Клінічна фармакологія Яблучанський

штамами), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus, Porphyromonas asaccharolytica і Prevotella bivia.

3.Пневномія, викликана Streptococcus pneumoniae (тільки штами, чутливі до пеніциліну), Haemophilus influenzae (тільки бета-лактамаза-негативні штами) або

Moraxella catarrhalis.

4.Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів, включаючи пієлонефрит, викликаний

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae.

5.Гострі інфекції малого тазу, включаючи післяродовий ендометрит, септичний аборт і післяопераційні гінекологічні інфекції, викликані Streptococcus agalactiae,

Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Porphyromonas asaccharolytica, Peptostreptococcus, Prevotella bivia.

6.Профілактика інфекції після хірургічного втручання на прямій кишці.

Тести для контролю

1.Найчастіші небажані ефекти карбапенемів усі нижчезгадані, окрім: А. Головний біль.

В. Діарея. С. Нудота.

D.Нейтропенія.

2.Яку функцію має циластатін?

А. Стимуляція дегидропептідази-1 і захист від небажаної дії іміпенему на нирки. В. Блокада дегидропептідази-1 і захист іміпенему від інактивації.

С. Антисептична дія.

D.Антибіотична дія.

3.При бактеріальному менінгіті, викликаному Neisseria meningitidis, найдоцільныше призначити:

А. Іміпенем.

В. Ертапенемем. С. Меропенем.

D.Доріпенем.

331

J01F. МАКРОЛІДНІ АНТИБІОТИКИ

Макролідні антибіотики – це група препаратів з протимікробною активністю, обумовленою наявністю в їх структурі макролідного лактонного кільця.

Історична довідка

У 1949 р. перший представник макролідного ряду антибіотиків – еритроміцин був виділений зі штаму актиноміцет Saccharopolyspora erythraea, також відомого під назвою Streptomyces erythraeus. Він був створений з метою подолання резистентності пеніциліну в 1953 р. У США еритроміцин вперше надійшов у продаж під назвою Ілозон. У 1981 р. група вчених під керівництвом Нобелівського лауреата Роберта Вудворда вперше отримала еритроміцин А шляхом хімічного синтезу.

Усі подальші після еритроміцину макролідні антибіотики розроблялися з метою подолання недоліків, властивих еритроміцину. Так, кларитроміцин був синтезований групою японських фармацевтів у 1970 р. для подолання нестабільності еритроміцину в кислотному середовищі шлунка.

Механізм дії макролідів

Бактеріальні рибосоми складаються з 2 суб’одиниць: маленької 30S і великої 50S. Механізм дії макролідів полягає в інгібіруванні РНК-залежного синтезу білка, шляхом зворотнього зв’язування з 50S рибосомальною суб’одиницею чутливих мікроорганізмів. Блокування синтезу білка приводить до порушення зростання і розмноження бактерій, що свідчить про те, що макроліди є переважно бактеріостатичними антибіотиками. В окремих випадках вони можуть проявляти бактерицидну дію за умов високої бактеріальної чутливості і високої концентрації антибіотика. Окрім антибактеріальної, макроліди мають імуномодулюючу і помірну протизапальну дію.

Класифікації макролідів

АТС класифікація

J: ПРОТИМІКРОБНІ ЗАСОБИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВИКОРИСТАННЯ J01 Антибактеріальні засоби для системного використання

J01F Макроліди

J01FA01 Еритроміцин

J01FA02 Спіраміцин

J01FA03 Мідекаміцин

J01FA05 Олеандоміцин

J01FA06 Рокситроміцин J01FA07 Джозаміцин J01FA08 Тролеандоміцин J01FA09 Кларитроміцин

332

J01FA10 Азіроміцин J01FA11 Міокаміцин * J01FA12 Рокитаміцин * J01FA13 Диритроміцин* J01FA14 Флуритроміцин* J01FA15 Телітроміцин *

* В Україні не зареєстровані.

Інші класифікаційні критерії макролідів

–За хімічною структурою (кількістю атомів вуглецю в макролідному лактонному кільці і способом отримання, табл. 2.64).

–За тривалістю дії (табл. 2.65).

–За поколіннями: макроліди розділяються на I, II, III покоління і кетоліди

(табл. 2.66).

Азітроміцин відноситься до підгрупи азалідів (у лактонне кільце введений атом азоту) і розглядається як представник IІІ покоління макролідів. У зв’язку з тим, що в останні роки спостерігається антибіотикорезистентність деяких збудників до макро-

333

лідів, на основі 14-членного лактонного кільця були синтезовані кетоліди – 14-членні макроліди, у яких до лактонного кільця при 3 атомі вуглецю приєднана кетогруппа.

Фармакокінетика

Макроліди відносяться до тканинних антибіотиків, оскільки їх концентрації у сироватці крові значно нижче ніж у тканинах і варіюють у різних препаратів. Найбільш високі сироваткові концентрації макролідів спостерігаються у рокситроміцина, найнижчі – у азітроміцина. При цьому макроліди проникають всередину клітин і створюють високі внутришньоклітинні концентрації. Погано проходять через гематоенцефалічний і гематоофтальмічний бар’єри. Проходять через плаценту і проникають у грудне молоко.

Макроліди зв’язуються з білками плазми крові різним ступенем. Найбільше зв’язування з білками плазми відзначається у рокситроміцина (більше 90 %), найменше – у спіраміцина (менше 20 %).

Метаболізуються макроліди в печінці за участю мікросомальної системи цитохрому P-450, метаболіти виводяться переважно з жовчю; ниркова екскреція складає 5- 10 %. При цирозі печінки можливе значне збільшення періоду напіввиведення еритроміцину і джозаміцину.

Період напіввиведення препаратів коливається від 1 год (мідекаміцин) до 55 год (азітроміцин). При нирковій недостатності у більшості макролідів (окрім кларитроміцину і рокситроміцину) цей параметр не змінюється.

Параметри фармакокінетики макролідів залежать від класифікаційної приналежності:

–Азітроміцин (15-членний макролід з атомом азоту в структурі молекули) має найбільшу активність проти грамнегативних збудників, кларитроміцин (14членний макролід) – проти Helicobacter pylori, спіраміцин (16-членнйй) – проти токсоплазм і кріптоспоридій.

–14-членні макроліди (особливо еритроміцин) мають стимулюючий ефект на моторику ШКТ, що може приводити до диспепсичних розладів, у 16-членних препаратів цього ефекту не спостерігається.

–14-членні макроліди руйнуються в печінці з утворенням гепатотоксичних нітрозоалканових форм, тоді як при метаболізмі 16-членних препаратів цих форм не утворюється, що відбивається на відсутності гепатотоксичних ускладнень при прийомі 16-членних макролітів.

–14-членні макроліди пригнічують активність ферментів цитохрому Р-450 в печінці, що приводить до підвищеного ризику виникнення лікарських взаємодій, 16-членні препарати не впливають на активність цитохрома Р-450 і відрізняються мінімальною кількістю лікарських взаємодій.

–16-членні макроліди зберігають активність проти ряду штамів стафілококів і стрептококів, резистентних до 14- і 15-членних макролідів.

334

Основні фармакокінетичні параметри макролідів представлені в табл. 2.67, а особливості найбільш поширених перераховані нижче.

Еритроміцин

Всмоктується в ШКТ не повністю. Біодоступність вар’ює від 30 до 65 %, причому значно знижується у присутності їжі. Добре проникає у бронхіальний секрет, жовч. Погано проходить через гематоенцефалічний, гематоофтальмічний бар’єр. Виводиться переважно через ШКТ.

Рокситроміцин

Відмінності від еритроміцину: стабільніша біодоступність (50 %), практично не залежна від їжі; вищі концентрації у крові і тканинах; триваліший період напіввиведення; краща переносимість; менш вірогідні лікарські взаємодії.

Кларитроміцин

Відмінності від еритроміцину: має активний метаболіт – 14-гідрокси- кларитроміцин, за рахунок якого підвищена активність проти H.influenzae; найактивніший зі всіх макролідів відносно H.pylori; діє на атипові мікобактерії (M.avium і ін.), що викликають опортуністичні інфекції при СНІДі. Також кларитроміцину властиві велика кислотостійкість і біодоступність 50-55 %, не залежна від прийому їжі; вищі концентрації у тканинах; триваліший період напіввиведення; краща переносимість; не призначається дітям до 6 міс, вагітним і при годуванні груддю.

Азітроміцин

Відмінності від еритроміцину: активніший відносно Н.influenzae, N.gonorrhoeae

і H.pylori; біодоступність (близько 40 %) менше залежить від їжі; вищі концентрації у тканинах (найвищі серед макролідів); має значно триваліший період напіввиведення, що дає можливість призначати препарат 1 раз на день, використовувати короткі курси (1-3-5 днів) при збереженні лікувального ефекту протягом 5-7 днів після відміни; краща переносимість; менш вірогідні лікарські взаємодії.

Спіраміцин

Відмінності від еритроміцину: активний проти деяких пневмококів і бетагемолітичного стрептококу групи А, резистентних до 14- і 15-членних макролідів; діє на токсоплазми і кріптоспоридії; біодоступність 30-40 % не залежить від прийому їжі; створює вищі концентрації у тканинах; краще переноситься; клінічно значущі лікарські взаємодії не встановлені. Як і еритроміцин, може застосовуватися у вагітних.

Джозаміцин

Відмінності від еритроміцину: менш активний проти більшості ерітроміциночутливих мікроорганізмів; діє на ряд стафілококів, пневмококів і бета-гемолітичний стрептокок групи А, резистентних до 14- і 15-членних макролідів; більш кислотостійкий, біодоступність не залежить від їжі; рідше викликає небажані реакції з боку ШКТ, іноді може викликати гіпотензію.

335

Мідекаміцин

Відмінності від еритроміцину: діє на ряд стафілококів, пневмококів і бетагемолітичний стрептокок групи А, які резистентні до 14- і 15-членних макролідів; краще всмоктується в ШКТ; створює вищі тканинні концентрації; краще переноситься; клінічно значущі лікарські взаємодії не встановлені.

Фармакодинаміка

Фармакодинаміка макролідів обумовлена їх власною бактеріостатічною і бактеріцидною дією, а також протизапальним і імуномодулюючим ефектами.

Протимікробні ефекти

Спектр дії макролідів достатньо широкий і включає велику кількість Грам+ і Граммікроорганізмів (гемофільна паличка, моракселла, пневмокок, гонокок, менінгокок, хелікобактер пілорі, легіонела і ін.). Макроліди дуже ефективні при інфекціях, які викликані внутрішньоклітинними збудниками (хламідії, мікоплазми та ін.), володіють високою активністю відносно основних збудників позалікарняних інфекцій нижніх дихальних шляхів. Макроліди менш активні по відношенню до анаеробів.

Протизапальні й імуномодулуючі ефекти

Доведено, що макроліди здатні накопичуватися в нейтрофілах і макрофагах і разом з ними транспортуватися у осередок запалення. Взаємодія макролідних антибіотиків з макрофагами виявляється у вигляді зниження активності свободнорадикального окислення, зменшення виділення запальних і збільшення протизапальних цитокінів, активації хемотаксису і фагоцитозу, поліпшення мукоциліарного кліренсу, зменшення секреції слизу. Застосування макролідів призводить до зниження концентрації імунних комплексів у сироватці крові, прискорює апоптоз нейтрофілів, послаблює реакцію «антиген-антитіло», інгібує секрецію ІЛ-1 – 4, фактору некрозу пухлини, пригнічує ІЛ-5, інгібує вироблення і вивільнення оксиду азоту альвеолярними макрофагами і підсилює продукцію ендогенного кортізолу. Ці особливості разом з активністю проти Chlamydia pneumoniae і Mycoplasma pneumoniaе стали підставою для вивчення ефективності цих препаратів при бронхіальній астмі, панброхиоліті, атеросклерозі і муковісцидозі.

336

Механізми резистентності бактерій до макролідів

Існує два основні механізми стійкості бактерій до макролідів.

1. Модифікація мішені їх дії

Модифікація мішені дії відбувається унаслідок вироблення бактеріями метілази, що обумовлює резистентність мікроорганізмів до всіх макролідів. Під дією метілази ці антибіотики втрачають здатність зв’язуватися з рибосомами. Цей механізм характерний для S.aureus, M. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp., Enterobacteriaceae і Bacteroides spp.

2. Ефлюкс або М-фенотип

Ще один механізм – М-фенотип – пов’язаний з активним виведенням препарату з клітини (ефлюксом), внаслідок чого формується стійкість бактерій до 14- і 15-членних макролідів, причому менш виражена, ніж у попередньому випадку. В той же час при М-фенотипі мікроорганізми зберігають чутливість до 16-членних макролідів, кетолідів, лінкозамідів, стрептограмінів. Ефлюкс характерний для S.pneumoniae, S.pyogenes,

Staphylococcus epidermidis, S.aureus, Enterococcus spp.

Показання і принципи використання в терапевтичній клініці

Традиційні показання:

–Кашлюк.

–Дифтерія.

–Скарлатина.

–Інфекції верхніх дихальних шляхів і ЛОР-органів (тонзілофарингіт, синусит, отит).

–Інфекції нижніх дихальних шляхів (особливо «атипова» пневмонія).

–Інфекції шкіри і м’яких тканин (рожа, піодермія), тяжкий вугревий висип.

–Ородентальні інфекції (періодонтит, періостит).

–Інфекції, що передаються статевим шляхом – (хламідіоз, негонококовий уретрит).

–Запальні захворювання органів малого тазу (пов’язані з інфекцією C.trachomatis, U.urealyticum, Mycoplasma spp.).

–Кишкові інфекції, викликані Campylobacter spp.

Висока активність in vitro, але недостатньо клінічних даних:

–Гонорея.

–Бактерійний вагиноз (G. vaginalis).

–Сифіліс (як можлива альтернатива b-лактамам).

Інші показання:

–Ерадикація Helicobacter pylori.

–Токсоплазмоз.

–Mycobacterium avium complex-інфекція – профілактика і лікування.

–Криптоспоридіоз.

337

Профілактичне застосування:

–Профілактика кашлюку у контактних осіб.

–Профілактика дифтерії у контактних осіб (як альтернатива пеніциліну).

–Санація носіїв менінгококу.

–Щорічна профілактика ревматизму при алергії на пеніцилін.

–Профілактика інфекційних ускладнень при стоматологічних процедурах.

Добові дози та кратність прийому макролідів

В Україні зареєстрована велика кількість пероральних макролідів, зокрема 14- (рокситроміцин, еритроміцин, кларитроміцин), 15- (азітроміцин) і 16-членні (мідекаміцин, спіраміцин). У той самий час всього чотири макролідних антибіотики зареєстровані у вигляді парентеральної форми випуску: Роваміцин, Клацид, Сумамед і Азітроміцин-нортон. Фармакокінетика парентеральних макролідів практично не відрізняється від пероральних форм, унаслідок чого ін’єкційні препарати слід застосовувати як монотерапію тільки в тих випадках, коли використання пероральних антибіотиків з різних причин неможливе.

Парентеральні макроліди в комбінації з іншими антибіотиками повинні застосовуватися за певними показаннями: важкий перебіг позалікарняної пневмонії і інфекційних захворювань малого тазу (обмежений перитоніт, ендометрит і ін.). Згідно з наказом МОЗ України № 128, саме IV групі пацієнтів (з важким перебігом пневмонії за відсутності чинників ризику інфікування P. Aeruginosa) доцільне внутрішньовенне введення β-лактамного антибіотика в комбінації з парентеральним макролідом. З урахуванням фармакокінетичних характеристик (одноразове введення протягом доби) оптимальним є поєднання цефтріаксона і азітроміцина.

Добові дози макролідів, зареєстрованих в Україні, і кратність їх прийому

наведені в табл. 2.68.

Побічна дія

Макроліди є однією з найбезпечніших груп антимікробних препаратів. Найчастіше побічна дія макролідров зв’язана із застосуванням еритроміцину. До найбільш характерних побічних реакцій при застосуванні макролідів відносять наступні.

ШКТ: біль або дискомфорт в животі, нудота, блювота, діарея (частіше за інших їх викликає еритроміцин, що надає прокінетичну дію, найрідше – спіраміцин і джозаміцин).

Печінка: транзиторне підвищення активності трансаміназ (холестатичний гепатит), які можуть виявлятися жовтяницею, лихоманкою, загальним нездужанням, слабкістю, болем у животі, нудотою, блювотою (частіше при застосуванні еритроміцину і кларитроміцину, дуже рідко при використанні спіраміцина і джозаміцина).

Центральна нервова система: головний біль, запаморочення, порушення слуху (рідко при внутрішньовенному введенні великих доз еритроміцину або кларитроміцину).

338

Серце: подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (рідко).

Місцеві реакції: флебіт і тромбофлебіт при внутрішньовенному введенні, викликані місцевоподразнюючим ефектом (макроліди не можна вводити в концентрованому вигляді і струйно, вони вводяться тільки шляхом повільної інфузії).

Алергічні реакції (висип, кропив’янка та ін.) зустрічаються дуже рідко.

Протипоказання до застосування макролідів

Протипоказання до застосування макролідів наведені в табл. 2.69.

Взаємодія макролідів з іншими лікарськими засобами

Макроліди, інгібуючи печінкові ферменти монооксигеназної системи, підвищують ризик розвитку небезпечних для життя побічних ефектів непрямих антикоагулянтів, теофіліну, вальпроєвої кислоти, карбамазепіну, препаратів спорин’ї, циклоспоріну, дізопіраміду, бромокріптіну, левоміцетину, циметидину, метилпреднізолону і ін.

Макроліди не рекомендується змішувати в одному шприці з вітамінами групи В, аскорбіновою кислотою, цефалотином, тетрацикліном, левоміцетином, гепарином, діфеніном, оскільки утворюється осад.

В табл. 2.70 представлена взаємодія макролідів з іншими препаратами.

Таблиця 2.70

Взаємодія лікарських засобів різних груп з препаратами групи макролідів

340