Клінічна фармакологія Яблучанський

J01C. БЕТА-ЛАКТАМНІ АНТИБІОТИКИ, ПЕНІЦИЛІНИ

Пеніциліни – група антимікробних препаратів природного та напівсинтетичного походження, об’єднана наявністю в структурі 6-амінопеніциланової кислоти, яка складається з бета-лактамного і тіазолідинового кілець.

Історична довідка

Пеніцилін (ПЦЛ) – перший антибіотик, виділений у 1928 р. О. Флемінгом з грибу Penicillium notatum. У 1940-1941 рр. англійський бактеріолог Х. Флорі, а також біохіміки Е. Чейн і Н. Хітлі працювали над виділенням і промисловим виробництвом ПЦЛ спочатку в Англії, потім у США. Вперше вони використали ПЦЛ для лікування бактеріальних інфекцій у 1941 р. У 1945 р. Флемінгу, Флорі та Чейну була присуджена Нобелівська премія з фізіології і медицини «за відкриття ПЦЛ і його цілющої дії при різних інфекційних хворобах». У колишньому СРСР перші зразки ПЦЛ отримали мікробіологи З. В. Ермольева і Т. І. Балезіна в 1942 р. Створений ними Крустозін був отриманий з штаму гриба Penicillium crustosum і врятував життя багатьох бійців Радянської Армії під час Другої світової війни. Перший інгібітор бета-лактамаз – клавуланова кислота – отриманий з культури Streptomyces clavuligeris тільки на початку 70-х років ХХ сторіччя.

Класифікації ПЦЛ

АТС класифікація

J: ПРОТИМІКРОБНІ ЗАСОБИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВИКОРИСТАННЯ J01 Антибактеріальні засоби для системного використання

J01C Бета-лактамні антибіотики, пеніциліни J01CA Пеніциліни широкого спектру дії

J01CA04 Амоксицилін

J01CE Пеніциліни, які чутливі до дії бета-лактамаз

J01CE01 Бензилпеніцилін J01CE08 Бензатин бензілпеніцилін

J01CR Комбінації ПЦЛів, зокрема з інгібіторами бета-лактамаз

J01CR01 Ампіцилін і інгібітор ферменту J01CR02 Амоксицилін і інгібітор ферменту J01CR03 Тикарцилін і інгібітор ферменту J01CR05 Піперацилін і інгібітор ферменту

Інші класифікації ПЦЛ

Як лікарські препарати використовуються різні солі бензилпеніциліну, які мають неоднакову розчинність у воді. Добре розчинні солі (натрієва і калієва) є препаратами короткої дії, а погано розчинні (новокаїнова сіль і біциліни) – препаратами тривалої дії.

301

Останніми роками в практику впроваджені препарати ПЦЛ, що отримуються напівсинтетичним шляхом, так звані напівсинтетичні ПЦЛ.

Природні та напівсинтетичні ПЦЛ

І. Природні (біосинтетичні) ПЦЛ:

–Для парентерального введення (руйнуються в кислому середовищі шлунка):

Нетривалої дії:

бензилпеніциліну натрієва сіль (Пеніцилін G);

бензилпеніциліну калієва сіль.

Тривалої дії:

бензилпеніциліну новокаїнова сіль (бензилпеніцилін прокаїн);

біцилін-1 (бензатин бензилпеніцилін);

біцилін-3 (бензатина бензилпеніцилін+бензилпеніцилін натрію+бензилпеніцилін новокаїнової солі);

біцилін-5 (бензилпеніцилін прокаїн + бензатин бензилпеніцилін).

–Для ентерального введення (кислотостійкі):

феноксиметилпеніцилін (пеніцилін V).

ІІ. Напівсинтетичні ПЦЛ:

–Антистафілококові пеніциліназорезистентні ПЦЛ:

оксацилін;

клоксацилін;

диклоксацилін;

флуклоксацилін;

нафцилін;

метацилін.

–Широкого спектру дії:

амінопеніциліни – ампіцилін і його похідні (амоксицилін, полу-, бак- і талампіцилін та ін.).

–Антисинєгнойні:

карбоксипеніциліни (карбеніцилін, тікарцилін);

урєїдопеніциліни (азлоцилін, піперацилін, апалцилін, сульбеніцилін, карфецилін).

–Амідопеніциліни:

мецилінам (амідіноцилін і його похідні).

–Комбіновані з інгібіторами бета-лактамаз (інгібіторозахищені):

амоксицилін/клавуланат;

ампіцилін/сульбактам;

тикарцилін/клавуланат;

піперацилін/тазобактам.

302

Фармакокінетика

I. Природні ПЦЛ

Солі бензилпеніциліну (калієва, натрієва) мають однаковий спектр протимікробної дії, який обмежується переважно грампозитивною мікрофлорою; вводяться тільки парентерально внаслідок руйнування в шлунку під впливом соляної кислоти; до них швидко розвивається антибіотикорезистентність внаслідок їх нестійкості до дії бактеріальних бета-лактамаз.

Бензилпеніциліна натрієва сіль вводиться в/м, в/в, у порожнини, калієва сіль – переважно в/м. Калієва сіль бензилпеніциліну містить багато калію, її не рекомендується застосовувати у хворих з нирковою недостатністю. Солі бензилпеніциліну добре проникають в органи, тканини та рідини організму, за виключенням тканин ока, простати і ліквору в нормальних фізіологічних умовах (але при запаленні оболонок мозку долають гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) і проникають у ліквор). Бензилпеніциліни швидко всмоктуються з місця внутрішньом’язового введення і досягають максимальної концентрації препарату в крові через 30-60 хв, але концентрація, що діє, у плазмі зберігається недовго, у зв’язку з чим кратність ін’єкцій складає 6-8 р/добу. Це призвело до застосування в медичній практиці погано розчинних солей бензилпеніциліну: бензилпеніцилін новокаїнової солі (бензилпеніциліну прокаїн) і бензатину бензилпеніциліну (біцилін-1), а також комбінованих препаратів на їх основі (біциліни-3, 5).

Пролонговані форми бензилпеніциліну, або депо-пеніциліни (біциліни-1, 3, 5) утворюють з водою суспензії, які можна вводити тільки внутрішньом’язово, оскільки вони руйнуються в кислому середовищі шлунка. Вони поволі всмоктуються з місця введення, створюючи депо в м’язовій тканині. Це дозволяє підтримувати концентрацію антибіотика в крові значний час і скоротити, таким чином, частоту введення препарату. Бензилпеніциліну новокаїнова сіль вводиться тільки внутрішньом’язово, внутрішньовенне й ендолюмбальне введення забороняються. Максимальна концентрація бензилпеніциліну новокаїнової солі в крові після внутрішньом’язового введення спостерігається через 30-60 хв, кратність введення 1-2 р/добу. Біцилін-1 вводять 1 раз на тиждень або 2 рази на місяць (залежно від дози), біцилін-5 – 1 раз у 2-3 тижні. Пролонговані ПЦЛ повністю дифундують у рідину і дуже слабко в тканини, тому не створюють високої концентрації у вогнищі запалення і застосовуються переважно для доліковування сифілісу (окрім нейросифілісу) і профілактики ревматизму, скарлатини.

Феноксиметилпеніцилін кислотостійкий, призначається всередину. При прийомі всередину швидко всмоктується в лужному середовищі тонкої кишки. Терапевтична концентрація в крові створюється через 30 хв і зберігається протягом 3-6 год. Період напіввиведення з плазми – 30-45 хв. На 60-80 % зв’язується білками плазми. Високі концентрації реєструються в нирках, менші – в печінці, шкірі, стінці тонкої кишки. Проходить через плацентарний бар’єр, у невеликій кількості виявляється в грудному молоці. Метаболізується в печінці (30-35 %). У новонароджених, немолодих людей і при нирковій недостатності період напіввиведення подовжується.

303

Ступінь зв’язування з білками плазми для різних природних ПЦЛ коливається в невеликих межах і в середньому складає 40-60 %. Всі природні ПЦЛ у невеликій кількості проникають через плацентарний бар’єр і грудне молоко, виводяться переважно нирками в незміненому вигляді (50-70 %) і мала частка у вигляді метаболітів.

II. Напівсинтетичні ПЦЛ

Напівсинтетичні ПЦЛ отримують шляхом хімічної модифікації, приєднуючи різні радикали до молекули 6-амінопеніциланової кислоти. Унаслідок такої модифікації з’являється стійкість до дії бета-лактамаз, кислотостійкість, ефективність при призначенні всередину та розширення спектру дії.

Серед антистафілококових пеніциліназорезістентних ПЦЛ основним препаратом є оксацилін. Інші препарати цієї групи в Україні не зареєстровані. Після прийому всередину швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Стійкий в слабокислому середовищі. Зв’язування з білками плазми крові складає 93 %. Максимальна концентрація після в/м введення досягається через 1-2 год і швидко зменшується через 4 год. При парентеральному введенні в крові досягаються вищі концентрації, ніж при прийомі всередину. Не проникає через непошкоджений ГЕБ, проникає через плацентарний бар’єр, виявляється в грудному молоці. Близько 20-30 % після прийому всередину і більше 40% після в/м введення швидко виводиться з сечею.

Амінопеніциліни – кислотостійкі препарати, тому їх призначають per os. Натрієву сіль ампіциліну вводять внутрішньом’язово і внутрішньовенно. Амоксицилін є похідним ампіциліну, близьким до нього за спектром активності. Має кращі фармакокінетичні показники: при прийомі всередину всмоктується в 2,5 рази краще, біодоступність (95 %) не залежить від прийому їжі, дає вищі та стабільніші концентрації в крові, діарея виникає значно рідше, ніж при лікуванні ампіциліном. У нижніх відділах травного тракту концентрація препарату низька, у зв’язку з чим він не застосовується при кишкових інфекціях.

Антисинєгнойні (антипсевдомоназні) ПЦЛ (карбоксипеніциліни і урєїдопеніциліни) відносяться до пеніциліназонестійких антибіотиків. Антипсевдомоназні ПЦЛ є кислотонестійкими препаратами, тому в клінічній практиці їх використовують тільки парентерально.

Фармакокінетичні параметри амоксициліну і клавуланату схожі і при комбінованому прийомі істотно не змінюються. Амоксицилін/клавуланат характеризується високою біодоступністю при прийомі всередину, гарним проникненням у різні тканини та рідини організму (виняток становлять ГЕБ і гематоофтальмічний бар’єри).

Фармакодинаміка

Механізм дії ПЦЛ

Механізм дії ПЦЛ полягає у блокуванні так званих пеніцилінзв’язуючих білків. Дані білки є бактеріальними ферментами, що беруть участь у синтезі пептидогліканів клітинної мембрани. В результаті зв’язування ПЦЛ з пеніцилінзв’язуючими білками

304

відбувається їх інактивація і порушення синтезу клітинної мембрани. Це приводить до загибелі бактерій, тобто до бактерицидного ефекту ПЦЛ.

I. Природні ПЦЛ

Усі природні ПЦЛ характеризуються вузьким спектром протимікробної активності. Вони ефективні переважно відносно грампозитивних мікроорганізмів (Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae), грамнегативних коків (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), деяких анаеробів (Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.), спірохет (Treponema spp., Borrelia spp., Leptospira spp.).

Грамнегативні мікроорганізми зазвичай стійкі до природних ПЦЛ, за винятком

Haemophilus ducreyi і Pasteurella multocida.

II. Напівсинтетичні ПЦЛ

На відміну від інших ПЦЛ, оксацилін стійкий до гідролізу багатьма бета-лакта- мазами, тому застосовується тільки при інфекціях, викликаних стафілококами, які виробляють бета-лактамази.

Амінопеніциліни – антибіотики широкого спектру дії. Усі вони руйнуються беталактамазами як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій. В порівнянні з природними ПЦЛ антимікробний спектр амінопеніцилінів включає чутливі штами ентеробактерій E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae; окрім цього, ампіцилін і амоксицилін краще природних пеніцилінів діють на Listeria monocytogenes і чутливі ентерококи. Зі всіх пероральних бета-лактамів амоксицилін має найбільшу активність відносно Str. pneumoniae. Важливе клінічне значення має його дія на H. pylori.

Антипсевдомоназні ПЦЛ за спектром протимікробної активності близькі до напівсинтетичних амінопеніцилінів, але на відміну від них ефективні відносно багатьох штамів бактерій Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., деяких штамів бактерій

Enterobacter spp. et Morganella spp., а також Bacreroides fragilis. Урєїдопеніциліни пере-

вершують карбоксипеніциліни за ефективністю відносно більшості штамів бактерій Pseudomonas aeruginosa та інших псевдомоназ, а також більшості штамів бактерій родини Enterobacteriaceae.

Клавуланова кислота (та інші бета-лактамази тазобактам і сульбактам) завдяки наявності в своїй структурі бета-лактамного кільця утворюють стабільний комплекс з бета-лактамазою бактерій, що приводить до незворотного пригнічення активності бета-лактамази і тим самим запобігає інактивації антибіотика. Комбінування клавуланової кислоти з амоксициліном дозволило розширити антимікробний спектр амоксициліну за рахунок H. influenzae, Moraxella сatarrhalis, стафілококів, які продукують бета-лактамази, гонококів, неспороутворюючих анаеробів, Klebsiella spp.

Показання до використання ПЦЛ

1. Бензилпеніциліни

– Інфекції, викликані S. pyogenes (стрептококовий тонзиліт, скарлатина).

305

–Інфекції, викликані S. pneumoniae (позалікарняна пневмонія, менінгіт).

–Інфекції, викликані E. faecalis (у комбінації з гентаміцином).

–Лікування і профілактика клострідіальної інфекції (засіб вибору).

–Менінгококова інфекція (засіб вибору).

–Сифіліс (засіб вибору).

–Лептоспіроз.

–Актиномікоз.

–Як засіб емпіричної терапії при:

інфекційному ендокардиті нативного клапану (у комбінації з гентаміцином);

абсцедуючій пневмонії (у комбінації з метронідазолом).

2.Бензатин бензилпеніцилін

– Сифіліс.

– Стрептококовий тонзиліт у дітей.

– Скарлатина (лікування і профілактика).

– Профілактика ревматизму.

3.Феноксиметілпеніцилін

–Стрептококовий тонзиліт у дітей.

–Профілактика ендокардиту при стоматологічних процедурах.

–Скарлатина.

–Інфекції порожнини рота і ясен.

4. Оксацилін

–Стафілококові інфекції різної локалізації (засіб вибору).

–Інфекції передбачуваної стафілококової етіології.

–Неускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин (фурункул, карбункул, піодермія та ін.).

–Мастити.

–Інфекційний ендокардит у внутрішньовенних наркоманів (засіб вибору).

–Гострий гнійний артрит (засіб вибору).

У даний час застосування оксациліну доцільно виключно при стафілококових інфекціях (в основному позалікарняних).

5. Амоксицилін

Засіб вибору при неускладнених позалікарняних респіраторних інфекціях у дорослих і дітей в амбулаторній практиці; при цих захворюваннях не поступається за ефективностю інгібіторозахищеним амінопеніцилінам. Входить до основної схеми ерадікаційної терапії при виразках шлунка та дванадцятипалої кишки.

–Нетяжкі позалікарняні інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів:

пневмонія (засіб вибору);

загострення хронічного бронхіту;

гострий середній отит (засіб вибору);

гострий синусит (засіб вибору);

306

стрептококовий тонзиліт-ангіна (засіб вибору).

–Кишкові інфекції (дизентерія, сальмонельоз).

–У схемах ерадикації H. Pylori.

–Профілактика ендокардиту при стоматологічних втручаннях.

6. Ампіцилін

–Інфекції, викликані E. faecalis (засіб вибору).

–Менінгіт, викликаний лістеріямі та гемофільною паличкою (у комбінації з аміноглікозидами).

–Інфекції нижніх дихальних шляхів:

позалікарняна пневмонія середнетяжкого перебігу (засіб вибору);

загострення хронічного бронхіту.

–Вторинний гнійний менінгіт у дітей і немолодих (у комбінації з цефалоспоринами III покоління).

–Кишкові інфекції (шигелльоз, сальмонельоз).

–Інфекційний ендокардит нативного клапану (у комбінації з гентаміцином) (засіб вибору).

7. Карбеніцилін

Інфекції, які викликані чутливими до карбеніциліну штамами P. aeruginosa (у комбінації з аміноглікозидами або фторхінолонами). В даний час показання до застосування карбеніциліну обмежені у зв’язку з високим рівнем стійкості мікробів до препарату.

8. Урєїдопеніциліни

–Інфекції нижніх дихальних шляхів.

–Інфекції сечовивідних шляхів (ускладнені і неускладнені).

–Інтраабдомінальні інфекції.

–Інфекції шкіри і м’яких тканин.

–Септицемія.

–Гінекологічні інфекції (включаючи ендометрит і аднексит у післяродовому періоді).

–Бактерійні інфекції у пацієнтів з нейтропенією (у комбінації з аміноглікозидами).

–Інфекції кісток і суглобів.

–Змішані інфекції (викликані грампозитивними/грамнегативними мікроорганізмами аеробів і анаеробів).

9. Амоксицилін/клавуланат

–Позалікарняні інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів:

пневмонія легкого і середнього перебігу;

пневмонія деструктивна і абсцедуюча (засіб вибору);

загострення хронічного бронхіту (засіб вибору);

гострий середній отит;

307

гострий синусит;

загострення хронічного синуситу (засіб вибору);

рецидивуючий тонзіллофарінгит (засіб вибору);

епіглотит (засіб вибору).

–Неускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин.

–Позалікарняні інтраабдомінальні інфекції (засіб вибору).

–Позалікарняні гінекологічні інфекції органів малого тазу (у комбінації з доксицикліном):

ендометрит;

сальпігоофорит.

–Рани після укусів тварин (засіб вибору).

–Профілактика в абдомінальній хірургії та акушерстві-гінекології (засіб вибору).

10. Ампіцилін/сульбактам

–Інфекції шкіри і м’яких тканин.

–Позалікарняні інтраабдомінальні інфекції.

–Позалікарняні гінекологічні інфекції.

–Позалікарняна деструктивна або абсцедуюча пневмонія.

–Профілактика в абдомінальній хірургії та акушерстві-гінекології.

11. Тикарцилін/клавуланат

Позалікарняні і нетяжкі госпітальні інфекції поза відділеннями інтенсивної терапії:

–Легені – абсцес, емпієма.

–Інтраабдомінальні, малого тазу.

Алергічні реакції на ПЦЛ

ПЦЛ та інші бета-лактамні антибіотики викликають лікарську алергію частіше за інші лікарські засоби. Алергія до ПЦЛ зазвичай обумовлена продукцією специфічних IgE, а також утворенням імунних комплексів з антитілами інших класів. Алергічні реакції при першому застосуванні ПЦЛ пояснюються наявністю «прихованої сенсибілізації» малими кількостями ліків у молочних продуктах, материнському молоці, яйцях, рибі, а також перехресними реакціями з грибами, що паразитують на шкірі і нігтях людей.

Розрізняють наступні типи алергічних реакцій на ПЦЛ:

–Ранні алергічні реакції: (кропив’янка, анафілактичний шок) – зазвичай виникають протягом 30 хв після застосування препарату. Ці реакції опосередковані IgE і виникають при повторному введенні препарату.

–Відстрочені алергічні реакції також опосередковані IgE, але розвиваються через 2-72 год після повторного застосування препарату. Відстрочені реакції можуть виявлятися кропив’янкою, свербінням, бронхоспазмом, набряком гортані.

308

–Пізні алергічні реакції розвиваються не раніше, ніж через 72 год і виявляються зазвичай п’ятнисто-папульозним висипом, кропив’янкою, артралгією, лихоманкою. Хоча пізні реакції можуть бути обумовлені IgE, зазвичай в їх основі

лежать інші, до цих пір невідомі, імунні механізми.

До рідкісних побічних дій ПЦЛ можна віднести синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайела, інтерстиціальний нефрит, системний васкуліт, гемолітичну анемію, нейтропенію, неврит.

Тести для контролю

1.Застосування оксациліну доцільно при: А. Стафілококових інфекціях.

В. Стрептококових інфекціях. С. Пневмококових інфекціях.

D.Сифілісі.

2.До пеніцилінів нетривалої дії відносяться: А. Бензилпеніциліну натрієва сіль.

В. Біцилін-1. С. Біцилін-3.

D.Біцилін-5.

3.Показаннями до призначення бензатин бензилпеніциліну є всі, окрім: А. Сифіліс.

В. Стрептококовий тонзиліт у дітей. С. Профілактика ревматизму.

D.Інфекції порожнини рота і ясен.

309

J01D. ІНШІ БЕТА-ЛАКТАМНІ АНТИБІОТИКИ

J01DB. Цефалоспоринові антибіотики

Цефалоспоринові антибіотики є біциклічними з’єднаннями, які складаються з бета-лактамного та дигідротіазинового кілець, що створюють 7-аміноцефалоспорино- ву кислоту – загальне ядро молекули цефалоспоринів.

Історична довідка

Цефалоспорини (ЦФС) були вперше виділені з культур Cephalosporium acremonium у 1945 р. італійським вченим Джузеппе Бротзу, який помітив, що культури продукували речовини, які ефективно знищували збудника тифу Salmonella typhi, що має бета-лактамазну активність. Дослідники з університету Оксфорду, виділили цефалоспорин C. Перший антибіотик з групи ЦФС – цефалотин був отриманий американською фармацевтичною компанією «Елі Ліллі» в 1964 р.

Механізм дії ЦФС

ЦФС ковалентно пов’язуються з так званими пеніцилінзв’язуючими білками бактерій – ферментами, відповідальними за синтез пептидогліканів бактеріальної стінки. В результаті цього відбуваються інактивація ферментів, порушення синтезу клітинної стінки і загибель бактерій. Таким чином, ЦФС, як і пеніциліни, є бактерицидними антибіотиками.

Класифікації ЦФС

АТС класифікація

J: ПРОТИМІКРОБНІ ЗАСОБИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВИКОРИСТАННЯ J01 Антибактеріальні засоби для системного використання

J01D Інші бета-лактамні антибіотики J01DB Цефалоспорини першого покоління

J01DB01 Цефалексин

J01DB04 Цефазолін J01DB05 Цефадроксил

J01DC Цефалоспорини другого покоління

J01DC02 Цефуроксим

J01DD Цефалоспорини третього покоління

J01DD01 Цефотаксим

J01DD02 Цефтазидим

J01DD04 Цефтріаксон J01DD08 Цефіксим J01DD12 Цефоперазон J01DD13 Цефподоксим

310