Клінічна фармакологія Яблучанський

некрозу кісток. Необхідно попереджати хворих про можливість його розвитку. При появі будь-яких «нових» болів, особливо в плечовому, тазостегновому та колінному суглобах, необхідно виключати асептичний некроз кістки.

–Офтальмологічне обстеження з виміром внутрішньоочного тиску та дослідженням за допомогою щілинної лампи на предмет катаракти.

–Контроль розвитку інфекційних ускладнень.

Протипоказання

Протипоказання для призначення глюкокортикоїдів відносні і тому мають братися до уваги при плануванні тривалої терапії. До них відносяться цукровий діабет (особливо небезпечні фторовані глюкокортикоїди), психічні захворювання, епілепсія, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, виражений остеопороз, важка артеріальна гіпертензія, важка серцева недостатність.

У невідкладних ситуаціях глюкокортикоїди вводять без урахування протипоказань.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Деякі лікарські засоби здатні впливати на концентрацію глюкокортикоїдів у крові. Так, фенобарбітал і рифампіцин інтенсифікують метаболізм гормонів у печінці й тим самим зменшують їх лікувальну дію. Поєднане вживання стероїдів та тіазидних діуретиків значно збільшує ризик гіперглікемії і гіпокаліємії. Одночасне призначення з ацетилсаліциловою кислотою знижує її рівень у крові так, що концентрація виявляється нижче терапевтичної.

Бета-2-адреномиметики тривалої дії (сальметерол і формотерол) та інгаляційні глюкокортикоїди мають комплементарну дію та синергізм.

Теофілін у низьких дозах володіє не лише бронхорозширюючим, але й протизапальним ефектом, і може підсилювати протизапальну активність інгаляційних стероїдів. Ймовірно, цим можна пояснити збільшення їх клінічного ефекту при комбінуванні з низькими дозами теофіліну у хворих на бронхіальну астму.

Тести для контролю

1.В клініку поступив хворий 18 років зі скаргами на виражену задишку, кашель, свербіж шкіри. Захворів гостро, годину тому після прийому ампіциліну. У дитинстві кропивниця, харчова поліалергія. Об’єктивно: параорбітальний набряк, почервоніння та набряк обличчя. Пульс – 96/хв, АТ – 80/50 мм рт. ст. Препаратом невідкладної допомоги буде:

A.Гідрокортизон.

B.Еуфілін.

C.Димедрол.

D.Допамін.

E.Мезатон.

291

2.Хворого 27 років, в анамнезі якого бронхіальна астма, вкусила бджола. З’явилися відчуття тиску у грудях, нестачі повітря, утруднення видиху, відчуття жару в верхній половині тулуба, запаморочення, виражений свербіж, судоми. Об’єктивно: дихання шумне, свистяче, АТ – 90/60 мм рт. ст., пульс – 110/хв, серце – тони ритмічні, послаблені, над легенями – жорстке дихання, сухі свистячі хрипи. Яку групу препаратів слід застосувати першочергово?

A.Серцеві глікозиди.

B.Метилксантини.

C.Глюкокортикоїди.

D.Протисудомні.

E.Анальгетики.

3.Хвора 20 років. Після укусу оси розвинувся набряк Квінке, на тулубі з’явився висип у вигляді пухирів, папул. Невідкладну допомогу треба починати з:

A.Реополіглюкіну, гемодезу.

B.Норадреналіну, мезатону.

C.Свіжозамороженої плазми, E-амінокапронової кислоти.

D.Преднізолону, антигістамінних препаратів.

E.Гіпотіазиду, фуросеміду.

292

J: ПРОТИМІКРОБНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВИКОРИСТАННЯ

J01. АНТИБАКТЕРІАЛЬНІ ЗАСОБИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВИКОРИСТАННЯ

J01A. ТЕТРАЦИКЛІНИ

Тетрацикліни – група антибіотиків, що відносяться до класу близьких за хімічною будовою та біологічними властивостями полікетидів і характеризуються загальним спектром і механізмом антимікробної дії з повною перехресною стійкістю та близькими фармакологічними характеристиками. Відмінності стосуються деяких фізико-хімічних властивостей, ступеня антибактеріального ефекту, особливостей всмоктування, розподілу, метаболізму в макроорганізмі та переносимості.

Перший тетрациклін було отримано в кінці 40-х років. У зв’язку з появою великої кількості резистентних мікроорганізмів і численними небажаними реакціями застосування тетрациклінів обмежене.

Найбільше клінічне значення тетрацикліни (природний тетрациклін і напівсинтетичний доксициклін) зберігають при хламідійних інфекціях, рикетсіозах, деяких зоонозах, важкому висипі вугрів.

Класифікації тетрацикліну

АТС класифікація

J: ПРОТИМІКРОБНІ ЗАСОБИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВИКОРИСТАННЯ J01 Антибактеріальні засоби для системного використання

J01A Тетрацикліни

J01AA Тетрациклін J01AA02 Доксициклін J01AA05 Метациклін J01AA07 Тетрациклін

J01AA52 Доксициклін, комбінації

J01АА57 Тетрациклін, комбінації

Хімічна класифікація тетрацикліну

–Природні: діметилхлортетрациклін, окситетрациклін, тетрациклін.

–Напівсинтетичні: доксициклін, міноциклін, метацикліну гідрохлорид.

–Комбіновані лікарські форми з олеандоміцином: олететрін, олеморфоциклін. У хімічній структурі тетрацикліну міститься чотири циклічні системи, що і

визначило їх загальну назву (від грец. tetra – «чотири», kyklos – «коло, цикл»).

293

Фармакокінетика

При прийомі всередину тетрациклін добре всмоктується, причому доксициклін краще. Біодоступність доксицикліну не змінюється, а тетрацикліну – в 2 рази зменшується під впливом їжі. Максимальні концентрації у сироватці крові створюються через 1-3 год після прийому. При внутрішньовенному введенні швидко досягаються значно вищі концентрації у крові, ніж при прийомі всередину.

Тетрациклін розподіляється в багатьох органах і середовищах організму, причому доксициклін створює вищі тканинні концентрації тетрациклін. Концентрації у спинномозковій рідині складають 10-25 % рівня в сироватці крові, концентрації у жовчі в 5-20 разів вище, ніж в крові. Тетрациклін має високу здатність проходити через плаценту і проникати в грудне молоко.

Екскреція гідрофільного тетрацикліну здійснюється переважно нирками, тому при нирковій недостатності його виведення значно порушується. Більш ліпофільний доксициклін виводиться не тільки нирками, але і шлунково-кишковим трактом, причому у пацієнтів з порушенням функції нирок цей шлях є основним. Доксициклін має у 2-3 рази триваліший період напіввиведення в порівнянні з тетрацикліном. При гемодіалізі тетрациклін виділяється повільно, а доксициклін не виділяється взагалі.

Фармакодинаміка

Тетрацикліни є антибіотиками широкого спектру дії, активними відносно великого числа збудників (бактерій, спірохет і лептоспір, рикетсій, хламідій і найпростіших). У основі механізму дії лежить їх здатність зворотно зв’язуватися зі специфічними рецепторами, розташованими на бактерійних рибосомах, у результаті вони перешкоджають включенню амінокислот до пептидного ланцюга, що будується, і тим порушують синтез білка в мікробній клітині, що зрештою перешкоджає їх діленню. Тетрацикліни проникають до мікробної клітини переважно шляхом пасивної дифузії, але в деяких випадках і шляхом активного транспорту. Чутливі до тетрациклінів мікроорганізми накопичують їх у цитоплазмі, тому концентрація препаратів усередині клітини значно перевищує таку в позаклітинному середовищі.

У зазвичай вживаних концентраціях тетрациклін діє бактеріостатично. Його бактерицидна дія на деякі мікроорганізми виявляється лише при концентраціях, які у 30-60 разів перевищують бактеріостатичні. У високих концентраціях діють на деяких найпростійших. Мало або зовсім неактивні відносно більшості вірусів і цвілевих грибів. Недостатньо активні відносно кислотостійких бактерій.

Антибіотичні спектри індивідуального тетрацикліну дуже близькі між собою, дещо відрізняючись in vitro відносно ряду мікроорганізмів (табл. 2.52). Активність відносно грампозитивних бактерій у більшості випадків зменшується в напрямку хлортетрациклін-тетрациклін-окситетрациклін. Багато штамів грамнегативних бактерій (Proteus spp., E. coli, Aerobacter і ін.) більш чутливі до тетрацикліну, ніж до

294

хлортетрацикліну. З трьох тетрациклінів – окситетрациклін є найбільш активним амебоцидним агентом, перевищує хлортетрациклін за дією на деякі рикетсії

(Rickettsia akari, R. burneti) і пригнічує зростання Ps. aeruginosa і Mycobacteruim у

нижчих концентраціях. Найбільші відмінності в чутливості до трьох тетрациклінів виявлені серед штамів грамнегативних бактерій.

Механізми резистентності бактерій до тетрацикліну

Стійкість мікроорганізмів до тетрацикліну in vitro розвивається повільно, за типом пеніциліну. Резистентність до одного супроводжується перехресною стійкістю до іншого тетрацикліну, що пояснюється близькістю їх хімічної будови і механізму дії. Практично не виявляються штами мікроорганізмів, що зберегли чутливість до одного з тетрациклінів при розвитку стійкості до іншого. У резистентних до тетрацикліну штамів нерідко відзначається стійкість до левоміцетину. Найчастіше стійкі до тетрацикліну штами виявляються серед стафілококів і збудників шлунково-кишкових інфекцій; так наприклад, у хворих на хронічну дизентерію стійкі штами виділяються в 2 рази частіше, ніж у хворих на гостру дизентерію. Також спостерігається збільшення числа штамів гемолітичних стрептококів і пневмококів стійких до тетрацикліну, який, проте, зберігає високу чутливість до пеніциліну й еритроміцину.

Виникнення стійкості до тетрацикліну не завжди знаходиться в прямій залежності від тривалості лікування і дози препарату, що вживається. Не дивлячись на частіше виявлення стійких штамів у хворих, що тривало лікувалися, встановити безпосередню залежність між інтенсивністю застосування тетрацикліну і частотою виділення резистентних бактерій не завжди вдається.

295

Основним шляхом запобігання розповсюдженню тетрациклін-стійких штамів мікроорганізмів є використання для лікування поєднань антибіотиків з різним механізмом антимікробної дії. Синергідними найчастіше є комбінації тетрацикліну з олеандоміцином, еритроміцином. Відносно ряду збудників встановлено посилення антибактеріального ефекту при поєднанні тетрацикліну зі стрептоміцином. Слід враховувати, що результати, отримані при вивченні комбінацій тетрацикліну з іншими антибіотиками in vitro, не завжди підтверджуються в клініці. Поєднання тетрацикліну з пеніциліном з чітким антагонізмом in vitro виявляються іноді синергідними в умовах організму хворого.

Показання

–Хламідійні інфекції (пситакоз, трахома, уретрит, простатит, цервіцит).

–Мікоплазмені інфекції. Бореліози (хвороба Лайма, зворотний тиф).

–Рикетсіози (Ку-лихоманка, плямиста лихоманка Скелястих гір, висипний тиф).

–Бактерійні зоонози: бруцельоз, лептоспіроз, сибірська виразка, чума, туляремія (у двох останніх випадках – у поєднанні зі стрептоміцином або гентаміцином).

–Інфекції дихальних шляхів: загострення хронічного бронхіту, позалікарняна пневмонія.

–Кишкові інфекції: холера, ієрсиніоз.

–Гінекологічні інфекції: аднексит, сальпінгоофорит (при важкому перебігу – у поєднанні з бета-лактамами, аміноглікозидами, метронідазолом).

–Вугровий сип. Рожеві вугрі.

–Ранова інфекція після укусів тварин.

–Інфекції, що передаються статевим шляхом: сифіліс (при алергії до пеніциліну), пахова гранульома, венерична лімфогранульома.

–Інфекції очей.

–Актиномікоз.

–Бацилярний ангіоматоз.

–Ерадикація H.pylori при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки (тетрациклін у поєднанні з антисекреторними лікарськими засобами, вісмуту субцитратом і іншими антимікробними препаратами).

–Профілактика тропічної малярії.

Правила призначення та режими дозування тетрациклінів зведені в табл. 2.53.

Протипоказання

–Вік до 8 років (доксициклін дозволений дітям до 8 років для профілактики сибірської виразки).

–Вагітність.

–Годування грудьми.

–Важка патологія печінки.

296

Побічні дії

Шлунково-кишковий тракт: біль або дискомфорт у животі, нудота, блювота, діарея.

Центральна нервова система: запаморочення, нестійкість; підвищення внутрішньочерепного тиску при тривалому прийомі (синдром псевдопухлини мозку).

Печінка: гепатотоксичність аж до розвитку жирової дистрофії або некрозу печінки. Чинники ризику: початкові порушення функції печінки, вагітність, швидке внутрішньовенне введення, ниркова недостатність.

Кістки: порушення утворення кісткової тканини, уповільнення лінійного зростання кісток (у дітей).

Зуби: дісколорація (жовте або сіро-коричневе фарбування), дефекти емалі. Метаболічні порушення: порушення білкового обміну з перевагою катаболізму,

наростання азотемії у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Фотосенсибілізація: сип і дерматит під впливом сонячного світла, причому ураження шкіри нерідко поєднується з поразкою нігтів.

297

Алергічні реакції (перехресні до всього тетрацикліну): сип, кропив’янка, набряк Квінке, анафілактичний шок.

Місцеві реакції: тромбофлебіт (при внутрішньовенному введенні).

Інші: глосит, що супроводжується гіпертрофією сосочків і почорнінням язика; езофагит, ерозії стравоходу (частіше при прийомі капсул); панкреатит; пригнічення нормальної мікрофлори шлунково-кишкового тракту і піхви, суперінфекція, яка включає орофарінгеальний, кишковий і вагинальний кандидоз, рідше C.difficile-асоцийо- ваний коліт.

Заходи контролю при застосуванні тетрацикліну

Пероральні препарати тетрацикліну необхідно приймати стоячи і запивати повним стаканом води з метою профілактики пошкодження стравоходу (езофагит, виразка) і роздратування слизової оболонки шлунково-кишкового тракту.

Тетрациклін слід обов’язково приймати натщесерце – за 1 год до або через 2 год після прийому їжі.

За винятком доксицикліну, тетрацикліни не повинні призначатися особам зі зниженою функцією нирок, оскільки вони можуть погіршити їх стан. Тетрациклін може також негативно впливати на печінку, особливо при внутрішньовенних ін’єкціях особам з пониженою функцією нирок і печінки.

Парентеральні лікарські форми слід використовувати лише в випадках, коли неможливий прийом пероральних препаратів, оскільки є повідомлення про запалення і тромбоз вен.

Лікарські форми тетрацикліну для місцевого застосування (мазі) не показують значної ефективності за винятком деяких інфекційних захворювань очей і шкіри. Існують два види очних препаратів – краплі та мазь.

Попередження

Алергія. Перехресна до всіх тетрациклінових препаратів.

Вагітність. Застосування тетрациклінів при вагітності не рекомендується, оскільки вони проходять через плаценту і можуть викликати важкі порушення розвитку кісткової тканини.

Годування грудьми. Тетрацикліни проникають в грудне молоко та можуть негативно впливати на розвиток кісток і зубів дитини, що знаходиться на грудному вигодовуванні.

Педіатрія. Не можна призначати тетрациклін під час зростання і утворення зубів – протягом другої половини вагітності й у віці до 8 років (за винятком випадків відсутності безпечнішої альтернативи), оскільки вони можуть викликати уповільнення зростання кісток, незворотну зміну кольору зубів (на жовто-сіро-коричневий), гіпоплазію емалі. Є повідомлення про вибухання тім’ячка у маленьких дітей, що отримували великі дози тетрацикліну.

298

Порушення функції нирок. Тетрациклін протипоказаний при нирковій недостатності. Доксициклін може використовуватися у пацієнтів з нирковою недостатністю, оскільки у них основним шляхом його екскреції є шлунково-кишковий тракт.

Порушення функції печінки. Тетрациклін протипоказаний при важких порушеннях функції печінки у зв’язку з ризиком гепатотоксичності.

Взаємодія з іншими лікарськими препаратами

При прийомі тетрацикліну всередину одночасно з антацидами, що містять кальцій, алюміній і магній, з натрію гідрокарбонатом і холестираміном, може знижуватися їх біодоступність унаслідок утворення не всмоктуваних комплексів і підвищення рН шлункового вмісту. Між прийомами перерахованих препаратів і тетрацикліну необхідно дотримувати інтервали 1-3 год.

Не рекомендується поєднувати тетрациклін з препаратами заліза, оскільки при цьому може порушуватися всмоктування і тих, і інших.

Карбамазепін, фенітоїн і барбітурати підсилюють печінковий метаболізм доксицикліну і зменшують його концентрацію в крові, що може вимагати корекції дози даного препарату або заміни на тетрациклін.

При поєднанні з тетрацикліном можливе ослаблення ефекту пероральних контрацептивів, що містять естрогени.

Тетрацикліни можуть підсилювати дію непрямих антикоагулянтів унаслідок інгібування їх метаболізму в печінці, що вимагає ретельного контролю протромбінового часу.

Є повідомлення про те, що при поєднанні тетрацикліну з препаратами вітаміну А зростає ризик синдрому псевдопухлини мозку.

Тести для контролю

1.Хворий 24 р. скаржиться на біль і зниження об’єму в колінних суглобах, підвищення t тіла до 38ºС, загальну слабкість. Хворіє біля 3-х тижнів. Об’єктивно: колінни суглоби набрякові, гіперемовані, рухи різко обмежені. Ан. крові: Нв – 110 г/л, Л. – 9,8·10·9/л, ШОЕ – 30 мм/год. Ан. сечі – рН – 1018, Л. – 10-12 в п/зр. В сироватці крові: хламідійні антитіла 1:32. Для етіотропного лікування хворого Ви рекомендуєте:

A.Цефалоспорини.

B.Тетрацикліни.

C.Пеніциліни.

D.Бісептол.

E.Нітрофуранові.

2.Хворий 27 р. страждає на виразкову хворобу з локалізацією виразки в дванадцятипалій кишці протягом 12 років. Теперішнє погіршення стану спостерігається 2 тижня. Оберіть патогенетично обґрунтовану схему терапії:

A.Тетрациклін+амоксіцілін+кларітроміцин+вісмута сукцінат.

B.Вісмута сукцінат+метронідазол.

C.Фамотидин+ метронідазол.

299

D.Омепразол+оксацілін.

E.Фамотидин+амоксіцілін+кларитроміцин.

3.У хворого 32 р. з позалікарняною пневмонією хламідійної етіології відсутній ефект на прийом амоксициліна. Який альтернативний антибактеріальний препарат слід призначити пацієнту?

A.Ципрофлоксацин.

B.Пеніцилін.

C.Доксициклін.

D.Гентамицін.

E.Цефтріаксон.

300