5. Катаболизм тирозина в печени
Катаболизм тирозина происходит в печени по гомогентизиновому пути (схема).
Фумарат может окисляться до СО2 и Н2О или использоваться для глюконеогенеза. Ацетоацетат — кетоновое тело, окисляемое до СО2 и Н2О с выделением энергии.
Алкаптонурия («чёрная моча»)
При наследственном дефекте диоксигеназы гомогентизиновой кислоты (2—5 случаев на 1 млн новорождённых) развивается алкаптонурия. При алкаптонурии происходит накопление в организме гомогентизиновой кислоты, избытки которой выделяются с мочой. На воздухе гомогентизиновая кислота окисляется с образованием тёмных пигментов - алкаптонов.
Клиническими проявлениями болезни, кроме потемнения мочи на воздухе, являются пигментация соединительной ткани (охроноз) и артрит.
Тирозинемии
Некоторые нарушения катаболизма тирозина в печени приводят к тирозинемии и тирозинурии. Различают 3 типа тирозинемии.
1. Тирозинемия типа 1 (тирозиноз). Причиной заболевания является дефект фумарилацетоацетатгидролазы. Накапливающиеся метаболиты снижают активность некоторых ферментов и транспортных систем аминокислот. Патофизиология этого нарушения достаточно сложна. Острая форма тирозиноза характерна для новорождённых. Клинические проявления — диарея, рвота, задержка в развитии. Без лечения дети погибают в возрасте 6—8 мес из-за развивающейся недостаточности печени. Хроническая форма характеризуется сходными, но менее выраженными симптомами. Гибель наступает в возрасте 10 лет. Содержание тирозина в крови у больных в несколько раз превышает норму. Для лечения используют диету с пониженным содержанием тирозина и фенилаланина.
2. Тирозинемия типа II (синдром Рихнера—Ханхорта). Причина — дефект тирозинаминотрансферазы. Концентрация тирозина в крови больных повышена. Для заболевания характерны поражения глаз и кожи, умеренная умственная отсталость, нарушение координации движений.
3. Тирозинемия новорождённых (кратковременная). Заболевание возникает в результате снижения активности фермента п-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. В результате в крови больных повышается концентрация п-гидроксифенилацетата, тирозина и фенилаланина. При лечении назначают бедную белком диету и витамин С.
56. Биохимические механизмы патологии обмена фен и тир, клинические проявления.
Фенилкетонурия(ФЕН)
В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (10%) превращается в фениллактат и фенилацетилглутамин. При дефекте фенилаланингидроксилазы этот путь катаболизма фенилаланина становится главным, что способствует развитию фенилкетонурии (ФКУ).
Классическая ФКУ — наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы (частота 1:10000 новорождённых), которые приводят к снижению активности фермента или полной его инактивации.
При ФКУ концентрация фен повышается в крови в 20—30 раз, в моче — в 100—300 раз по сравнению с нормой. В крови и моче повышается содержание метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглутамина.
Проявления ФКУ:
нарушение умственного и физического развития;
судорожный синдром;
нарушение пигментации.
Проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефалический барьер и тормозят синтез нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина).
Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей, больных ФКУ, можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением фенилаланина. Если такое лечение начато сразу после рождения ребёнка, то повреждение мозга предотвращается. Считается, что ограничения в питании могут быть ослаблены после 10-летнего возраста (окончание процессов миелинизации мозга), однако в настоящее время многие педиатры склоняются в сторону «пожизненной диеты». При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет.
Для диагностики ФКУ используют качественные и количественные методы обнаружения патологических метаболитов в моче, определение концентрации фенилаланина в крови и моче.
Дефектный ген, ответственный за фенилкетонурию, можно обнаружить у фенотипически нормальных гетерозиготных носителей с помощью теста толерантности к фенилаланину.
Болезнь Паркинсона (ТИР)
Болезнь Паркинсона развивается при снижении активности тирозинмонооксигеназы и ДОФА-декарбоксилазы, что приводит к недостаточности дофамина в чёрной субстанции мозга. Это одно из самых распространённых неврологических заболеваний (частота 1:200 среди людей старше 60 лет). Заболевание сопровождается акинезией (скованность движений), ригидностью (напряжение мышц) и тремором (непроизвольное дрожание).
Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер и как лекарственный препарат не используется. Для лечения паркинсонизма используют заместительную терапию препаратами-предшественниками дофамина (производными ДОФА) — леводопа, мадопар, наком и др. Также подавляют инактивацию дофамина ингибиторами МАО (депренил, ниаламид, пиразидол и др.).
Альбинизм
При наследственном дефекте тирозиназы (1:20000) в меланоцитах нарушается синтез меланинов и развивается альбинизм.
Клиническое проявление альбинизма (от лат. albus — белый) — отсутствие пигментации кожи, сетчатки глаз и волос. У больных часто снижена острота зрения, возникает светобоязнь. Длительное пребывание таких больных под открытым солнцем приводит к раку кожи.
Алкаптонурия («чёрная моча»)
При наследственном дефекте диоксигеназы гомогентизиновой кислоты (2—5 случаев на 1 млн новорождённых) развивается алкаптонурия. При алкаптонурии происходит накопление в организме гомогентизиновой кислоты, избытки которой выделяются с мочой. На воздухе гомогентизиновая кислота окисляется с образованием тёмных пигментов - алкаптонов.
Клиническими проявлениями болезни, кроме потемнения мочи на воздухе, являются пигментация соединительной ткани (охроноз) и артрит.
Тирозинемии
Некоторые нарушения катаболизма тирозина в печени приводят к тирозинемии и тирозинурии. Различают 3 типа тирозинемии.
1. Тирозинемия типа 1 (тирозиноз). Причиной заболевания является дефект фумарилацетоацетатгидролазы. Накапливающиеся метаболиты снижают активность некоторых ферментов и транспортных систем аминокислот. Патофизиология этого нарушения достаточно сложна. Острая форма тирозиноза характерна для новорождённых. Клинические проявления — диарея, рвота, задержка в развитии. Без лечения дети погибают в возрасте 6—8 мес из-за развивающейся недостаточности печени. Хроническая форма характеризуется сходными, но менее выраженными симптомами. Гибель наступает в возрасте 10 лет. Содержание тирозина в крови у больных в несколько раз превышает норму. Для лечения используют диету с пониженным содержанием тирозина и фенилаланина.
2. Тирозинемия типа II (синдром Рихнера—Ханхорта). Причина — дефект тирозинаминотрансферазы. Концентрация тирозина в крови больных повышена. Для заболевания характерны поражения глаз и кожи, умеренная умственная отсталость, нарушение координации движений.
3. Тирозинемия новорождённых (кратковременная). Заболевание возникает в результате снижения активности фермента п-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. В результате в крови больных повышается концентрация п-гидроксифенилацетата, тирозина и фенилаланина. При лечении назначают бедную белком диету и витамин С.
57. Регуляторные системы организма. Определение понятия – гормоны. Классификация гормонов. Основное свойство всех живых организмов – поддержание гомеостаза. Нарушение гомеостаза приводит к смерти. У человека в подержании гомеостаза участвуют 3 ОСНОВНЫЕ СИСТЕМЫ:
Центральная и периферическая нервные системы через нервные импульсы и нейромедиаторы регулируют физиологические функции и работу эндокринной системы;
Эндокринная система через гормоны эндокринных желез регулирует метаболические и физиологические процессы, пролиферацию, дифференцировку клеток и тканей;
Иммунная система через специфические белки цитокины и антитела защищает организм от внешних и внутренних патогенных факторов, регулирует иммунные и воспалительные реакции, пролиферацию, дифференцировку клеток, работу эндокринной системы;