Практическая+иммунодиагностика+2020

и транспортируют полученные данные в региональный лимфатический узел. На мембране макрофагов фрагмент антигена МБТ располагается вместе с МНС II типа для дальнейшего распознавания его CD4+ лимфоцитами [36, 44].

Рис.4. Схема иммунопатогенеза туберкулезной инфекции

Макрофаг без поддержки лимфоцитарного иммунитета оказывается недостаточно эффективной клеткой-санита- ром в отношении МБТ, где они, будучи фагоцитированными внутрь макрофага, способны не только в нем выжить, но и размножаться [22]. Однако если макрофаг в очаге инфекции активирован взаимодействием с иммунным CD4+ Th1лимфоцитом, то микробицидные возможности его существенно повышаются [22]: он разрушает МБТ, но не в пол-

21

ном объеме. Для иммунной активации макрофага необходимы два воздействия на него со стороны лимфоцитов [44]:

контактное – молекула CD40Lна Th1-лимфоците вступает в связь с молекулой CD40 на макрофаге;

цитокиновое – INF-γ, продуцируемый Th1, CD8+ ци-

тотоксических лимфоцитов или NK, связывает рецептор на макрофаге [44].

Активированные провоспалительными цитокинами макрофагиинтенсивнопродуцируютсвоицитокиныисрединих факторы роста. Это значительно изменяет состояние прилегающих к очагу казеоза тканей. В защитном режиме возникает очаг воспаления по типу ГЗТ, а в «продвинутом» патологическом режиме именно цитокины из активированных макрофагов вызывают фиброзное перерождение тканей в результате пролиферации фибробластов и повышенной продукции ими коллагенов. Кроме того, факторы роста из макрофагов вызывают миграцию и пролиферацию клеток эндотелия, что приводит к образованию дополнительных кровеносных сосудов – ангиогенезу. Если такого рода воспалительный процесс затягивается во времени и распространяется по объему поражения, то наступает замещение функциональной паренхимы органа на фиброзную ткань, т.е. фиброз [42, 44].

Остановить этот процесс способны ингибиторы активации макрофагов – цитокины TGF-β, IL-4, 10, 13, т.е. продукты Th2 лимфоцитов [36]. В случаях, когда МБТ после вышеперечисленных событий не удалены из организма, воспаление переходит в хроническую фазу [44]. При этом происходит постоянная секреция цитокинов сенсибилизированными лимфоцитами, что ведет к привлечению и накоплению большого количества макрофагов. Они увеличиваются в размерах, сливаются, образуя «многоядерные гигантские клетки» – эпителиоидные клетки Лангханса. Такие макрофаги становятся мишенью для клеточной цитотоксичности и уничтожаются вместе с находящимися с ними МБТ. Комбинация из клеток ЭК, макрофагов, с пролиферирующими

22

лимфоцитами и фибробластами, дополненная зоной фиброза и некроза, получила название «гранулемы» [5]. Внутри гранулемы клетки погибают, появляется казеозный некроз − распад ткани. Исходом гранулемы может быть деструкция ткани вплоть до некроза с последующим фиброзом.

При ГЗТ повреждение ткани происходит в результате действия продуктов активированных макрофагов, таких как гидролитические ферменты, реактивные промежуточные продукты кислорода, оксида азота и провоспалительные цитокины. Эндотелиальные клетки сосудов в условиях повреждения экспрессируют цитокин-регулируемые поверхностные белки в видемолекуладгезиииМНСII.Некоторыеособыепроявления реакции ГЗТ практически отсутствуют у лиц с наследственной афибриногенемией, антикоагуляционной терапией гепарином иливарфарином[5].Предполагается,чтолокальноеотложение фибрина может играть основную роль в иммобилизации макрофагов продуктами жизнедеятельности лимфоцитов (цитокинами) и в реакции исчезновения макрофагов [5].

При хроническом воспалении наряду с описанными выше цитокинами (PDGF, TGF-β) стимулируют разрастание фибробластов и синтез коллагена провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNF-α). Эффект указанных цитокинов и ростовых факторов при длительной неконтролируемой активации макрофагов в очаге хронического иммунного воспаления ведет к замещению тканей органов фиброзной тканью. Последнее свидетельствует о развитии хронического иммунного воспаления, при котором острое воспаление, не приведшее к элиминации специфического инфекционного агента, переходит в неэффективное хроническое воспаление [36, 42].

23

Т а б л и ц а 1

Итоговая «турнирная таблица» взаимодействия МБТ и макроорганизма

П р и м е ч а н и е: * − развитие остро прогрессирующих форм (например, казеозная пневмония).

Таким образом, в основе патогенеза туберкулезной инфекции лежат иммунологические реакции IV типа гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Эта реакция характерна для заболеваний, при которых возбудитель способен к длительному внутриклеточному персистированию [4, 10].

А.А. По данным Воробьева, различают 2 формы ГЗТ: гранулематозную и туберкулиновую (табл. 2).

Т а б л и ц а 2

Формы гиперчувствительности IVтипа [10]

24

Гранулематозная ГЗТ характерна для большинства форм туберкулезной инфекции (всех форм туберкулеза органов дыхания, внутригрудных лимфоузлов и т.д.). Механизм формирования гранулем изложен выше.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЗТ – это иммунологическая реакция IV типа. Итогом является гранулема. Гранулемы образуются в организме через 3−4 недели от момента внедрения возбудителя туберкулеза.

Схематично цепь событий можно представить таким образом:

1) попадание МБТ в организм →

2)элиминация МБТ факторами врожденного иммунитета →

3)прохождение барьера слизистых, альвеолярных макрофагов →

4)взаимодействие с нейтрофилами, образование начального казеоза →

5)рекрутирование моноцитов из периферического русла в макрофаги →

6)образование эпителиоидных клеток →

7)активация цитокинами ЭК →

8)движение моноцитов и лимфоцитов из кровяного русла в очаг ГЗТ →

9)активация функции макрофагов цитокинами →

10)элиминация причинного антигена путем очищения от возбудителей и/или повреждение тканей очага ГЗТ, секретируемого цитокинами от макрофагов и лимфоцитов − формирование гранулемы (третичного иммунного органа).

Клетки – участники Th1-пути активации иммунного от-

вета: макрофаги, ЭК. Цитокины: INF-γ, TNF-α, TNF-β, IL-1, IL-6.

25

ВДИАГНОСТИКЕ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙИНФЕКЦИИ

Туберкулиновый тип ГЗТ в развитии заболевания встречается при поражении туберкулезом глаз (фликтенулезные конъюнктивиты, кератиты, кератоконъюнктивиты, эписклериты, иридоциклиты и т.д.) [6] и используется при проведении кожных диагностических тестов (пробы с туберкулином и аллергеном туберкулезным рекомбинантным) (см. рис. 3).

Обязательным условием развития туберкулиновой формы ГЗТ является предшествовавшая сенсибилизация специфическим антигеном – аллергеном, чаще всего инфекционной природы.

После первой встречи с антигеном в организме персистируют клетки памяти, которые при повторном попадании антигенов распознают комплексы пептидов с МНСII на ан- тиген-презентирующие клетки и активируются к пролиферации и дифференцировке в Th1-клетки. При их активации начинается продукция цитокинов, функционирующих в качестве медиаторов ГЗТ. Эти цитокины привлекают в очаг (место введения реактива - диагностикума) приток и активацию макрофагов [36].

Туберкулиновая ГЗТ развивается, главным образом, через 1−3 суток (24−72 часа) после введения реактива (туберкулина, аллергена туберкулезного рекомбинантного) [25]. В месте постановки пробы (введения туберкулина или АТР) происходит уплотнение ткани в результате ее инфильтрации макрофагами и Т-лимфоцитами, сенсибилизированными к антигенам МБТ. ГЗТ туберкулинового типа вызывается сенсибилизированными CD4+-лимфоцитами (субпопуляция Th1) и CD8+-лимфоцитами, которые секретируют цитокины (преимущественно INF-γ, TNF-α), активирующие макрофаги, индуцируя местное воспаление [35, 36, 41] (рис. 5).

26

Рис. 5. Схема развития туберкулиновой формы ГЗТ

Следует упомянуть, что образование специфических гранулем с сенсибилизированными Т-лимфоцитами растянуто во времени до 3−4 недель. Поэтому в инфицированном организме существует скрытый период существования инфекции, когда иммунная система не способна выявить сенсибилизированные Т-лимфоциты из-за их временного отсутствия. Этот период называется «иммунологическое окно», когда возбудитель попал в организм, но гиперчувствительность замедленного типа не завершена в полной мере и сенсибилизированные Т-лимфоциты временно отсутствуют. Этот период следует отличать от состояния иммунодефицита клеточного звена, при котором на всем протяжении его существования кожные тесты не определяются. Свидетельством тому является отсутствие кожной чувствительности на туберкулин у лиц с туберкулезным менингитом и/или угнетением клеточного звена при лечении имму-

27

носупрессивными препаратами (ремикейд при ревматоидном артрите), иммунодепрессивной патологии (том числе ВИЧ), снижающей уровень иммунокомпетентных клеток. То есть у пациента при внутрикожном введении ТЕ и/или АТР и наличии у него ложной анергии регистрируются отрицательные результаты.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЗТ туберкулинового вида используется для диагностики туберкулезной инфекции и позволяет определить количество сенсибилизированных Т-лимфоцитов к антигенам МБТ (человеческого и бычьего типов). Этот тест косвенно отражает состояние иммунной системы против МБТ, но ни в коем случае не соответствует количеству попавших в организм человека МБТ и их активности.

Клиническая ситуация №1

РЕБЕНОК А., 4 года. ВАКЦИНИРОВАН БЦЖ В РОДДОМЕ. РУБЧИК – 6 ММ. ДИНАМИКА ТУБЕРКУЛИНОВЫХ ПРОБ ПО ГОДАМ:

1 год – пап. 7 мм

2 год – пап. 5 мм

3года – пап. 5 мм

4 года – пап. 11 мм Заключение: впервые инфицирование МБТ («вираж»

туберкулиновых проб).

Клиническая ситуация №2

РЕБЕНОК А., 5 лет. ВАКЦИНИРОВАН БЦЖ В РОДДОМЕ. РУБЧИК – 5 ММ. ДИНАМИКА ТУБЕРКУЛИНОВЫХ ПРОБ ПО ГОДАМ:

1 год – пап. 7 мм

28

2 год – пап. 5 мм

3 года – пап. 7 мм

4 года – пап. 12 мм

5 лет – пап. 17 мм Заключение: усиливающаяся реакция на 2 ТЕ (в 4

года) и гиперергическая (в 5 лет).

Клиническая ситуация №3

РЕБЕНОК А., 1,5 года. ВАКЦИНАЦИЯ БЦЖ В РОДДОМЕ НЕ ПРОВЕДЕНА. МЕДОТВОД ОФОРМЛЕН ПО ПРИЧИНЕ ИНФИЦИРОВАНИЯ МАМЫ ВИЧ, КОТОРАЯ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ ХИМИОПРОФИЛАКТИКУ НЕ ПОЛУЧАЛА. ДИНАМИКА ТУБЕРКУЛИНОВЫХ ПРОБ ПО ГОДАМ:

6 мес. – отр.

12 мес. − отр. Ваша тактика? Заключение:

Ребенку в 18 мес. требуется провести пробу Манту с 2 ТЕ, при отрицательном результате вакцинировать ребенка БЦЖ – М, если ребенок снят с учета по R.75.

Клиническая ситуация №4

РЕБЕНОК А., 1,5 года. ВАКЦИНАЦИЯ БЦЖ В РОДДОМЕ НЕ ПРОВЕДЕНА. МЕДОТВОД ОФОРМЛЕН ПО ПРИЧИНЕ ИНФИЦИРОВАНИЯ МАМЫ ВИЧ, КОТОРАЯ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ ХИМИОПРОФИЛАКТИКУ НЕ ПОЛУЧАЛА. ДИНАМИКА ТУБЕРКУЛИНОВЫХ ПРОБ ПО ГОДАМ:

6 мес. – отр.; 12 мес. − пап. 4 мм Ваша тактика?

Заключение:

Ребенка требуется направить на консультацию к фтизиа-

29

тру. БЦЖ - М не проводится, так как в 12 мес. зарегистрирован сомнительный результат.

Клиническая ситуация №5

РЕБЕНОК К., 1 мес. 29 дней. ВАКЦИНАЦИЯ БЦЖ В РОДДОМЕ НЕ ПРОВЕДЕНА. МЕДОТВОД ОФОРМЛЕН НЕОНАТОЛОГОМ ПО ПРИЧИНЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ НОВОРОЖДЕННОГО.

Ваша тактика? Заключение:

Если нет контакта с больным туберкулезом, ребенку разрешена вакцинация БЦЖ-М без предварительного проведения пробы Манту с 2 ТЕ.

Клиническая ситуация №6

РЕБЕНОК А., 6,5 года. ВАКЦИНИРОВАН БЦЖ В РОДДОМЕ. РУБЧИК 4 ММ. ДИНАМИКА ТУБЕРКУЛИНОВЫХ ПРОБ ПО ГОДАМ:

1 год – пап. 7 мм

2 года – пап. 5 мм 3−5 лет – отр.

6 лет – гип. 5 мм Ваша тактика? Заключение:

Ребенку требуется провести пробу Манту с 2 ТЕ через 6 мес. и направить на консультацию к фтизиатру для исключения первичного инфицирования.

Клиническая ситуация №7

РЕБЕНОК А., 2 года. ВАКЦИНИРОВАН БЦЖ В РОДДОМЕ. РУБЧИК 5 ММ. ДИНАМИКА ТУБЕРКУЛИНОВЫХ ПРОБ ПО ГОДАМ:

30