадків добре переносяться як при прийомі всередину, так і при внутрішньовенному введенні. Побічні ефекти спостерігаються рідко, але якщо виникають, то найчастіше з боку травного тракту і центральної нервової системи. У першому випадку це нудота, блювота, діарея, печія, абдомінальний біль,

359

порушення смаку, закрепи, диспепсія, глосит, стоматит, кандидоз та інші. У другому – запаморочення, головний біль, порушення сну, парестезії, тремор, судоми, порушення слуху, нервозність, сновидіння.

При використанні фторхінолонів, особливо це стосується III, IV поколінь, рекомендується також контролювати довжину інтервалу Q-T і не призначати їх пацієнтам із його подовженням, а також при лікуванні антиаритмічними лікарськими засобами, що його подовжують. Можливі алергічні реакції у вигляді свербіння, висипу, ангіоневротичного набряку, фотосенсибілізації.

Удеяких пацієнтів можуть виникати реакції у вигляді ознобу, лихоманки, болю у спині та грудній клітині, периферичних набряків, диспноє, фарингіту, пітливості, дизурії, гематурії, вагінального кандидозу.

Є повідомлення про окремі випадки розриву сухожиль скелетних м’язів (головним чином це стосується пацієнтів похилого віку, які приймають стероїдні препарати).

Упацієнтів із порушеннями вуглеводного обміну, перш за все з цукровим діабетом, при нирковій недостатності, а також у осіб похилого віку замість фторхінолонів IV покоління рекомендується використовувати антимікробні препарати інших груп.

Протипоказання

Для усіх хінолонів:

–Алергічна реакція на препарати групи хінолонів.

–Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

–Вагітність.

Додатково для хінолонів I покоління:

–Важкі порушення функції печінки та нирок.

–Важкий церебральний атеросклероз.

Додатково для всіх фторхінолонів:

–Дитячий вік.

–Годування грудьми.

Попередження

Алергія. Перехресна до всіх препаратів групи хінолонів.

Годування грудьми. У невеликих кількостях хінолони проникають у грудне молоко. За деякими даними, вони можуть викликати гемолітичну анемію у новонароджених, матері яких приймали налідіксову кислоту у період годування грудьми. Матерям, які годують, на період лікування хінолонами рекомендується перевести дитину на штучне вигодовування.

Педіатрія. На підставі експериментальних даних застосування хінолонів не рекомендується у період формування кістково-суглобової системи. Оксолінова кислота протипоказана дітям до 2 років, піпемідова – до 1 року, налідіксова – до 3 міс.

Фторхінолони не рекомендується призначати дітям і підліткам, не дивлячись на

360