2. Семейная гиперхолестеролемия (гиперлипопротеинемия типа iIа и iIв)
Наследственный дефект рецептора ЛПНП (к апо В/Е) (или белка апоВ-100) приводит к развитию распространённого наследственного заболевания — семейной гиперхолестеролемии.
При дефекте рецептора ЛПНП наблюдается триглицеролемия, при дефекте белка апоВ-100 – нет.
У гетерозигот (1:400) количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток снижено вдвое, а концентрация ХС в плазме примерно вдвое выше нормы (9-12 ммоль/л). ЛПНП фагоцитируются макрофагами. Нагруженные избытком ХС и других липидов, макрофаги откладываются в коже, сухожилиях и образуют ксантомы. Гиперхолестеролемия приводит к выраженному атеросклерозу, развитию ИБС и ранней смерти в результате инфаркта миокарда или инсульта.
У гомозигот (1:1000000) нет рецепторов к ЛПНП, концентрация ХС и ЛПНП в крови уже в раннем детском возрасте превышает норму в 5-6 раз (20-40 ммоль/л). Для пациентов характерно наличие не только ксантоматоза сухожилий, но и эруптивных ксантом на ягодицах, коленях, локтях, слизистой оболочке полости рта.
Избыток в крови ХС и ЛПНП способствует быстрому развитию атеросклероза и ИБС. Такие дети без экстренных мер лечения погибают в возрасте 5—6 лет.
38) Липопротеины низкой плотности (лпнп), место синтеза, состав, биологическая роль, биохимические причины патологии обмена.
ЛПНП переносит в крови по организму 75% холестерина. Однако этот холестерин иногда подвергается процессу окисления (и превращается в неустойчивую молекулу),что позволяет ему проникать внутрь стенок артерий, тем самым создавая опасность. Организм вырабатывает антитела в ответ на окисленные ЛПНП. Эти антитела вырабатываются в таком большом количестве, что вызывают воспаление, которое приводит к дальнейшему повреждению стенок артерии. Также было доказано, что окисленный холестерин играет определенную роль в снижении окиси азота (NO). Это способствует возникновению сердечно-сосудистых заболеваний.
Цифры
Примечание: мг / дл = миллиграмм на децилитр - это единица измерения, используемая, чтобы описать, сколько вещества содержится в опредёлённом объеме крови. Общий холестерин Менее 200мг/дл: нормальный уровень холестерола 200 - 239 мг/дл: : максимально допустимое значение, высокий уровень холестерина в крови 240 мг/дл и выше: слишком высокий уровень холестерина в крови.
ЛПНП холестерин менее 100 мг / дл: нормальный показатель для людей с сердечными заболеваниями Менее 130 мг / дл: нормальный показатель для людей, не имеющих сердечных заболеваний От 130 до 159 мг / дл: максимально допустимый уровень, высокий риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний 160 мг / дл или выше: очень высокий риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.
Рецептор ЛПНП — сложный белок, состоящий из 5 доменов и содержащий углеводную часть. Рецептор ЛПНП взаимодействует с белками ano B-100 и апо Е, хорошо связывает ЛПНП, хуже ЛППП, ЛПОНП, остаточные ХМ, содержащие эти апо. Клетки тканей содержат большое количество рецепторов ЛПНП на своей поверхности. Например, на одной клетке фибробласта имеется от 20 000 до 50 000 рецепторов.
Если количество холестерола, поступающего в клетку, превышает её потребность, то синтез рецепторов ЛПНП подавляется, что уменьшает поток холестерола из крови в клетки. При снижении концентрации свободного холестерола в клетке, наоборот, активируется синтез ГМГ-КоА-редуктазы и рецепторов ЛПНП. Стимулируют синтез рецепторов ЛПНП гормоны: инсулин и трийодтиронин (Т3), половые гормоны, а глюкокортикоиды – уменьшают.
Белок, сходным с рецептором ЛПНП на поверхности клеток многих органов (печени, мозга, плаценты) имеется другой тип рецептора, называемый «белком, сходным с рецептором ЛПНП». Этот рецептор взаимодействует с апо Е и захватывает ремнантные (остаточные) ХМ и ЛППП. Так как ремнантные частицы содержат ХС, этот тип рецепторов также обеспечивает поступление его в ткани.
Кроме поступления ХС в ткани путём эндоцитоза ЛП, некоторое количество ХС поступает в клетки путём диффузии из ЛПНП и других ЛП при их контакте с мембранами клеток.
В крови в норме концентрация:
ЛПНП < 2,2 ммоль/л,
общих липидов 4-8г/л,
ХС < 5,7 ммоль/л,
ТГ 0,5-2,1 ммоль/л,
Свободных жирных кислот 400-800 мкмоль/л
Биохимические причины патологии обмена.
Гиперхолистеролемии связаны прежде всего с нарушением желчегенеза и транспорта холестерола липопротеидами, а именно отсутствие (или исчезновение) у клеток рецепторов на ЛПНП. Результатом этого является развитие холестериозов.
1) неосложненный (физиологичекая старость) накопление холестерола в плазматических мембранах клеток в связи с уменьшением стероидогенеза;
2) осложненный (атеросклероз) – отложение холестерола в стенках артерий. Предпосылкой являются повреждения эндотелия сосудов в результате воспалений, повышенной свертываемости крови, гипертонии, воздействия токсинов. Холестерол и липопротеины проникают в клетки эндотелия сосудов, что провоцирует еще больший их поток в клетки. В них есть ферментная система этерификации холестерола, но не системы его разрушения. Поэтому эфиры холестерола накапливаются в большом количестве в клетках эндотелия и в межклеточном пространстве. Где инкапсулируются за счет разрастания соединительной ткани. Так образуются атеросклеротические бляшки.
Гиполипопротеинемии могут быть связаны с
1) нарушением переваривания, всасывания жиров в тонком отделе кишечника, как результат дефицита липазы и нарушениями образования и поступления желчи;
2) гипертиреозом, который приводит к повышению катаболизма сывороточных липидов;
3) генетическим нарушением синтеза липопротеинов и хиломикронов.