Клінічна фармакологія Яблучанський

Таблиця 2.45

Рекомендовані дози статинів

За необхідності корекція режиму дозування проводиться через 1 місяць лікування. Якщо рівень холестерину в ЛПНЩ опускається нижче 1,94 ммоль/л (75 мг/дл) або рівень загального холестерину в плазмі крові нижче 3,6 ммоль/л (140 мг/дл) – дозу препарату слід зменшувати.

Статини збільшують тривалість життя пацієнтів з розрахунку 0,2 року з кожного непрожитого року.

Статини високоефективні у хворих із спадковою гетерозиготною формою гіперхолестеринемії і у хворих з неспадковою (полігенною) формою гіперхолестеринемії. Хворим з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією і повною відсутністю рецепторів до ЛПНЩ призначати статини недоцільно (винятком є лише аторвастатин, у якого найбільш висока ефективність).

Побічні дії

У табл. 2.46 перераховані усі можливі побічні ефекти статинів. Їх сумарна частота близько 1-3 %, що можна порівняти з перенесенням плацебо.

Протипоказання

Протипоказаннями до застосування статинів є підвищена чутливість до будьякого компоненту препарату, захворювання печінки в активній стадії, стійке підвищення сироваткових трансаміназ, вагітність, годування грудьми.

Взаємодія статинів з іншими лікарськими засобами

При одночасному застосуванні статинів і препаратів, що інгібірують фермент цитохром Р4503А4, зростає ризик розвитку міопатії. Р4503А4 бере участь у метаболізмі статинів і знижує швидкість їх елімінації.

При одночасному призначенні статинів з фібратами, нікотиновою кислотою, імунодепресантами (циклоспорином і ін.), триазолу (флуконазолом, інтроконазолом) або еритроміцином підвіщується імовірність розвитку міопатії.

Симвастатин і аторвастатин підвищують концентрацію дигоксину в плазмі крові, що вимагає відповідного спостереження. Симвастатин посилює ефект непрямих антикоагулянтів, що збільшує ризик кровотеч.

271

Таблиця 2.46

Побічні ефекти статинів

272

Продовження таблиці 2.46

Примітка:

% – це число взяте з плацебо-контрольованих досліджень, в дужках вказано відсоток частоти побічного ефекту у групі плацебо.

Не виявлено клінічно значущих взаємодій при застосуванні статинів з діуретиками, антигіпертензивними засобами (інгібіторами АПФ, блокаторами кальцієвих каналів, блокаторами бета-адренорецепторів) та органічними нітратами.

Слід бути обережними при одночасному застосуванні статинів та імунодепресантів.

273

Тести для контролю

1.Жінка 60 років хворіє на ішемічну хворобу серця. У крові рівень загального холестерину складає 7,2 ммоль/л, креатиніну – 101 ммоль/л, сечовини – 5,2 ммоль/л. У комплексній терапії хворому був призначений аторвастатин. Найбільш імовірно, що це зроблено з метою:

A.Зниження надмірного рівня сечовини.

B.Зниження надмірного рівня креатиніну.

C.Пригнічення активності реніну.

D.Антиішемічної дії.

E.Зниження синтезу холестерину.

2.Чоловік 52 років скаржиться на задишку, напади загрудинного болю при фізичному навантаженні. Об’єктивно: ЧСС 76 уд/хв. АТ – 140/95 мм рт. ст. Систолічний шум над аортою. На ехокардіографії – виражений атеросклероз аорти. Рівень загального холестерину крові – 6,7 ммоль/л. Який препарат доцільно призначити для боротьби з гіперхолестеринемією?

A.Лозартан.

B.Левоцетиризину дегідрохлорид.

C.Симвастатин.

D.Метопролол.

E.Празозин.

3.Жінка, 63 роки, страждає на цукровий діабет 2 типу. Рівень ЛПВЩ – 1,7 ммоль/л, ЛПНЩ – 3,5 ммоль/л, глюкоза крові – 7,5 ммоль/л. У комплексній терапії пацієнтці призначений симвастатин. До основних ефектів статинів відносять усі крім:

A.Зниження синтезу холестерину.

B.Підвищення рівня ЛПВЩ.

C.Зниження рівня тригліцеридів.

D.Підвищення рівня ЛПНЩ.

E.Підвищення стабільності атеросклеротичної бляшки.

274

Н: ГОРМОНАЛЬНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВЖИВАННЯ (ЗА ВИНЯТКОМ СТАТЕВИХ ГОРМОНІВ)

Н02. КОРТИКОСТЕРОЇДИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВЖИВАННЯ

Н02А. ПРОСТІ ПРЕПАРАТИ КОРТИКОСТЕРОЇДІВ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВЖИВАННЯ

Н02АВ. Глюкокортикоїди

Історична довідка

Глюкокортикоїди – стероїдні гормони, які синтезуються корою наднирників. Цей термін відноситься також до напівсинтетичних препаратів, таких як преднізолон, дексаметазон та інші, що є похідними гідрокортизону, найбільш активного природного глюкокортикоїду.

Вживання глюкокортикоїдів як лікарських засобів почалося у 40-х рр. XX століття. У 1937 р. з кори надниркових залоз було виділено мінералокортикоїд дезоксикортикостерон, в 40-х рр. – глюкокортикоїди кортизон і гідрокортизон. Незабаром було здійснено їх синтез.

Основним найбільш активним глюкокортикоїдом, що утворюється в організмі людини, є гідрокортизон (кортизол), менш активні представлені кортизоном, кортикостероном, 11-дезоксикортизолом, 11-дегідрокортикостероном.

Продукування гормонів наднирниками знаходиться під контролем ЦНС та пов’язана з функцією гіпофіза. Адренокортикотропний гормон гіпофіза (АКТГ, кортикотропін) є фізіологічним стимулятором кори наднирників. Кортикотропін посилює утворення та виділення глюкокортикоїдів. Останні, у свою чергу, впливають на гіпофіз, пригнічуючи синтез кортикотропіна і зменшуючи, таким чином, подальшу стимуляцію наднирників (за принципом негативного зворотного зв’язку). Тривале введення глюкокортикоїдів (кортизону та його аналогів) може привести до пригнічення й атрофії кори наднирників, а також до зниження утворення не лише АКТГ, але й гонадотропних і тиреотропного гормонів гіпофіза.

Класифікації глюкокортикоїдів

АТС класифікація

Н: ГОРМОНАЛЬНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВИКОРИСТАННЯ (ЗА ВИНЯТКОМ СТАТЕВИХ ГОРМОНІВ)

Н02 Кортикостероїди для системного вживання Н02А Прості препарати кортикостероїдів для системного вживання Н02АА Мінералокортикоїди

275

Н02АА02 Флудрокортизон

Н02АВ Глюкокортикоїди

Н02АВ01 Бетаметазон Н02АВ02 Дексаметазон Н02АВ04 Метилпреднізолон H02AВ06 Преднізолон Н02АВ08 Триамцинолон Н02АВ09 Гідрокортизон Н02АВ10 Кортизон Н02АВ18 Мазипредон

Системні глюкокортикоїди можна розділити на декілька груп.

Класифікація за походженням

–Природні (гідрокортизон, кортизон).

–Синтетичні (преднізолон, метилпреднізолон, преднізон, триамцинолон, декса- метазон, бетаметазон).

Класифікація за тривалістю дії (у дужках – біологічний (з тканин) період напіввиведення (T1/2 біол.))

–Глюкокортикоїди короткої дії (T1/2біол. – 8-12 год): гідрокортизон, кортизон;

–Глюкокортикоїди середньої тривалості дії (T1/2біол. – 18-36 год): преднізолон, преднізон, метилпреднізолон;

–Глюкокортикоїди довгої тривалості дії (T1/2біол. – 36-54 год): триамцинолон,

дексаметазон, бетаметазон.

Тривалість дії глюкокортикоїдів залежить від шляху та місця введення, дози, що вводиться, розчинності лікарської форми (мазипредон – водорозчинна форма предні- золону). Після вживання per os або в/в введення тривалість дії залежить від T1/2 біол., при в/м введенні – від розчинності лікарської форми та T1/2 біол., після локальних ін’єкцій – від розчинності лікарської форми та специфічного шляху/місця введення.

Фармакокінетика

При вживанні глюкокортикоїди всмоктуються швидко та майже повністю у верхніх відділах тонкої кишки. Максимальна концентрація в крові відзначається через 0,5-1,5 год. Їжа дещо уповільнює швидкість їх усмоктування, при цьому не зменшує його ступінь.

Ін’єкційні форми глюкокортикоїдів випускаються у вигляді різних ефірів. Найбільш поширені – сукцинати, гемісукцинати, фосфати, ацетати. Сукцинати, гемісукцинати і фосфати водорозчинні та при парентеральному введенні мають швидку та відносно короткочасну дію. У невідкладних ситуаціях є препаратами вибору та вводяться внутрішньовенно. При в/м введенні максимальний ефект розвивається через 1-2 год. Серед водорозчинних існують і ефіри, що є проліками, наприклад, метилпреднізолона сулептанат. Після в/в введення він швидко гідролизується з вивільненням активного метилпреднізолону.

276

Ацетати й ацетоніди – дрібнокристалічні суспензії, не розчинні у воді. Їх дія роз- вивається повільно (години) та продовжується тривало (тижні). Їх вводять у суглоби, суглобові сумки і так далі. При в/м введенні водонерозчинні ефіри повільно всмоктуються з початком дії через 24-48 год, з максимумом – через 4-8 днів і тривалістю дії до 4 тижнів. Не можна вводити їх в/в.

У плазмі глюкокортикоїди пов’язані з білками – транскортином і альбуміном. При цьому природні глюкокортикоїди зв’язуються з білком на 90 %, а напівсинтетичні глюкокортикоїди – на 40-60 %. Цим обумовлена вища концентрація в тканинах напівсинтетичних глюкокортикоїдів і їх більш висока активність.

Глюкокортикоїди метаболізуються мікросомальними ферментами печінки з утворенням неактивних метаболітів (глюкуронидів або сульфатів). Природні препарати метаболізуються швидше та мають менш тривалий період напіввиведення, ніж напівсинтетичні. Кортизон і преднізон піддаються пресистемному метаболізму, при якому відбувається перетворення їх на активні метаболіти, – гідрокортизон і преднізолон, відповідно. Фторовані глюкокортикоїди (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболізуються повільніше, ніж інші, і мають в 2-3 рази більший період напіввиведення.

Екскреція метаболітів здійснюється нирками. При нирковій недостатності корекція дози не проводиться.

Фармакодинаміка

Механізм дії глюкокортикоїдів до кінця не з’ясований. Вважають, що дія на клі- тини-мішені здійснюється, головним чином, на рівні регуляції транскрипції генів. Остання опосередковує взаємодією глюкокортикоїдів із специфічними глюкокортикоїдними внутрішньоклітинними рецепторами (альфа-ізоформа). Ці ядерні рецептори здатні зв’язуватися з ДНК і відносяться до сімейства ліганд-чутливих регуляторів транскрипції. Рецептори глюкокортикоїдів виявлені практично в усіх клітинах. Проте, в різних клітинах їх кількість варіює, вони також можуть розрізнятися за молекуляр- ною масою, спорідненістю до гормону та іншими фізико-хімічними характеристиками. Внутрішньоклітинні рецептори, що є цитозольними білками, неактивні і входять до складу гетерокомплексів, що включають також білки теплового шоку (heat shock protein, Hsp90 і Hsp70), імунофілін з молекулярною масою 56 000 та ін. Білки теплового шоку сприяють підтримці оптимальної конформації гормонозв’язуючого домена рецептора і забезпечують високу спорідненість рецептора з гормоном.

Після проникнення через мембрану всередину клітини глюкокортикоїди зв’язу- ються з рецепторами, що приводить до активації комплексу. При цьому олігомірний білковий комплекс дисоціює – від’єднуються білки теплового шоку (Hsp90 і Hsp70) і імунофілін. Внаслідок цього рецепторний білок, що входить у комплекс у вигляді мономера, набуває здатності димеризуватися. Слід за цим комплекси «глюкокортикоїд + рецептор» транспортуються в ядро, де взаємодіють з ділянками ДНК та регулюють

277

(активують або пригнічують) процес транскрипції певних генів (ефект генома). Це призводить до стимуляції або супресії утворення м-РНК. Внаслідок трансляції РНК на рибосомах синтезуються різні регуляторні білки. Одним з найважливіших є ліпокор- тин, який інгібує фермент фосфоліпазу-А2 та, тим самим, пригнічує синтез проста- гландинів і лейкотриєнів, що грають ключову роль у розвитку запальної реакції.

Ряд ефектів глюкокортикоїдів (наприклад, швидке інгібування глюкокортикоїдами секреції АКТГ) розвивається дуже швидко і не може бути пояснений експресією генів (т. з. ефекти внегеномних глюкокортикоїдів). Такі властивості можуть бути опосередковані нетранскрипторними механізмами або взаємодією з виявленими в деяких кліткинах рецепторами глюкокортикоїдів на плазматичній мембрані. Вважають, що ефекти глюкокортикоїдів можуть реалізовуватися на різних рівнях залежно від дози. Наприклад, при низьких концентраціях глюкокортикоїдів (>10-12 моль/л) виявляються ефекти (для їх розвитку потрібно більше 30 хв) геномні, при високих – позанегеномні.

Основні клінічні ефекти

1. Вплив на водно-електролітний обмін

Глюкокортикоїди уповільнюють виділення з організму натрію та води за рахунок збільшення реабсорбції у дистальному відділі ниркових канальців, посилюють виведення калію. Такі мінералокортикоїдні ефекти більшою мірою властиві природним глюкокортикоїдам (кортизону та гідрокортизону), в меншій – напівсинтетичним (преднізону, преднізолону, метилпреднізолону). У фторованих препаратів – триамцинолона, дексаметазону та бетаметазона – мінералокортикоїдна активність відсутня.

Глюкокортикоїди пригнічують усмоктування кальцію в кишківнику, сприяють виходу кальцію з кісткової тканини та підсилюють його ниркову екскрецію. Внаслідок розвиваються гіпокальціємія та гіперкальціурія.

2. Вплив на вуглеводний обмін

Стимуляція глюконеогенезу в печінці, зменшення проникності мембран для глюкози, гіперглікемія, глюкозурія до розвитку стероїдного діабету. Глюкокортикоїди є контрінсулярними гормонами.

3. Вплив на білковий обмін

Глюкокортикоїди пригнічують синтез білка, посилюють процеси катаболізму, особливо в шкірі, в м’язовій і кістковій тканинах. Це призводить до схуднення, м’язо- вої слабкості, атрофії шкіри та м’язів, стріям, крововиливам, уповільнення загоєння ран. Як наслідок розпаду білкового матриксу кісток і гіпокальциємії розвивається остеопороз.

4. Вплив на жировий обмін

Перерозподіл підшкірної жирової клітковини за кушингоїдним типом здійснюється внаслідок того, що в тканинах кінцівок переважає ліполіз, а в тканинах грудей, шиї, обличчі, плечового поясу – ліпогенез.

278

5. Вплив на серцево-судинну систему

Глюкокортикоїди підвищують чутливість адренорецепторів до катехоламінів, підсилюють пресорну дію ангіотензину-II. Зменшують проникність капілярів, підтримують нормальний тонус артеріол, скоротливість міокарда. Недостатність кори надниркових залоз характеризується низьким серцевим викидом, розширенням артеріол, слабкою реакцією на адреналін. У поєднанні з гіповолемією, викликаною дефіцитом мінералокортикоїдів, ці зміни можуть привести до судинного колапсу.

6. Протизапальна дія

Протизапальна дія глюкокортикоїдів обумовлена багатьма чинниками, провідним з яких є пригнічення активності фосфоліпази А2. Глюкокортикоїди діють опосередковано: збільшують експресію генів, що кодують синтез ліпокортинів (анексинів), інду- кують продукцію цих білків, один з яких – ліпомодулін – інгібує активність фосфолі- пази А2. Пригнічення цього ферменту призводить до пригнічення вивільненя арахідонової кислоти та гальмування утворення декількох медіаторів запалення – простагландинів, лейкотриєнів, тромбоксану, чинника активації тромбоцитів та ін. Крім того, глюкокортикоїди зменшують експресію гену, що кодує синтез ЦОГ-2, додатково блокуючи утворення прозапальних простагландинів.

Глюкокортикоїди покращують мікроциркуляцію в осередку запалення, викликають вазоконстрикцію капілярів, зменшують ексудацію рідини. Стабілізують клітинні мембрани, в т. ч. мембрани лізосом, запобігаючи виходу лізосомальних ферментів і знижуючи їх концентрацію в місці запалення.

Таким чином, глюкокортикоїди впливають на альтеративну та ексудативну фази запалення, перешкоджають поширенню запального процесу.

Обмеження міграції моноцитів в осередок запалення та гальмування пролі- ферації фібробластів обумовлюють антипроліферативну дію.

Глюкокортикоїди пригнічують утворення мукополісахаридів, обмежуючи тим самим зв’язування води та білків плазми в осередку ревматичного запалення. Пригнічують активність колагенази, перешкоджаючи деструкції хрящів і кісток при ревматоїдному артриті.

7. Імуномодулююча та протиалергічна дія

Глюкокортикоїди пригнічують проліферацію лімфоїдної тканини та клітинний імунітет, що лежить в основі їх застосування при трансплантації органів і тканин. Глюкокортикоїди гальмують утворення та порушують кінетику Т-лімфоцитів (більше Т- хелперів, ніж Т-супресорів), знижують їх цитотоксичну активність. В-лімфоцити стійкіші до дії глюкокортикоїдів, але введення високих доз метилпреднізолона веде до зниження концентрації імуноглобулінів, що пов’язано з початковим посиленням їх катаболізму та подальшим гальмуванням синтезу. В той самий час у хворих з імунодефіцитом вони знижують супресорну активність лімфоцитів, відновлюючи тим самим рівень імуноглобулінів. Глюкокортикоїди перешкоджають взаємодії імуноглобулінів з тучними клітинами, макрофагами, інгібуючи вивільнення з них біологічно активних речовин.

279

Останніми роками виявлена здатність глюкокортикоїдів впливати на систему цитокінів, синтез яких моноцитами та макрофагами має важливе значення для імунорегуляції та розвитку запалення. Глюкокортикоїди пригнічують вироблення так званих «прозапальних» цитокінів (інтерлейкіни 1, 6 та 8, чинник некрозу пухлин), які беруть участь у механізмах імунної відповіді, впливаючи на Т-клітинне розпізнавання антигенів (Т-клітками). Цим цитокінам відводять велику роль у патогенезі ревматичних захворювань, бактерійного менінгіту.

8. Вплив на систему крові

Глюкокортикоїди викликають лімфоцитопенію, моноцитопенію та еозинопенію. В той самий час вони стимулюють утворення еритроцитів і тромбоцитів.

При інтерпретації аналізу крові слід враховувати, що після прийому навіть однієї дози глюкокортикоїдів відзначається зниження рівня лімфоцитів, моноцитів, еозинофілів, базофілів з одночасним розвитком нейтрофільного лейкоцитозу та, можливо, невеликим зрушенням формули ліворуч. Максимум змін у крові відбувається через 4- 6 год, відновлення початкового стану – через 24 год. Після завершення тривалого курсу глюкокортикоїдної терапії зміни зберігаються впродовж 1-4 тижнів.

9. Вплив на ендокринну систему

Відзначається пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, обумовлене механізмом негативного зворотнього зв’язку. Глюкокортикоїди викликають зниження вироблення статевих гормонів, яке є наслідком прямого інгібування їх синтезу та зменшення продукції лютеїнізуючого гормону гіпофізу. Зменшення рівня статевих гормонів розглядається як один з чинників розвитку глюкокортикоїдного остеопорозу.

Загальні показання до призначення глюкокортикоїдів

Існує три різні види глюкокортикоїдної терапії.

1. Замісна терапія

Вживання глюкокортикоїдів при наднирковій недостатності, коли використовують фізіологічні дози глюкокортикоїдів. Для замісної терапії хронічної надниркової недостатності глюкокортикоїди можуть застосовуватися протягом усього життя. При цьому кортизон або гідрокортизон вводяться з урахуванням циркадного ритму – 2/3 дози вранці і 1/3 увечері. Інші глюкокортикоїди приймають один раз на день вранці.

2. Супресивна терапія

Вживання глюкокортикоїдів при адреногенітальному синдромі у фармакологічних (супрафізиологічних) дозах, що веде до пригнічення секреції адренокортикотропного гормону та подальшого зниження гіперсекреції андрогенів корою надниркових залоз. У цьому випадку тільки 1/3 добової дози кортизону або гідрокортизону дається вранці, а 2/3 дози ввечері. Іншим варіантом є призначення глюкокортикоїдів рівними дозами 3 рази на день.

280