Клінічна фармакологія Яблучанський

VII. Гіпоглікемічні

ІАПФ позитивно впливають на метаболізм вуглеводів і чутливість периферичних тканин до інсуліну, що, ймовірно, пов’язано з прямою дією ІАПФ – зниженням концентрації ангіотензину II і підвищенням рівня кінінів у крові. Ангіотензин II є конкурентним антагоністом інсуліну, кініни підвищують стимульоване інсуліном периферичне захоплення глюкози клітинами, прискорюють її окислення і знижують продукцію ендогенної глюкози. ІАПФ здатні відновлювати ранній пік секреції інсуліну. Ангіотензин II безпосередньо впливає на функцію ендотелію шляхом стимуляції утворення супероксидного аніону, що викликає деградацію NO. За наявності інсулінорезистентності, коли утворення NO-синтази знижене, це може призводити до вираженої дисфункції ендотелію, підвищення судинного тонусу і розвитку проліферативних процесів у стінці судин. ІАПФ здатні поліпшувати стан ендотеліальної функції.

VIII. Антиаритмічні

Порушення ритму, найчастіше фібриляція передсердь, мають у своїй основі структурно-електрофізіологічні зміни, які виникають у результаті ремоделювання міокарда і є пусковим механізмом для маніфесту порушень ритму. Тому нарівні з використанням антиаритмічних засобів необхідно застосування препаратів, що стимулюють регрес ремоделювання міокардіальної тканини, відновлення нормальної електричної активності серця (так званим non-channel drugs), до яких відносяться ІАПФ.

Показання та принципи використання в терапевтичній клініці

–Артеріальна гіпертензія:

Неускладнена АГ (монотерапія, комбінована терапія).

Ускладнена АГ (монота комбінована терапія):

АГ + діабетична нефропатія;

АГ + ренопаренхіматозна нефропатія;

АГ + гіпертрофія лівого шлуночка;

АГ + атеросклероз;

АГ + протеїнурія або мікроальбумінурія;

АГ + фібриляція передсердь;

АГ + метаболічний синдром.

–II. Хронічна серцева недостатність (ХСН) і безсимптомна дисфункція ЛШ (комбінована терапія).

–III. Ішемічна хвороба серця (комбінована терапія):

Гострий коронарний синдром.

ІХС за наявності супутніх станів:

ІХС + цукровий діабет;

ІХС + АГ;

ІХС + захворювання нирок;

ІХС + дисліпідемії.

251

Акцентом терапії ІАПФ при АГ є досягнення цільового рівня і контроль АТ.

У залежності від хімічного складу і фармакокінетичних властивостей препарати діють по-різному. Терапевтичні дози, кратність прийому на добу для основних груп препаратів ІАПФ указані у табл. 2.33.

При призначенні ІАПФ уперше при АГ в умовах стаціонару необхідно проводити гострий фармакологічний тест з вимірюванням АТ і ЧСС кожну годину протягом доби з метою не пропустити «ефект першої дози», а також орієнтовно робити прогноз про наявність ефекту при тривалому застосуванні препарату. При призначенні ІАПФ уперше в амбулаторних умовах також необхідно проводити гострий фармакологічний тест, але тривалість спостереження можна скоротити до 3 год.

ІАПФ належать до «препаратів вибору» при лікуванні ХСН і безсимптомної дисфункції лівого шлуночка. Клінічними перевагами їх застосування є зниження смертності, необхідності повторних госпіталізацій і запобігання прогресування ХСН, що доведено великою кількістю досліджень.

Терапію ІАПФ необхідно починати якомога раніше після верифікації діагнозу і виключення протипоказань з мінімальних доз. Кожні 2 тижні дозу подвоюють до досягнення цільової або вищої переносимої дози. Дози препаратів, які детально вивчалися у великих плацебоконтрольованих дослідженнях, наведено у табл. 2.34 та 2.35.

Найповніша інформація з лікування ХСН інгібіторами АПФ отримана у серії класичних досліджень з еналаприлом (CONSENSUS, SOLVD treatment, SOLVD prevention, V-HeFT II) у пацієнтів із різними стадіями декомпенсації. За об’єднаними даними великих досліджень, що включили більше 7000 пацієнтів із ХСН, тривале лікування цими препаратами приводить до зниження ризику смерті на 23 %, причому найбільш виражений на початку терапії: за перші 90 днів прийому препарату (зниження ризику 44 %).

Успіх лікування хворих із ХСН ІАПФ багато у чому залежить від призначення правильної схеми препарату: раціонального дозування, обліку характеру лікарських взаємодій і протипоказань.

252

Таблиця 2.34

Дозування та режим застосування деяких ІАПФ при серцевій недостатності

Примітка:

ВРД вища разова доза.

ХНН хронічна ниркова недостатність (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв).

Примітка:

ВРД вища разова доза.

СТД середня терапевтична доза.

ХНН хронічна ниркова недостатність (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв).

Важливим є дотримання рекомендацій починати терапію з мінімальних доз і в подальшому титрувати їх до цільових значень. Цільовими вважаються дози, на яких при великих дослідженнях доведена безпека лікування і здатність ІАПФ покращувати прогноз життя пацієнтів. Максимальний ступінь доказовості в лікуванні ХСН усіх стадій мають тільки «класичні» ІАПФ, що абсолютно не втратили свого значення – еналаприл і каптоприл.

У деяких випадках інгібітори можуть не приводити до зменшення клінічних проявів ХСН, але це не повинно бути приводом для відміни терапії, тому що при тривалому прийомі вони впливають на механізми, безпосередньо не пов’язані з симптоматикою.

Застосування ІАПФ у хворих ІХС пов’язано з їх здатністю викликати ангіодилатацію, а також через вплив на ендотеліальну функцію (пригнічувати проліферативні процеси в ендотелії судин і міокарда). Застосування ІАПФ має дворівневий ефект – негайний, обумовлений блокадою циркулюючих нейрогормонів, і відстрочений, пов’язаний з поступовою блокадою локальних тканинних нейрогормонів. Для забезпечення безперервності ефекту використовуються препарати тривалої, бажано добової дії.

253

Що стосується гострих коронарних синдромів, найкращі результати отримані у дослідженнях з відстроченим (не раніше 3 днів від початку) призначенням ІАПФ у пацієнтів з явною або безсимптомною дисфункцією ЛШ (SAVE, TRACE і AIRE). Призначення ІАПФ у період гострого ІМ з подальшим прийомом протягом декількох років дозволяє знизити загальну смертність у середньому на 23-25 %, ризик розвитку повторного ІМ – на 16 % і госпіталізацію у зв’язку з ХСН – на 27 %.

Тактика призначення ІАПФ у першу добу ІМ усім хворим з відсутністю протипоказань (дія на початкові етапи ремоделювання міокарда) привела до скромнішого зниження ризику смерті на 6,7 % (р<0,006), що виражається у порятунку 5 життів на 1 000 пролікованих пацієнтів. У одному з таких досліджень (CONSENSUS-2) внутрішньовенне введення еналаприлата асоціювалося з недостовірним підвищенням смертності (у середньому на 9 %), імовірно, у зв’язку з частішим розвитком гіпотонії, що явилось підставою для заборони застосування внутрішньовенних форм ІАПФ у перші 24 год ІМ з елевацією сегменту ST, за винятком випадків некерованої артеріальної гіпертензії. Успіх лікування ІАПФ багато у чому залежить від дотримання правил безпеки їх призначення. У хворих з ІМ починати лікування цими препаратами рекомендується при рівні систолічного АТ не менше 100 мм рт. ст., титруванням з подальшим досягненням повної дози у межах 24-48 год. Але в реальній клінічній практиці темпи досягнення цільових доз повинні диктуватися, перш за все, відповідною реакцією АТ.

Протипоказання

Абсолютні протипоказання:

–Підвищена індивідуальна чутливість до препарату.

–Вагітність і лактація.

–Ангіоневротичний набряк в анамнезі на будь-який ІАПФ.

–Двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії єдиної нирки.

Відносні протипоказання:

–Тяжка ХНН (сироватковий креатинін вище 300 ммоль/л) або виражена гіперкаліємія (вище 5,5 ммоль/л).

–ГКМП з обструкцією вихідного тракту ЛШ, гемодінамічно значущий стеноз аортального або мітрального клапанів, субаортальний стеноз, констриктивний перикардит.

–Лейкопенія (число нейтрофілів менше 1000 в 1 мм3), тяжка анемія (гемоглобін менше 70 г/л).

Застосування ІАПФ у таких ситуаціях можливе при ретельній оцінці співвідношення користі та ризику, коли є до нього життєві показання, а інша терапія не ефективна.

З обережністю слід застосовувати ІАПФ у хворих з ознаками ураження печінки і нирок (непередбачуваний ступінь ефекту препарату), гіперкаліємією (можливе її посилення, особливо на тлі ниркової недостатності), при втраті натрію і зневодненні

254

організму (масивна блювота, пронос, потовиділення) – можлива різка гіпотензія, зважаючи на стимуляцію активності РААС.

Вихідна гіпотонія не є абсолютним протипоказанням і за необхідності призначаються ІАПФ під постійним контролем АТ, з обов’язковим виконанням гострого фармакологічного тесту і проведенням лікування малими дозами (6,25 мг каптоприла, 2,5 мг еналаприла і т. ін.). Як правило, ступінь зниження АТ при дії ІАПФ тим більше, чим більше його початковий рівень.

Побічні дії і симптоми передозування

Можливі побічні ефекти та симптоми передозування при використанні ІАПФ представлені у табл. 2.36.

Взаємодія з іншими лікарськими препаратами

Метаболізм ІАПФ відбувається в основному без участі цитохрома Р450, тому клінічно значущих фармакокінетичних лікарських взаємодій у них відносно небагато. Проте, слід враховувати можливість негативних поєднань ІАПФ з іншими препаратами (табл. 2.37).

Таблиця 2.37

Тести для контролю

1.Хворий 58 років страждає на гіпертонічну хворобу ІІБ ст., яка ускладнилась СН ІІА ст. Який препарат найбільш доцільно призначити хворому?

A.Інгібітори АПФ.

B.Бета-блокатори.

C.Раунатин.

D.Антагоністи кальцію.

E.Клофелін.

2.Чоловіку 40 років з АГ був призначений лікарський засіб, який за 3 дні поліпшив стан хворого та нормалізував рівень артеріального тиску. Через деякий час пацієнт звернувся до лікаря зі скаргами на непродуктивний кашель, який не змінювався під впливом протикашльових засобів і порушив сон хворого. У анамнезі обструктивних захворювань легенів немає. Який препарат найбільш імовірно приймав хворий?

A.Анаприлін.

B.Клофелін.

C.Каптоприл.

D.Верапаміл.

E.Резерпін.

3.У хворого 49 р. на хронічний гломерулонефрит, ХНН І ст. 3 роки тому виявлено артеріальну гіпертензію. Об-но: ЧСС 64 уд/хв, АТ – 200/110 мм рт. ст. Аналіз крові: Нв – 100 г/л, ШОЕ – 38 мм/год. Протеїнурія 0,5 г/л. ЕКГ – гіпертрофія лівого шлуночка. Оберіть найбільш оптимальний із гіпотензивних засобів для початкової терапії?

A.Атенолол.

B.Гідрохлортіазид.

C.Клофелін.

D.Еналаприл.

E.Тріампур.

256

С09С. ПРОСТІ ПРЕПАРАТИ АНТАГОНІСТІВ АНГІОТЕНЗИНУ ІІ

С09СА. Препарати антагоністів ангіотензину II

Історична довідка

Першим антагоністом рецепторів ангіотензину II (АРА II), який впровадили в терапевтичну практику в 1971 р., був саралазин – пептидна сполука, близька за структурою до ангіотензину (АТЗ) II, що конкурує з ним за зв’язування з рецепторами. У зв’язку з наявністю властивостей часткового агоніста, швидким розпадом в організмі, внутрішньовенним способом введення та складністю синтезу, широкого клінічного застосування саралазин не отримав.

Перший непептидний АРА II лосартан синтезовано у 1988 р. і впроваджено в клінічну практику в 1993 р. У США в 1997 р. АРА II визнані препаратами першої лінії у лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ), в стандартах Європейського товариства кардіологів у 2001 р. – альтернативними до інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту(ІАПФ) препаратами в лікуванні та профілактиці хронічної серцевої недостатності (ХСН), у рекомендаціях Американської асоціації діабетологів у 2002 р. – засобами в лікуванні пацієнтів з АГ і цукровим діабетом II типу з нефропатією. З цього часу їх застосування в клінічній практиці тільки поширюється.

Класифікації АРА I

АТС класифікація

C: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ С09 Засоби, що діють на ренiн-ангiотензинову систему

С09С Прості препарати антагоністів ангіотензину ІІ

С09СА Препарати антагоністів ангіотензину II С09СА01 Лосартан С09СА02 Епросартан

C09CA04 Ірбесартан

Інші класифікації АРА І

За хімічною структурою непептидні АРА II розподілені на 4 основні групи:

–біфенілові похідні тетразолу (лосартан, ірбесартан, кандесартан, тазосартан, олмесартан);

–небіфенілові похідні тетразолу (телмісартан);

–небіфенілові нететразолові сполуки (епросартан);

–негетероциклічні сполуки: (валсартан, фонсартан).

За наявністю фармакологічної активності АРА II розподіляють на активні лікарські форми та проліки. Так, валсартан, ірбесартан, телмісартан, епросартан самі

257

володіють фармакологічною активністю, тоді як кандесартану цилексетил стає активним лише після метаболічних перетворень у печінці.

АРА II розрізняють також залежно від наявності або відсутності у них актив-

них метаболітів. Активні метаболіти лосартану, тазосартану і олмесартану мають більш сильну та тривалу дію, ніж самі препарати. Наприклад, активний метаболіт лосартану – EXP-3174 за фармакологічною активністю перевершує лосартан у 10-40 разів.

За механізмом зв’язування з рецепторами АРА II (а також їх активні метаболіти)

розподіляють на конкурентні та неконкурентні антагоністи. Так, лосартан й епросартан зворотно зв’язуються з рецепторами та є конкурентними антагоністами, тоді як валсартан, ірбесартан, кандесартан, телмісартан, а також активний метаболіт лосартану EXP-3174 діють як неконкурентні антагоністи та зв’язуються з рецепторами незворотно.

Фармакокінетика

Особливості фармакокінетики АРА II роблять їх зручними у застосуванні пацієнтами. Ці лікарські засоби можна приймати незалежно від прийому їжі. Після перорального прийому максимальна плазмова концентрація досягається через 2 год, при постійному застосуванні стаціонарна концентрація встановлюється через 5-7 днів.

Усі АРА II відрізняються високим ступенем зв’язування з білками плазми (понад 90 %) та мають тривалий період напіввиведення – від 9 до 24 год. На тривалість дії АРА II впливає також характер та сила взаємодії з рецепторами (афінність), завдяки чому кратність їх застосування становить 1 раз на добу.

Шлях елімінації АРА II переважно позанирковий: більше 70 % дози виводиться з жовчю й менше 30 % – нирками. Препарати частково метаболізуються в печінці (менше 20 %), екскреція відбувається переважно в активному стані. Метаболізм здійснюється глюкуронілтрансферазою або мікросомальною системою печінки за участю цитохрому Р450. Останній бере участь у метаболізмі лосартану, ірбесартану і кандесартану, що є причиною лікарської взаємодії з іншими препаратами.

Порівняльна характеристика АРА II представлена у табл. 2.38.

Примітка:

* Негативні значення вказують на гідрофільність.

258

Фармакодинаміка

Виділяють прямий та непрямі механізми дії АРА II.

Прямий механізм пов’язаний з селективною блокадою АТЗ1-рецепторів. Показано, що афінність АРА II до АТЗ1-рецепторів перевищує таку до АТЗ2-рецепторів у тисячі разів. Блокуючи АТЗ1-рецептори, АРА II усувають артеріальну вазоконстрикцію, що зумовлена дією АТЗ II, знижують гідравлічний тиск у ниркових клубочках, зменшують секрецію альдостерону, аргінін-вазопресину, ендотеліну-1 та норадреналіну, які мають вазопресорну й антинатрійуретичну дію. Тривалий прийом АРА II призводить до послаблення проліферативних ефектів АТЗ II відносно гладком’язових судинних клітин, мезангіальних клітин, фібробластів, зменшення гіпертрофії кардіоміоцитів.

Непрямі механізми фармакологічних ефектів АРА II пов’язані з реактивною гіперактивацією ренін-ангіотензинової системи в умовах блокади АТЗ1-рецепторів, що проявляється в підвищеному утворенні АТЗ II, AТЗ III, AТЗ IV, АТЗ 1-7. В умовах блокади АТЗ1-рецепторів ці пептиди викликають додаткову стимуляцію АТЗ2-, АТЗ3-, АТЗ4-та АТЗх-рецепторів, сприяючи, таким чином, артеріальній вазодилатації, натрійурезу, антипроліферативній дії (у т. ч. гальмуванню гіпертрофії кардіоміоцитів, проліферації фібробластів), регенерації тканин нейронів.

Ліпофільні АРА II можуть проникати через гематоенцефалічний бар’єр й гальмувати активність медіаторних процесів у симпатичній нервовій системі. Блокуючи пресинаптичні АТЗ1-рецептори симпатичних нейронів у центральній нервовій системі, вони пригнічують вивільнення норадреналіну та зменшують стимуляцію адренорецепторів гладкої мускулатури судин, що призводить до вазодилатації. Експериментальні дослідження показують, що цей додатковий вазодилатуючий механізм дії найбільш характерний для епросартану. Дані про дію лосартану, ірбесартану, валсартану та інших АРА II на симпатичну нервову систему (яка виявлялася при дозах, що перевищують терапевтичні) досить суперечливі.

Специфічна блокада АТЗ1-рецепторів дозволяє їм забезпечувати сталий антигіпертензивний ефект.

Кардіопротективна дія АРА II проявляється у зворотньому розвитку гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ) у хворих на АГ, а також у запобіганні погіршення скорочувальної функції ЛШ у хворих на ХСН.

Вазопротективна дія АРА II пов’язана з блокадою АТЗ1-рецепторів і стимуляцією АТЗ2- й АТЗx-рецепторів. АРА II відновлюють порушену вазомоторну функцію ендотелію, зменшують товщину оболонки резистивних артерій та збільшують їх просвіт у хворих на АГ, атеросклероз і цукровий діабет. АРА II викликають активацію кініногену, утворення оксиду азоту та простацикліну, що мають антиатерогенну дію, а також блокують утворення вільних радикалів в артеріальній стінці.

Передбачається, що в основі церебропротективної дії АРА II лежить стимуляція АТЗ2-рецепторів в умовах блокади АТЗ1-рецепторів, яка викликає дилатацію артерій мозку та сприяє регенерації нейронів.

259

Ренопротекторні ефекти АРА II проявляються в наступному:

–зниження гідравлічного тиску в ниркових клубочках, збільшення ефективного ниркового плазмотоку;

–зниження артеріального тиску;

–зниження ступеню та темпу прогресування мікроальбумінурії;

–уповільнення тубулоінтерстиціального фіброзування;

–уповільнення темпів прогресування хронічної хвороби нирок (ХХН) / хронічної ниркової недостатності (ХНН);

–зменшення мікроальбумінурії у хворих на АГ і діабетичну нефропатію.

У поодиноких клінічних дослідженнях показано, що AРА II не впливають на рівень ліпідів, глюкози, інсулінорезистентність, тобто є метаболічно нейтральними. У експериментальних дослідженнях показано, що вони можуть також підвищувати чутливість периферичних тканин до дії інсуліну.

Необхідно відзначити важливу з клінічної точки зору властивість лосартану, що полягає у його здатності збільшувати екскрецію сечової кислоти та знижувати рівень гіперурикемії.

Показання та принципи застосування

Основні показання:

–АГ, у тому числі реноваскулярна гіпертензія й гіпертензія після трансплантації нирки;

–ХСН, зумовлена систолічною дисфункцією ЛШ, при непереносимості ІАПФ;

–перенесений інфаркт міокарда з симптомами ХСН або зниженою фракцією викиду ЛШ при непереносимості ІАПФ;

–недіабетичні ХХН;

–ХХН при цукровому діабеті 2 типу;

–метаболічний синдром;

–перенесений інсульт (знижують ризик повторних);

–профілактика рестенозу після коронарної балонної ангіопластики (для вал-

сартану).

Добові дози АРА II представлені в табл. 2.39.

Основним показанням для клінічного застосування АРА II є лікування АГ різного ступеня вираженості. Усі АРА II мають приблизно однакову антигіпертензивну ефективність, яка становить у середньому 56-70 % при монотерапії і зростає до 8085 % при їх комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами. Зазвичай їх ком-

260