24

Практичне заняття №28 Подагра Актуальність

Актуальність проблеми пов’язана із значним збільшенням останніми роками розповсюдженості подагри, що обумовлено частим включенням пацієнтами у раціон харчування продуктів, багатих пуринами, алкогольних напоїв та суттєвим підвищенням рівня виявлення захворювання, зокрема, навіть, і у молодому віці. Поширеність гіперурикемії у світі – 2-12% (до 25%). На подагру хворіє до 2% дорослого населення, переважно чоловіки у віці після 40 років. У жінок захворювання виникає у клімактеричному періоді (пік захворюваності – після 60 років), їх питома вага в захворюваності подагрою складає 5-8%.

Навчальні цілі:

• навчити студентів розпізнавати основні симптоми при подагрі;

• ознайомити студентів з методами дослідження, що застосовуються для діагностики подагри, показами до їх застосування, методикою виконання, діагностичною цінністю кожного з них;

• навчити студентів самостійно трактувати результати проведених досліджень.

Завдання для самостійної роботи під час підготовки до заняття:

• етіологія і патогенез подагри;

• класифікація подагри;

• основні клінічні прояви подагри;

• методи діагностики подагри;

• основні фармакологічні засоби, що застосовуються при лікуванні подагри.

Студент повинен знати:

• поширеність подагри;

• етіологічні фактори розвитку подагри;

• основні патогенетичні механізми розвитку первинної та вторинної подагри;

• клінічну класифікацію подагри;

• клінічні прояви основних стадій подагри;

• методи діагностики подагри;

• підходи до лікування подагри.

Студент повинен уміти:

• проводити збір скарг у пацієнта, виділяючи та деталізуючи основні скарги;

• правильно оцінити об’єктивний статус пацієнта;

• розпізнавати клінічну форму подагри, визначати стадію захворювання, варіант перебігу, активність процесу, ступінь функціональної недостатності суглобів;

• інтерпретувати дані клініко-інструментальних методів дослідження (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічний аналіз крові, рентгенографія суглобів, дослідження синовіальної рідини, УЗД органів черевної порожнини, суглобів);

• проводити диференційну діагностику подагри з іншими ревматологічними захворюваннями;

• призначити схему адекватної терапії, враховуючи стадію захворювання.

Перелік практичних навичок, якими повинен оволодіти студент:

• збір скарг і фізикальне обстеження пацієнта;

• трактування результатів лабораторно-інструментальних методів дослідження (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічний аналіз крові, рентгенографія суглобів, дослідження синовіальної рідини, УЗД органів черевної порожнини, суглобів);

• призначення курсу терапії при подагрі.

Зміст теми

Визначення. Подагра – це загальне захворювання організму, яке пов’язане з порушенням пуринового обміну, що виникає на фоні спадкової схильності і порушення харчового режиму, супроводжується значним збільшенням у крові вмісту солей сечової кислоти з подальшим відкладенням їх кристалів у різних тканинах, у першу чергу білясуглобових і суглобових, і клінічно проявляється нападоподібно виникаючим артритом і частим ураженням внутрішніх органів, насамперед, нирок.

Етіологія і патогенез. Подагра відноситься до числа мультифакторних захворювань, виникнення її пов’язують як з генетичною обумовленістю, так і з дією аліментарних факторів. Розвитку подагри сприяє надмірне та нераціональне харчування (надлишок м’яса, риби, бобових), вживання алкогольних напоїв (пива, сухого вина) та гіподинамія. Серед причин, що призводять до накопичення уратів в організмі, першочергову роль відводять підвищеному біосинтезу сечової кислоти (СК) і зниженню екскреції уратів нирками.

Подагру розділяють на первинну (самостійне захворювання) і вторинну (прояв інших захворювань або наслідок застосування деяких медикаментів).

Основні патогенетичні механізми розвитку первинної подагри:

1. метаболічний, обумовлений збільшенням синтезу сечової кислоти внаслідок генетично обумовлених порушень у синтезі ферментів, перш за все функціональної недостатності гіпоксантин-гуаніл-фосфорибозил-трансферази (ГГФРТ), що бере участь у ресинтезі нуклеотидів з пуринів та підвищеної активності фосфорибозил-піросфосфат-синтетази (переважає у 60% хворих);

2. нирковий, пов’язаний із зменшенням екскреції сечової кислоти нирками без патологічних змін у них (переважає у 10% хворих);

3. змішаний, що характеризується поєднанням обох механізмів (переважає у 10% хворих).

Джерелом утворення СК являються пуринові сполуки, які надходять з їжею, а також утворюються в організмі в процесі обміну нуклеотидів.

Обмін основного попередника пуринових нуклеотидів – інозинової кислоти, яка утворюється з фосфорибозилпірофосфату і глютаміну, може відбуватись шляхом включення її в нуклеїнові кислоти або послідовного розщеплення на гіпоксантин, ксантин і сечову кислоту. В організмі людини ці процеси зворотні під дією ГГФРТ. Перетворення гіпоксантину в ксантин і сечову кислоту відбувається під дією ферменту ксантиноксидази. Механізм біосинтезу пуринів може порушуватись на будь-якому рівні в ланцюгу ферментативних реакцій.

Розвиток вторинної подагри, як і первинної, також може бути обумовлений підвищенням утворення сечової кислоти та уповільненням її виведення. Підвищений біосинтез сечової кислоти спостерігається при істинній поліцитемії і вторинному еритроцитозі, гострому і хронічному лейкозі, мієломній хворобі, псоріазі, гіперпаратиреозі, надмірному споживанні продуктів, багатих пуриновими похідними, при зловживанні алкоголем, використанні продуктів, що містять фруктозу.

Недостатнє виведення уратів виявляється при хворобах нирок, ускладнених хронічною нирковою недостатністю, при нефропатії, що обумовлена свинцевою інтоксикацією, кето- і лактоацидозі, зневодненні, прийомі діуретиків, переважно тіазидових, цитостатиків, етамбутолу.

Напад подагричного артриту розвивається в результаті утворення в суглобі преципітату кристалів урату натрію. IgG, адсорбований на кристалах, реагує з Fc-рецепторами клітин запалення, активуючи їх, а поліпопротеїн В, що також входить у білкову оболонку уратів, гальмує фагоцитоз і клітинну імунну відповідь.

Гостре подагричне запалення розвивається внаслідок взаємодії мікрокристалів уратів спочатку з синовіоцитами, пізніше – із фагоцитами синовіальної рідини. Фагоцитоз кристалів зумовлює вивільнення клітинами різних прозапальних речовин (колагенази, глюкуронідази, нейтральної протеази тощо), цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, TNF-α), простагландинів, кінінів, токсичних оксигенних радикалів, активації фактору Хагемана та системи комплементу, що призводить до збільшення судинної проникності, міграції нейтрофілів, неспецифічного гострого синовіїту.

При хронічному артриті переважають явища проліферації, лімфоїдної інфільтрації синовіальної оболонки. Кристали сечокислого натрію проникають у хрящ і синовіальну оболонку, де нагромаджуються у вигляді голчастих кристалів сечокислого натрію (мікрокристалічний артрит). Через дефекти хряща СК проникає до субхондральної кістки, та утворюючи тофуси, обумовлює деструкцію кістки, яка визначається на рентгенограмах у вигляді округлих дефектів ("пробійники").

Класифікація.

МКБ-10:

М 10.0 Ідіопатична подагра.

М 10.1 Свинцева подагра.

М 10.2 Медикаментозна подагра.

М 10.9 Подагра нез’ясованого ґенезу.

М 11. Інші кристалічні артропатії (відкладення гідроксианіту, спадкоємний хондрокальциноз, кристалічна артропатія неуточнена).

Клінічна класифікація подагри:

1. Етіопатогенетична характеристика:

• первинна;

• вторинна.

2. Клінічні форми:

   • типовий гострий напад подагричного артриту;

   • псевдофлегмонозна;

   • ревматоїдоподібна;

   • підгостра;

   • поліартрит по типу інфекційно-алергічного;

   • псоріатична;

   • астенічна форма;

   • абортивна;

   • позасуглобова.

3. Періоди:

• преморбідний;

• інтермітуючий (гострорецидивуючий);

• хронічний.

4. Варіанти перебігу:

• легкий;

• середньоважкий;

• важкий.

5. Фаза:

• загострення (активна);

• ремісії (неактивна).

6. Рентгенологічна стадія ураження суглобів:

І - великі кісти в субхондральній кістці і в більш глибоких шарах, іноді ущільнення м'яких тканин;

ІІ - великі кісти поблизу суглоба і дрібні ерозії суглобових поверхонь, постійне ущільнення білясуглобових м’яких тканин, іноді з кальцифікатами;

ІІІ - великі ерозії не менше ніж на 1/3 суглобовій поверхні, остеоліз епіфізу, значне ущільнення м’яких тканин із кальцієвими депозитами.

7. Периферичні тофуси та їх локалізація:

• присутні (де саме);

• відсутні.

8. Ступінь функціональної недостатності:

0 – збережена;

І – збережена професійна здатність;

II – втрачена професійна здатність;

III – втрачена здатність до самообслуговування.

9. Тип нефролітіазу:

• уролітичний;

• інтерстиціальний нефрит;

• гломерулонефрит;

• артеріолонефросклероз.

Діагностика. Найважливішим у діагностиці подагри є лабораторне дослідження сечокислого обміну (наявність СК у синовіальній рідині, тофусах, вміст СК у сироватці крові, в добовій кількості сечі і визначення кліренсу СК), а також визначення ступеня активності подагричного запального процесу. Під час подагричного нападу в периферичній крові з’являється лейкоцитоз, зростає вміст СРБ, поступово збільшується ШОЕ; виявляються інші показники гострої фази запалення. При дослідженні екскреції сечової кислоти визначають рівень добової уратурії на тлі дотримання пацієнтом 3-х-добової дієти, яка виключає пурини (м’ясо, бульйони, птицю, рибу, бобові, алкоголь). Високий вміст уратів у добовій сечі – понад 800 мг або понад 3,6 ммоль/л спостерігається при надмірному утворенні СК, для ниркової гіперурикемії притаманна низька добова уратурія (до 300 мг чи до 1,8 ммоль/л). При залученні у патологічний процес нирок можливим є діагностування сечового синдрому.

При аналізі синовіальної рідини визначають високий цитоз, зниження її в’язкості, наявність голчастих кристалів урату натрію. За допомогою біопсії підшкірних тофусів та подальшої мікроскопії на тлі дистрофічних та некротичних змін тканин виявляють білувату масу кристалів уратів та ознаки запальної реакції навкруги. Проводиться рентгенографія уражених суглобів (стадії подагричного артриту описані у клінічній класифікації подагри). Рентгенологічними ознаками кістково-хрящової деструкції при подагрі є звуження суглобової щілини, “пробійники” та ерозії суглобових поверхонь, які, відповідно, виникають при “проростанні” тофусів у кістку чи суглобову порожнину. Розвиток вторинного остеоартрозу супроводжується субхондральним остеосклерозом та остеофітозом.

Діагностичні критерії подагри (Рим, 1963):

1. вміст СК у крові перевищує 0,42 ммоль/л (7 мг%) у чоловіків та 0,36 ммоль/л (6 мг%) у жінок;

2. тофуси;

3. кристали урату натрію в синовіальній рідині чи депозити уратів у тканинах, виявлені за допомогою хімічного чи мікроскопічного дослідження;

4. чіткі анамнестичні дані про ураження суглобів (припухлість із нападами болю).

Ці напади на ранніх етапах повинні характеризуватись раптовим початком гострого болю та повною клінічною ремісією за 1-2 тижні. Діагноз є визначеним за наявності 2 критеріїв.

Епідеміологічні критерії діагностики подагричного артриту (ІІІ міжнародний симпозіум з популяційних досліджень ревматичних хвороб, Нью-Йорк, 1966).

Діагноз подагричного артриту може бути встановлений:

1. при хімічному або мікроскопічному виявленні кристалів СК у синовіальній рідині чи відкладенні уратів у тканинах;

2. за наявності двох або більше наступних критеріїв:

   • чіткий анамнез та/чи спостереження щонайменше двох атак болючого припухання суглобів кінцівки (напади, принаймні на ранніх стадіях, мають починатися раптово з сильного болю, а повна ремісія повинна наставати протягом 1-2 тиж.);

   • чіткий анамнез та/чи спостереження подагри – однієї атаки (див. вище) з ураженням великого пальця стопи;

   • клінічно доведені тофуси;

   • чіткий анамнез та/чи спостереження швидкої реакції на колхіцин, тобто зменшення об’єктивних ознак запалення протягом 48 год. після початку терапії.

Інститут ревматології РАМН пропонує наступні діагностичні критерії подагри та їх оцінку (табл.1).

Таблиця 1

Діагностичні критерії подагри	Бали
Гострий артрит плюсне-фалангового суглобу і пальця стопи в анамнезі чи статусі	4
Тонуси	4
Підвищення вмісту сечової кислоти у сироватці понад 0,42 ммоль/л (7 мг%) у чоловіків та 0,36 ммоль/л (6 мг%) у жінок	3
Наявність в анамнезі чи спостереження щонайменше двох атак припухлості та (чи) почервоніння і сильного болю в суглобі кінцівки з ремісією за 1-2 тижні	2
Симптом “пробійника” чи великі кісти на рентгенограмі	2
Сечокам’яна хвороба	1

Діагностичні суми умовних одиниць (балів): 8 та більше – подагра достовірна; 5-7 – подагра ймовірна; 4 та менше – подагра заперечується.

Лікування хворих на подагру повинно бути спрямоване на ліквідацію гострого нападу артриту та запальних змін у суглобах, зниження вмісту в організмі сполук сечової кислоти, усунення позасуглобових уражень, пов’язаних з подагрою, відновлення функції локомоторного апарату.

Для лікування гострого нападу подагри необхідно застосовувати засоби, що мають протизапальну, знеболюючу і урикозуричну дію.

Хворий повинен дотримуватись суворого ліжкового режиму (бажана іммобілізація ураженої кінцівки), на весь період загострення з харчового раціону виключають м’ясні та рибні продукти. Низькопуринова дієта (6 та 6є за Певзнером) складається переважно з рідкої їжі (молоко, молочнокислі продукти, киселі, компоти, овочеві супи, рідкі каші). Необхідно виключити багаті пуринами продукти (печінка, нирки, мозок, м'ясо та м'ясні бульйони, какао, шоколад), припинити вживання алкогольних напоїв та вживати до 2-2,5л рідини слаболужної реакції на добу.

При гострому подагричному артриті зазвичай застосовують нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): целекоксиб або німесулід по 200 мг 2 рази на добу перорально, мелоксикам – 15 мг/добу (перорально, внутрішньом’язево або у свічках). Потужну анальгетичну дію, поряд з протизапальною, справляє новий специфічний інгібітор ЦОГ-2 парекоксиб натрію, який призначають внутрішньом’язево або внутрівенно по 40 мг 2 рази на добу. Рекомендуються також препарати арилоцтової кислоти (диклофенак натрію чи калію) та індолоцтової (індометацин). За наявності протипоказань до НПЗП або їх непереносимості застосовують глюкокортикостероїди - бетаметазон, тріамцинолон або гідрокортизон.

Для купування та запобігання суглобовому нападу можливе застосування колхіцину, який призначають по 1 мг (тобто 2 таблетки по 0,5 мг), потім по 1 мг кожні 2 години чи 0,5 мг щогодини (сумарно до 6 мг/добу). На 2-4-й день колхіцин приймають у дозі 2-3 мг/добу. Після купування нападу колхіцин слід приймати протягом 3-4 днів. Препарат протипоказаний при серцевій недостатності, виразковій хворобі та вагітності. На рівень урикемії та уратурії цей засіб не впливає, тому і не є базисним.

Лікування базисними засобами, якщо воно розпочато вперше, проводять лише після купування гострого нападу подагричного артриту (зазвичай не раніше ніж через 3 тижні).Базисна терапія призначається з метою зменшення гіперурикемії, лікування хронічного поліартриту і вісцеральної (частіше ниркової) патології та включає урикодепресивні, урикозуричні і уриколітичні засоби.

До урикодепресантів належать алопуринол, тіопуринол та оротова кислота. Ці засоби застосовують протягом тривалого часу (до 4-х місяців) по 200-400 мг/добу, а в подальшому переходять на підтримуючу дозу 100 мг/добу.

Найбільш доцільним лікування алопуринолом є:

1. у разі вираженої продукційної гіперурикемії (вміст сечової кислоти понад 0,6 ммоль/л);

2. за наявності тофусів;

3. при супутній хронічній нирковій недостатності;

4. при вторинній продукційній подагрі;

5. у разі гострої сечокислої нефропатії, що нерідко є ускладненням фармако- чи радіотерапії пухлин;

6. у хворих із уратним нефролітіазом.

Алопуринол повинен призначатись хворому на тривалий період часу під постійним контролем рівня сечової кислоти у крові.

Тіопуринол призначають у дозі 0,3-0,4 г на добу. Оротову кислоту зазвичай застосовують по 1,5 г (1 чайна ложка) 3 рази на день протягом 3-х тижнів, пізніше роблять 3-тижневу перерву.

Підґрунтям для призначення урикозуричних засобів (пробенецид, сульфінпиразон, бензбромарон) є їх здатність знижувати канальцеву реабсорбцію уратів, внаслідок чого збільшується виведення сечової кислоти нирками. Урикозуричні препарати можна використовувати лише у хворих зі зниженою екскрецією уратів.

Пробенецид призначають у первинній дозі 0,25 г 2 рази на добу. При недостатньому зниженні урикемії через 3-4 дні кожні 1-2 тижні підвищують дозу на 0,5 г, при необхідності доводять до 1-2 г на добу. Лікування сульфінпиразоном (антураном) розпочинають з дози 0,05 г 2 рази на добу. Через 3-4 дні за відсутності достатнього зниження рівня сечової кислоти в крові добову дозу поступово (кожного тижня) підвищують на 0,1 г (але не більше 0,8 г на добу); підтримуюча доза препарату – 0,3-0,4 г на добу. Бензбромарон відрізняється від інших урикозуричних засобів пролонгованою дією: звичайна доза - 0,08-0,1 г на добу, максимальна – 0,6 г.

Таблиця 2

Уриколітичні засоби

Назва, склад	Лікарська форма	Застосування
Уродан: Піперазину-альфа 2,5 частини, гексаметилентетраміну 8 частин, натрію бензоату 2,5 частини, літію бензоату 2 частини, динатрію фосфату 10 частин, натрію гідрокарбонату 37,5 частини, кислоти виннокам’яної 35,6 частини, цукру 1,9 частини.	Порошок (100 г у скляній банці)	По 1 чайній ложці 3-4 рази на добу в ½ склянки води перед їжею. Курс 30-40 днів.
Магурліт: Калію цитрату 0,794 г, натрію цитрату 0,723 г, кислоти лимонної 0,27 г, магнію цитрату 0,18 г, піридоксину гідрохлориду 0,008 г.	Гранули (у пакетах по 2 г, в упаковці по 100 шт.)	6-8 г на добу: 2 г вранці, 2 г після обіду, 2-4 г пізно ввечері
Ураліт U: Калію цитрату 6 частин, натрію цитрату 6 частин, лимонної кислоти 3,5 частини.	Гранули (упаковка - 280 г)	По 10 г (4 мірні ложки) 3 рази на добу після їжі
Блемарен: У 100 г грануляту - лимонної кислоти 39,9 г, калію гідрокарбонату 32,25 г, натрію цитрату 27,85 г.	Гранулят (200 г в упаковці) або шипучі таблетки (80 в упаковці)	2-3 рази на добу по 1-2 мірній ложці (3 г) чи по 1-2 таблетки
Солуран: Калію 15%, натрію 9%, лимонної кислоти 13,5%.	Гранули (флакони - 300 г).	3 г вранці, 3 г вдень, 4 г ввечері
Оксалит: Калій, натрій, лимонна кислота.	Гранули (упаковки по 3 г).	По 3 г вранці та вдень, 6 г ввечері

Зміна рН сечі в лужну сторону сприяє поліпшенню розчинення оксалату кальцію та перешкоджає його кристалізації і комплексоутворенню в сечі. Розчинність сечової кислоти в лужному середовищі збільшується, а кристалізація уратів і оксалатів зменшується при збільшенні вмісту цитрату в сечі. Тому більшість засобів, що змінюють рН сечі (уродан, магурліт, ураліт U, блемарен, солуран, оксаліт), містять лимонну кислоту і/або калієві і/або натрієві солі, що відображено у таблиці 2.

Ці препарати приймають до досягнення максимального значення рН сечі; добова доза цитратів складає 6-18 г. Дозу підбирають індивідуально під контролем рН сечі.

Уриколітичними властивостями володіє також ферментний препарат уратоксидаза (урикозим), який показаний хворим зі зниженою функцією нирок і призначається щодня в/м або в/в по 200 ОД протягом 12 днів.

При лікуванні хронічного подагричного артриту за наявності показань внутрішньосуглобово вводять глюкокортикостероїди чи інгібітори протеаз (наприклад, апротинін – одноразово при інтермітуючому артриті за відсутності протипоказань), після чого рекомендуються аплікації на уражений суглоб розчинів етидронової кислоти або цитратно-натрієво-літієвої суміші з димексидом, курси НПЗП та системної ензимотерапії; місцево призначають льод, кріоаерозоль або аплікації кріогелю.

Критерії ефективності базисної терапії: 1) зниження урикемії до нормальних або субнормальних цифр за 6 місяців лікування; 2) зникнення (чи ослаблення) атак гострого артриту; 3) зменшення вдвічі тривалості гострого періоду хвороби (сумарно протягом року); 4) зникнення, розм’якшення тофусів, відсутність появи нових; 5) покращення видільної функції нирок, відсутність прогресування нефролітіазу; 6) зникнення чи зменшення сечового синдрому.

Первинна профілактика включає різні соціально-економічні та медичні заходи. Соціально-економічні заходи спрямовують на боротьбу з забрудненням зовнішнього середовища, виробничими шкідливостями, поліпшення житлово-побутових умов, впровадження правил загальної гігієни праці та відпочинку, розширення сфери громадського збалансованого харчування. Суть медичних заходів полягає у обстеженні членів сім’ї хворого з метою виключення латентної гіперурикемії, у випадку виявлення якої обмежується вживання алкоголю, жирної та білкової їжі, рекомендуються заняття фізкультурою та спортом.

Вторинна профілактика спрямована на попередження прогресування захворювання, усунення можливості виникнення різних ускладнень. Усі особи, у яких діагностовано гіперурикемію та подагру, підлягають постійному нагляду в амбулаторних умовах. Зокрема, при легкому перебігу хвороби двічі на рік проводять огляд терапевта та ревматолога, аналізи крові (загальний, біохімічний із визначенням сечової кислоти, креатиніну), сечі (загальний та за Нечипоренком). У разі середньоважкого та важкого перебігу комплекс вищеперелічених обстежень здійснюють 1 раз у 3 місяці. Ренгенографія суглобів та УЗД нирок показана даній категорії хворих 1 раз на рік.

Прогноз визначається ураженням нирок та серцево-судинної системи. При вчасній діагностиці та лікуванні подагри він є сприятливим. Прогностично несприятливими є такі фактори: вік до 30 років, стійка висока гіперурикемія (понад 0,6 ммоль/л) та гіперуратурія (понад 1100 мг/добу), нефролітіаз із інфекціями сечовивідних шляхів, супутній цукровий діабет та артеріальна гіпертензія.

Працездатність. Наявність у хворого гострого подагричного нападу служить підставою для звільнення його від роботи та видачі листка непрацездатності. Тривалість тимчасової непрацездатності визначається тривалістю гострого подагричного нападу і складає, як правило, 1-4 тижні.

При частих рецидивах суглобних атак, що виникають незважаючи на проведене лікування, множинної деформації суглобів, виражених ознаках вторинного остеоартрозу, а також при розвитку хронічної ниркової недостатності у хворих на подагру в залежності від характеру професії встановлюється ІІ чи ІІІ група інвалідності.