Клінічна фармакологія Яблучанський

J01DD14 Цефтибутен

J01DD62 Цефоперазон, комбінації

J01DE Цефалоспорини четвертого покоління

J01DE01 Цефепім

Інші класифікаційні критерії

ЦФС класифікують залежно від шляху введення (пероральні та парентеральні), спектру антимікробної дії, тривалості дії. Проте найбільш відома класифікація за поколіннями – I, II, III, IV, V (табл. 2.54).

Фармакокінетика

Пероральні ЦФС добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті (ШКТ), хоча біодоступність окремих препаратів може значно варіювати. Наприклад, для цефіксима вона складає 40-50 %, тоді як у цефалексина, цефадроксила, цефаклора цей показник досягає 95 %. Всмоктування цефаклора, цефіксима і цефтибутена може дещо сповільнюватися у присутності їжі, тому ці лікарські засобі доцільно приймати до їжі. Цефуроксим аксетил під час всмоктування гидролізуєтся з вивільненням активного цефуроксима, причому їжа сприяє цьому процесу; з метою посилення ефективності цей антибіотик слід використовувати під час їжі. Парентеральні ЦФС добре всмоктуються при внутрішньом’язовому введенні. ЦФС розподіляються в багатьох тканинах, органах (окрім простати) і секретах. Високі концентрації накопичуються в легенях, нирках, печінці, м’язах, шкірі, м’яких тканинах, кістках, синовіальній, перикардіальній, плевральній і перитонеальній рідинах. У жовчі найбільш високі рівні створюють цефтріаксон і цефоперазон. Цефуроксим і цефтазидим добре проникають у внутрішньоочну рідину. Здатність долати гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) і створювати терапевтичні концентрації у лікворі найбільш виражена у ЦФС III покоління – цефотаксима, цефтріаксона і цефтазидима, а також цефепіма, що відноситься до IV покоління. Як наслідок, саме ці лікарські засоби є препаратами вибору для лікування менінгеальних інфекцій. Цефуроксим помірно проходить крізь ГЕБ тільки при запаленні оболонок мозку.

311

Більшість ЦФС практично не метаболізується, за виключенням цефотаксиму, який біотрансформується з утворенням активного метаболіту. Екскретуються препарати переважно нирками, при цьому в сечі створюються дуже високі концентрації. Цефтріаксон і цефоперазон мають подвійний шлях виведення – нирками і печінкою. Період напіввиведення (Т1/2) більшості ЦФС коливається в межах 1-2 год. Триваліший Т1/2 мають цефіксим, цефтибутен (3-4 год) і цефтріаксон (до 8,5 год), що забезпечує можливість призначати їх всього 1 раз на добу. Фармакокінетичні показники найбільш вживаних пероральних і парентеральних ЦФС представлені в табл. 2.55 і 2.56.

Примітка:

CPmax = максимальна плазмова концентрація після перорального вживання ЦФС.

Фармакодинаміка

ЦФС I покоління найбільш активні по відношенню до грам-позитивних коків, включаючи метицилінчутливі стафілококи і стрептококи. Вони не активні відносно ентерококів, метицилінрезистентних штамів стафілококів і лістерій. Пероральні ЦФС I покоління добре всмоктуються в ШКТ, досягаючи терапевтичних концентрацій у плеврі, синовіальній рідині та кістках, за винятком середнього вуха. ЦФС I покоління не слід використовувати при підозрі на бактеріальний менінгіт внаслідок їх поганого проникнення крізь ГЕБ.

ЦФС II покоління подібно до ЦФС I покоління рідко є препаратами першої лінії. Зазвичай вони розглядаються як друга лінія антибіотиків для інфекцій шкіри, м’яких тканин і інфекцій дихального тракту, включаючи пневмонію і гострий бактерійний синусит. ЦФС II покоління зберігають активність відносно грам-позитивних організмів, включаючи штами пеніцилін стійкого Streptococcus pneumoniae, але менш активні відносно S. aureus порівняно з ЦФС I покоління. Завдяки вищій стабільності проти дії бактерійних бета-лактамаз грам-негативних бактерій ЦФС II покоління володіють підвищеною бактерицидною активністю проти сімейства Enterobacteriaceae, H.influenzae і Moraxella catarrhali. Проте ЦФС II покоління мають менший спектр активності проти грам-негативних бактерій, на відміну від препаратів III покоління. Терапевтична концентрація ЦФС II покоління досягається в більшості тканин, включаючи плевру, синовіальную рідину та кістки.

312

Примітка:

НД – немає даних.

ЦФС III покоління активні відносно більшості грамнегативних мікроорганізмів:

Haemophilus influenzae, Branchamella catarrhalis, зокрема лактамазоутворюючих бактерій, більшості штамів ентеробактерій, таких, як Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, а також відносно протеїв. ЦФС III покоління характеризуються обмеженою активністю відносно грампозитивних коків, особливо метицилінчутливих штамів S.aureus. ЦФС III покоління не є засобами першої лінії відносно інфекцій, які викликані метицилінстійкими стафілококами і бактерійного запалення центральної нервової системи, яке викликано пеніцилінрезистентними S. pneumoniae.

ЦФС IV покоління мають широкий спектр дії відносно грампозитивних і грамнегативних бактерій, штамів, резистентних до аміноглікозидів і/або цефалоспоринових антибіотиків III покоління. Вони стійкі до гідролізу більшості бета-лактамаз. Ефективні проти метицилінчутливих стафілококів, S. pyogenes, S. pneumoniae, E. coli, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, P. aeruginosa, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Providencia і Serratia sp. Проте вони неактивні відносно метицилінрезистентних стафілококів, ентерококів і Clostridium difficile.

ЦФС V покоління – на даний час представлені єдиним препаратом цефтобіпрол, який має активність відносно метицилінчутливих штамів Streptococcus pneumoniae,

313

Pseudomonas aeruginosa і сімейства Enterococci. Цефтобіпрол стійкий до дії стафілококових бета-лактамаз. Даний антибіотик віднесений до п’ятого покоління ЦФС, хоча наявність даного покоління ЦФС не є загальновизнаною. Цефтобіпрол схвалений до застосування в Канаді, Швейцарії, США, Європейському союзі та Росії.

Механізми резистентності бактерій до ЦФС

Існує три основні механізми:

–Модифікація бактеріальних пеніцилінзв’язуючих білків із зниженням до них афінності ЦФС.

–Порушення проникності зовнішніх структур мікробної клітини і утруднення зв’язування ЦФС з пеніцилінзв’язуючими білками.

–Руйнування бактеріальними бета-лактамазами бета-лактамного кільця ЦФС.

Показання до використання ЦФС у терапевтичній клініці

Пероральна або парентеральна лікарська форма має певне значення для вибору ЦФС у тій або іншій клінічній ситуації. Усі ЦФС IV покоління і більшість препаратів III покоління представлені в парентеральному вигляді, препарати I і II поколінь представлені в основному в пероральній формі у вигляді пігулок, капсул, сиропів. Цефрадин, цефуроксим представлені як в ін’єкційних, так і в пероральних формах. Наявність ЦФС в ін’єкційній і пероральній формах дозволяє починати лікування з парентерального введення з подальшим переходом на пероральний прийом того ж препарату після появи клінічного ефекту. Пероральні форми ЦФС мають деякі переваги в порівнянні з парентеральними, зокрема комфортність прийому (що особливо важливо у дітей). Бактеріальні інфекції з важким перебігом, з високою вірогідністю грамнегативних збудників, особливо на тлі важкої супутньої патології – є загальними показаннями до застосування парентеральних форм ЦФС.

Клінічні показання до застосування різних поколінь ЦФС

ЦФС I покоління

–Інфекції шкіри та м’яких тканин: флегмона, абсцес і інфекція рани, викликані збудниками Staphylococcus aureus і Streptococcus pyogenes:

цефазолін часто використовується у госпіталізованих пацієнтів, цефалексин – переважно у амбулаторних пацієнтів.

–Фарингіт, викликаний S. pyogenes:

одноразове призначення цефадроксилу ефективно і більш зручне для пацієнтів у порівнянні з пеніциліном і амоксициліном.

–Гострий остеомієліт, викликаний S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae:

парентеральне призначення цефазоліну з переходом на пероральний цефалексин є альтернативою захищеним пеніцилінам.

–Хірургічна профілактика переважно проти інфекцій, що викликані S. aureus:

314

цефазолін використовується для умовно-чистих ран.

–Неускладнена інфекція сечовивідного тракту, викликана такими збудниками,

як Escherichia coli, Klebsiella, Proteus:

цефалексин застосовується у амбулаторних пацієнтів при підтвердженій чутливості збудника до даного препарату.

ЦФС II покоління

–Неускладнений гострий середній отит і гострий бактеріальний синусит, викли-

кані Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis:

цефуроксим аксетіл рекомендований як альтернативний антибіотик, проте він менш активний, ніж амоксицилін проти пеніцилінстійкого Streptococcus pneumoniae.

–Пневмонія, викликана S. pneumoniae (як пеніцилін-чутливими, так і пеніцилін-

стійкими штамами), H. influenzae, M. catarrhalis:

цефпрозил і цефуроксим аксетіл мають помірну активність проти пеніци-

лін-стійкого Streptococcus pneumoniae.

–Інфекція кісток/суглобів (терапія парентеральними ЦФС з переходом на пероральні форми), викликана S. aureus (за винятком метицилінрезистентних штамів), S. pyogenes, S. Pneumoniae:

цефпрозил і цефуроксим аксетіл є альтернативними препаратами для даної інфекції, разом із захищеними пеніцилінами і ЦФС I покоління.

–Хірургічна профілактика після шлунково-кишкових і гінекологічних маніпуля-

цій. Збудники: Escherichia coli, Bacteroides fragilis і анаеробна інфекція:

цефокситин часто використовується в даному випадку як профілактичний антибіотик.

–Запальні захворювання органів малого тазу, викликані Neisseria gonorrhoeae,

Chlamydia trachomatis, B. fragilis і іншими анаеробами:

цефокситин у комбінації з пероральним доксицикліном рекомендований Центром з контролю та профілактики захворювань США у госпіталізованих пацієнтів.

ЦФС III покоління

–Ускладнена пневмонія або синусит (наприклад, емпієма плеври або запалення орбітальної клітковини):

або цефотаксим, або цефтріаксон у комбінації з кліндаміцином або ванкоміцином.

–Менінгіт, викликаний у новонароджених коліформною флорою (Escherichia coli та інші) або стрептококами групи В, а також бактеріями родин Listeria або Еnterococci; у дорослих – менінкококамі або пеніцилінчутливими пневмококами:

у новонароджених – цефотаксим з ампіциліном;

315

у дорослих – ванкоміцин з цефотаксином або цефтріаксоном.

–Затяжний гострий середній отит:

цефтріаксон.

–Інфекція, викликана Neisseria gonorrhea:

цефтріаксон або цефіксим.

–Хвороба Лайма із залученням центральної нервової системи або суглобів:

всі ЦФС III покоління.

–Інфекції, які викликані синєгнійною паличкою (Pseudomonas aeruginosa):

цефтазидим має перевагу унаслідок меншої ото- і нефротоксичності.

–Лихоманка з нейтропенією.

–Загострення муковісцидозу.

ЦФС IV покоління

Показаннями для антибіотиків цього покоління є важкі, переважно нозокоміальні інфекції, збудниками яких є полірезистентна мікрофлора.

–Інфекція, яка викликана синєгнійною паличкою (Pseudomonas aeruginosa).

–Пневмонія (середньоважка і важка), яка викликана Streptococcus pneumoniae, seudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae або Enterobacter spp.

–Фебрільна нейтропенія (емпірична терапія).

–Ускладнені та неускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієло-

нефрит), викликані Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.

–Неускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин, викликані Staphylococcus aureus (тільки метіцилінчутливі штами), Streptococcus pyogenes.

–Ускладнені інтраабдомінальні інфекції (у комбінації з метронідазолом), які ви-

кликані Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa,

Enterobacter spp., Bacteroides fragilis.

ЦФС V покоління

–Лікування ускладнених інфекцій шкіри та її придатків, включаючи викликані метицилінрезистентним золотистим стафілококом.

–Інфікована діабетична стопа без супутнього остеомієліту.

Добові дози та кратність прийому ЦФС

Добові дози та кратність прийому ЦФС представлені в табл. 2.57, 2.58.

Побічна дія ЦФС

За даними державного фармакологічного центру Міністерства охорони здоров’я України, в структурі побічних дій (ПД), які викликають антибіотики та інші протимікробні препарати, на ЦФС доводиться 23,1 % випадків. Більше всього випадків зареєстровано при призначенні цефазоліна (45,3 %), цефтріаксона (34,5 %) і цефотаксима (12,0 %). Найбільша кількість ПД наголошувалася при призначенні препаратів

316

вітчизняного виробництва. Серед системних проявів ПД при застосуванні ЦФС домінують різні алергічні реакції (84,6 %).

Алергічні реакції: анафілактичний шок, набряк Квінке, кореподібний висип, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, генералізована еритема, макульозно-папульоз- ні висипання, лихоманка, еозинофілія. Особливе значення має перехресна алергія з пеніцилінами, яка обумовлена наявністю в структурі загального як для ЦФС, так і для пеніцилінів бета-лактамного кільця. У людей з підвищеною чутливістю до пеніциліну алергічні реакції на ЦФС розвиваються в 5-6 разів частіше, тому хворі, що мали раніше алергічні реакції на пеніциліни, повинні отримувати ЦФС з обережністю. Представники І і ІІ поколінь частіше викликають ПД, натомість представники ІІІ і ІV і V поколінь ЦФС – рідше.

Таблиця 2.57

Основні пероральні ЦФС

317

Таблиця 2.58

Основні парентеральні ЦФС

Серцево-судинна система: флебіт, тромбофлебіт у місці ін’єкції ЦФС. Центральна нервова система (ЦНС): психомоторне збудження, галюцинації,

екстрапірамідний синдром, енцефалопатії (дані ПД частіше виникають при вну-

318

трішньовенному введенні ЦФС). Хворі з нирковою недостатністю є групою ризику по відношенню розвитку ПД з боку ЦНС.

ШКТ: диспептичні явища, нудота, блювота, діарея (дані ПД частіше виникають при пероральному введенні ЦФС). Описані випадки розвитку псевдомембранозного коліту та кандидозу.

Печінка: підвищення активності трансаміназ (типове ускладнення), медикаментозний гепатоз і внутрішньопечінковий холестаз. У дітей у віці до 1 року описані випадки ядерної жовтяниці.

Сечовивідна система: нефротоксичність, пов’язана з елімінацією деяких ЦФС (особливо І покоління) шляхом екскреції нирковими канальцями. В результаті цього може розвиватися гострий інтерстиціальний нефрит, гострий канальцевий некроз з подальшою гострою нирковою недостатністю. Крім того, ЦФС можуть бути причиною розвитку гематурії і зворотної гострої ниркової недостатності.

Система кровотворення: агранулоцитоз, нейтропенія; рідше – тромбоцитопенія, порушення гемостазу.

Протипоказання до застосування ЦФС

ЦФС не протипоказані в жодному з триместрів вагітності, проте їх застосування повинно бути завжди зважене відповідно до критерію користь/ризик. Жінкам, що годують грудьми, призначення ЦФС повинно бути обмеженим, оскільки вони проникають у грудне молоко і можуть викликати зміну кишкової мікрофлори, сенсибілізацію дитини, шкірний висип, кандидоз.

Абсолютні протипоказання:

–алергія на ЦФС;

–дитячий вік: до 2 місяців – цефепім;

–грудне вигодовування – цефіксим і цефтибутен через відсутність відповідних клінічних досліджень.

Відносні протипоказання:

–гостра і хронічна ниркова недостатність – ЦФС потенційно нефротоксичні, при розвитку ниркової недостатності потрібна корекція дози ЦФС;

–алергічні реакції негайного типу в анамнезі (кропив’янка, анафілактичний шок) на пеніциліни – особливо ЦФС I покоління;

–новонароджені з гипербілірубінемію, особливо недоношені – цефтріаксон, що має високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, може витісняти із зв’язку з білками білірубін;

–важкі порушення функції печінки – цефоперазон, у зв’язку з підвищеним ризиком гіпопротромбінемії і кровотеч.

Взаємодія ЦФС з іншими лікарськими засобами

Взаємодія ЦФС з іншими препаратами в клініці внутрішніх хвороб представлена в табл. 2.59.

319

Тести для контролю

1.Показаннями для призначення ЦФС IV покоління є усе, окрім:

А. Інфекція, викликана Pseudomonas aeruginosa.

В. Пневмонія, викликана Streptococcus pneumoniae.

С. Фебрільна нейтропенія (емпірична терапія).

D.Інфікована діабетична стопа без супутнього остеомієліту.

2.Усе нижчезгадане про цефтобіпрол є вірним, окрім: А. Єдиний представник ЦФС V покоління.

В. Має активність відносно метіцилінчутливих штамів Streptococcus pneumoniae. С. Застосовується перорально.

D.Стійкий до дії стафілококових бета-лактамаз.

3.До цефалоспоринів III покоління належать усі нижчеперераховані, крім: А. Цефепім.

В. Цефотаксим. С. Цефтазидим.

D.Цефтріаксон.

320