Клінічна фармакологія Яблучанський

J01DF. Монобактами

Історична довідка

Монобактами – моно циклічні бета-лактами. Відносяться до групи бета-лактам- них антибіотиків, але на відміну від пеніцилінів, цефалоспоринів та карбапенемів у хімічній структурі містять не біциклічну, але моноциклічну бета-лактамну систему. З монобактамів у клінічній практиці застосовується один антибіотик – азтреонам, виділений з культури бактерій Chmmobacterium-vialaceum і зареєстрований у кінці 80-х рр. минулого століття. Він має вузький спектр антибактеріальної активності та використовується як альтернативний препарат для лікування інфекцій, викликаних грамнегативною аеробною флорою.

АТС класифікація

J: ПРОТИМІКРОБНІ ЗАСОБИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВИКОРИСТАННЯ J01 Антибактеріальні засоби для системного використання

J01D Інші бета-лактамні антибіотики

J01DF Монобактами

J01DF01 Азтреонам

Фармакокінетика

Азтреонам застосовується парентерально. Розподіляється у багатьох тканинах і рідинах організму. Проходить крізь гематоенцифалічний бар’єр при запаленні оболонок мозку, через плаценту та проникає у грудне молоко. Незначна частина метаболізується в печінці, екскретується переважно нирками, на 60-75 % в незміненому вигляді. Період напіввиведення за нормальною функції нирок і печінки складає 1,5-2 год, у хворих з цирозом печінки може збільшуватися до 2,5-3,5 год, з нирковою недостатністю – до 6-8 год. За умов проведення гемодиалізу концентрація азтреонама у крові знижується на 25-60 %.

Фармакодинаміка

Азтреонам має бактерицидний ефект, який пов’язаний з порушенням утворення клітинної стінки бактерій. Своєрідність антимікробного спектру дії обумовлена тим, що він стійкий до багатьох бета-лактамаз, які продукуються грамнегативною аеробною флорою, та в той же час руйнується бета-лактамазами стафілококів, бактероїдів.

Основні клінічні ефекти

Азтреонам впливає на велику кількість мікроорганізмів родини Enterobacteriaceae (E. сoli, Enterobacter, КІebsiella, Рroteus, Serratia, Сіtrobacter, Рrovidencia,

Моrganella) та P. сaeruginosa, у тому числі на нозокоміальні штами, стійкі до

321

аміноглікозидів, урєїдопеніцилінів та цефалоспоринів. Не діє на Acinetobacter, S. maltophilia, B. cepacia, грампозитивни коки та анаероби.

Показання до призначення

Азтреонам використовують для лікування інфекцій, викликаних грамнегативними аеробними бактеріями:

–інфекції нижніх дихальних шляхів (позалікарняна та нозокоміальна пневмонія);

–інтраабдомінальні інфекції;

–інфекції органів малого тазу;

–інфекції сечовивідних шляхів;

–інфекції шкіри, м’яких тканин, кісток і суглобів;

–сепсис.

Враховуючи вузький спектр антимікробної дії азтреонаму, при емпіричній терапії тяжких інфекцій, його слід призначати у поєднанні з антимікробними препаратами, активними відносно грампозитивних коків (оксацилін, цефалоспорини, лінкозаміди, ванкоміцин) та анаеробів (метронідазол).

Основні методи використання

Дорослі:

–Парентерально – 1,0-2,0 г кожні 6-8 г (при синьогнійній інфекції – до 12 г/доб; при інфекціях сечовивідних шляхів – 1,0 г кожні 8-12 г).

Діти:

–Парентерально – 30 мг/кг кожні 6-8 г, при муковісцидозі – 50 мг/кг кожні 6 г (не більше 8 г/доб).

Побічні реакції

–ШКТ: біль або дискомфорт в животі, нудота, блювота, діарея.

–Печінка: жовтяниця, гепатит.

–ЦНС: головний біль, запаморочення, сплутана свідомість, безсоння.

–Алергічні реакції (значно рідше, ніж при використанні інших бета-лактамів): висип, анафілактичний шок.

–Місцеві реакції: флебіт при в/в введенні, біль і набряклість у місці ін’єкції при в/м введенні.

Протипоказання

Алергічні реакції на азтреонам в анамнезі.

Запобіжні засоби

–Слід дотримуватися обережності у пацієнтів із алергією негайного типу (анафілактичний шок) на інші бета-лактами. Перехресна алергія на пеніциліни є нехарактерною, описані випадки перехресної алергії на цефтазидім.

322

–Азтреонам проходить через плаценту та проникає у системний кровотік плоду. Безпека препарату при вагітності не встановлена, та його вживання в цей період небажано.

–Годування грудьми. Азтреонам проникає в грудне молоко в концентрації менше 1 % рівня в сироватці крові матері. Не всмоктується в ШКТ.

–Небажані реакції на азтреонам у дітей можуть бути схожими з такими у дорослих.

–У людей похилого віку у зв’язку з пониженням функції нирок потрібне зменшення дози азтреонаму.

–У пацієнтів з порушеннями функції нирок екскреція азтреонаму сповільнюється, тому потрібне зменшення його дози.

–При цирозі печінки можливо помірне збільшення періоду напіввиведення азтреонаму, тому при використанні високих доз і тривалому лікуванні потрібно зменшення дози препарату на 20-25 %.

–Під час лікування можливе транзиторне підвищення рівня активності трансаміназ, лужної фосфатази, лактатдегідрогенази та креатиніну в сироватці крові, збільшення часткового тромбопластинового та протромбінового часу, позитивна реакція Кумбса.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосовувати азтреонам у поєднанні з карбапенемами, зважаючи на можливий антагонізм. Не слід змішувати в одному шприці або інфузійній системі з іншими препаратами.

Тести для контролю

1.Назвіть протипоказання до азтреонаму:

A.Хворі похилого віку.

B.Алергічні реакції на азтреонам в анамнезі.

C.Діти.

D.Хворі з порушенням функції нирок.

E.Хворі з порушенням функції печінки.

2.Назвіть місцеві реакції, які виникають при використанні монобактамів (азтреонаму):

A.Флебіт при в/в введенні.

B.Біль у місці ін’єкції при в/м введенні.

C.Набряклість у місці ін’єкції при в/м введенні.

D.Реакцій немає.

E.Усе вище перераховане.

3.На які інфекційні збудники впливає азтреонам:

A.Acinetobacter.

B.B.cepacia.

C.Анаероби.

D.Грамнегативні аеробні бактерії.

E.Грампозитивні коки.

323

J01DH. Карбапенеми

Карбапенеми (від англ. сarbon – «вуглець» і penems – «тип бета-лактамних антибіотиків») – группа бета-лактамних антибіотиків, в яких атом сірки в тіазолідиновому кільці молекули пеніциліну замінений на атом вуглецю. Карбапенеми мають ультраширокий спектр 145 антибактеріальної активності, включаючи грампозитивні та грамнегативні аероби і анаероби.

Історична довідка

Першим представником карбапенемів був антибіотик тієнаміцин, виділений з актиноміцет виду Streptomyces cattleya в середині 70-х рр. XX століття. Тієнаміцин виявився дуже нестійким, тому в результаті робіт з його удосконалення був отриманий новий антибіотик – іміпенем.

Механізм дії

Як і всі бета-лактамні антибіотики, карбапенеми інгібують пеніцилінзв’язуючі білки бактеріальної стінки, порушуючи, таким чином, її синтез і приводячи до загибелі бактерій.

АТС класифікація

J: ПРОТИМІКРОБНІ ЗАСОБИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВИКОРИСТАННЯ J01 Антибактеріальні засоби для системного використання

J01D Інші бета-лактамні антибіотики

J01DH Карбапенеми

В даний час у клінічній практиці використовуються наступні карбапенеми: іміпенем, меропенем, ертапенем, доріпенем, а також не зареєстровані на Україні паніпенем, біапенем і фаропенем.

Фармакокінетика

Карбапенеми застосовуються тільки парентерально. Добре розподіляються в організмі, створюючи терапевтичні концентрації у багатьох тканинах і секретах. При запаленні оболонок мозку проникають через гематоенцефалічний бар’єр. Не метаболізуються, виводяться переважно нирками в незміненому вигляді, тому при нирковій недостатності можливе значне уповільнення їх елімінації.

Фармакодинаміка

Карбапенеми стійкі до руйнування бактеріальними бета-лактамазами, що робить їх ефективними відносно багатьох мікроорганізмів, таких як Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. і Enterobacter spp., які стійкі до більшості бета-лактамних антибіотиків.

324

Таблиця 2.60

Фармакокінетичні параметри карбапенемів при внутрішньовенному введенні (за даними Р. С. Козлова, А. А. Нікуліна, 2009 р.)

Спектр дії карбапенемів включає фактично всі клінічно значущі патогенні мікроорганізми:

1.Грамнегативні аероби: Achromobacter spp., Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Bordetella spp., Brucella melitensis, Campylobacter spp., Capnocytophaga spp., Citrobacter spp., Eikenella corrodens, Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включаючи штами, продукуючі бета-лактамази), Haemophilus ducreyi, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp., Moraxella spp., Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, що продукують пеніциліназу), Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida,

Proteus spp., Plesiomonas shigelloides, Providencia spp., Pseudomonas spp., Salmonella spp., Serratia spp., Shigella spp., Yersinia spp.

2.Грампозитивні аероби: Bacillus spp., Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Pediococcus spp., Staphylococcus aureus (включаючи штами, що продукують пеніциліназу), Staphylococcus epidermidis (включаючи штами, що продукують пеніциліназу), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus spp. групи B, Streptococcus spp. групи C, G, Streptococcus pneumoniae,

Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.

3.Грамнегативні анаероби: Bacteroides spp., Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, Fusobacterium spp., Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella bivia, Prevotella disiens (раніше Bacteroides disiens), Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica,

Veillonella spp.

4.Грамнегативні анаероби: Actinomyces spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Lactobaccilus spp., Mobilincus spp., Microaerophilic streptococcus, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.

5.Інші: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

Мікроорганізми, стійкі до дії карбапенемів, представлені в табл. 2.61.

Особливості фармакодинаміки окремих карбапенемів

Іміпенем/циластатін

Перший з класу карбапенемів, має широкий спектр антибактеріальної дії, який охоплюює грампозитивні та грамнегативні мікроорганізми. Активніший відносно грампозитивних коків, менш активний відносно грамнегативних паличок. Не вико-

325

ристовується при менінгіті. До недоліків відноситься виражена інактивація в організмі унаслідок гідролізу бета-лактамного кільця ензимом нирок – дегидропептідазой-1. У зв’язку з цим, як самостійний препарат не застосовується, а лише разом із специфічним інгібітором ниркової дегидропептідази – циластатіном.

Меропенем

Характеризується розширеним спектром антимікробної дії, що включає грамнегативні та грампозитивні мікроорганізми. Проявляє високу активність відносно грамнегативних мікробів. In vitro діє активніше іміпенема відносно родини Enterobacteriaceae, а також проти штамів, резистентних до цефтазідіму, цефотаксиму, цефтріаксону, піперацилліну та гентаміцину. Меропенем значно активніший у порів-

нянні з іміпенемом відносно Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis і Neisseria spp. Відносно дії на грамнегативні бактерії меропенем не поступається ципрофлоксацину і перевершує ефективність цефалоспоринів III покоління і гентаміцин. Високою активністю володіє меропенем відносно стрептококів Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes. Активніший за іміпенем відносно клінічних штамів Clostridium perfringens, Clostridiiim difficile, Veillonella spp. і Peptococcus spp. На відміну від більшості інших бета-лактамних антибіотиків, меропенем проявляє виражений антибіотичний ефект відносно грамнегативних бацил. Не застосовується при інфекціях кісток і суглобів, бактерійному ендокардиті.

Доріпенем

Має виражену активність in vitro відносно аеробів і анаеробних грампозитивних і грамнегативних бактерій. У порівнянні з іміпенемом і меропенемом він в 2-4 рази активніший відносно Pseudomonas aeruginosa.

Ертапенем

На відміну від інших карбапенемів, ертапенем не діє на Pseudomonas і Acinetobacter – мікроорганізми, що є частими збудниками нозокоміальних інфекцій. Призначається для лікування середньо-тяжких і тяжких інфекційних захворювань, викликаних грам(+) і грам(-) мікроорганізмами. Схвалений FDA як препарат вибору для лікування ускладнених інтраабдомінальних інфекцій і інфекцій шкіри. Схвалення FDA, засноване на даних 13 клінічних досліджень, в яких брало участь 1900 пацієнтів

326

з ускладненими інтраабдомінальними інфекціями та інфекціями шкіри, позалікарняною пневмонією, ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів і гострими інфекційними захворюваннями органів малого тазу. Результати проведених досліджень продемонстрували, що застосування ертапенема рівнозначно застосуванню цефтріаксона або піперациліна/тазобактама.

Добові дози і кратність прийому карбапенемів представлені в табл. 2.62.

Таблиця 2.62

Добові дози і кратність прийому карбапенемів

Примітка:

У пацієнтів з порушенням функції нирок доза карбапенемів повинна бути зменшена у відповідності до інструкції із застосування.

Побічна дія карбапенемів

Найчастіші небажані ефекти: головний біль (10 %), діарея (9 %) і нудота (8 %).

327

Часті (≥1/100 – <1/10): флебіт, свербіння, висип, підвищення рівнів печінкових ферментів, кандидоз порожнини рота, грибкові інфекції вульви.

Нечасті (≥1/1000–<1/100): коліт, викликаний Clostridium difficile, реакції гіперчутливості (анафілактичний шок).

Дуже рідкісні (≥1/100 000 – <1/10 000): нейтропенія.

Алергічні реакції: ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції. Дерматологічні реакції: свербіння, висип, кропив’янка; рідко – багатоформова

(ексудативна) еритема, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

Збоку травної системи: болі в животі, нудота, блювота, діарея, псевдомембранозний коліт, зворотнє підвищення в крові рівнів білірубіну, трансаміназ.

Збоку системи кровотворення: зворотний тромбоцитоз, еозінофілія, тромбоцитопенія, лейкопенія і нейтропенія (включаючи окремі випадки агранулоцитозу).

Збоку ЦНС і периферичної нервової системи: головний біль, парестезії.

Місцеві реакції: запалення, тромбофлебіт, біль у місці введення препарату.

Протипоказання до застосування карбапенемів

–Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів усіх карбапенемів.

–Алергія на бета-лактамні антибіотики в анамнезі, оскільки можлива перехресна алергія аж до розвитку анафілактичного шоку.

–Іміпенем/циластатін і ертапенем у вигляді розчинів для в/м ін’єкцій, виготовлених з використанням лідокаїна гідрохлориду в якості розчинника, протипоказані до застосування у пацієнтів з підвищеною чутливістю до місцевих амідних анестетиків, а також у хворих з важким шоком або порушеннями внутрішньосерцевої провідності.

–Іміпенем/циластатін протипоказаний у пацієнтів з кліренсом креатиніна менше ніж 5 мл/хв/1,73 м2, за винятком випадків, коли призначено проведення гемодіалізу.

–Меропенем протипоказаний у віці до 3 місяців.

–Доріпенем і ертапенем протипоказані у віці до 18 років.

Взаємодія карбапенемів з іншими лікарськими засобами

Взаємодія карбапенемів з іншими лікарськими засобами представлена в табл. 2.63.

Показання до використання карбапенемів в терапевтичній клініці (схвалені FDA)

Перед застосуванням карбапенемів рекомендується провести бактеріологічне дослідження, з визначенням їх чутливості до карбапенемів. За відсутності таких даних, або неможливості бактеріологічного дослідження емпіричний вибір препаратів слід проводити на підставі місцевих епідеміологічних даних і структури чутливості мікроорганізмів.

328

I. Іміпенем/циластатін

1.Інфекції нижніх дихальних шляхів, викликані Staphylococcus aureus,

Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Serratia marcescens, бактеріями родів Acinetobacter, Enterobacter, Klebsiella.

2.Інфекція сечовивідних шляхів (ускладнена і неускладнена), викликана

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штамами, продукуючими пеніциліназу),

Escherichia coli, Morganella morgani, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, бактеріями родів Enterobacter, Klebsiella.

3.Інтраабдомінальна інфекція, викликана Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, бактеріями родів Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Fusobacterium, Bacteroides, включаючи B. fragilis.

4.Інфекції шкіри і м’яких тканин, викликані Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штамами, продукуючими пеніциліназу), Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa,

бактеріями родів Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Peptococcus, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Bacteroides, включаючи B. fragilis.

5.Бактеріальна септицемія, викликана Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штамами, продукуючими пеніциліназу), Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, бактеріями родів Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Bacteroides, включаючи

B. fragilis.

6.Кісткові та суглобові інфекції, викликані Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штамами, продукуючими пеніциліназу), Staphylococcus epidermidis, родом

Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa.

7.Гінекологічні інфекції, викликані Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штамами, продукуючими пеніциліназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus

329

agalactiae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, бактеріями родів Enterobacter,

Klebsiella, Proteus, Bifidobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Bacteroides.

8. Ендокардит, викликаний Staphylococcus aureus (штамами, продукуючими пеніцилліназу).

9. Полімікробна інфекція, викликана S. pneumoniae (пневмонія, септіцемія), S. pyogenes (шкіра та її придатки) або штамами S. aureus (не продукуючими пеніциліназу).

N.B.! Іміпенем не показаний при менінгіті, оскільки безпека й ефективність іміпенема при цьому захворюванні не встановлені.

II. Меропенем

1.Ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин, викликані тільки метицилінчут-

ливими штамами Staphylococcus aureus, а також викликані збудниками Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis (за винятком ванкоміцинрезистентних штамів), Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis і родом Peptostreptococcus.

2.Інтраабдомінальні інфекції: ускладнений апендицит і перитоніт, викликані групою зеленящих стрептококів, а також Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, B. thetaiotaomicron і родом Peptostreptococcus.

3.Бактеріальний менінгіт (тільки починаючи з 3-х місячного віку), викликаний

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae і Neisseria meningitidis.

III. Доріпенем

Доріпенем повинен використовуватися тільки проти бактерій з доведеною чутливістю до нього, щоб уникнути розвитку антібіотикорезистентності до карбапенемів. Монотерапія доріпенемом показана при:

1.Ускладнених інтраабдомінальних інфекціях, викликаних Escherichia coli,

Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus і Peptostreptococcus micros.

2.Ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів, викликаних Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa і Acinetobacter baumannii.

IV. Ертапенем

1.Ускладнені інтраабдомінальні інфекції, викликані Escherichia coli, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus species, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, or Bacteroides uniformis.

2.Ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин, включаючи інфіковану діабетичну стопу без остеомієліту, викликані Staphylococcus aureus (тільки метицилінчутливими

330