Лекция: «Производные пиразола.»
В медицинской практике в качестве анальгизирующих средств широко применяются производные пиразола, в частности пиразолина и пиразолидона.
Пиразол пиразолин пиразолидин
Двойные связи могут гидролизоваться.
Антипирин, амидопирин и анальгин можно рассматривать как производные пиразолина.
Общая формула этой группы препаратов.
Бутадион является производным пиразолидиндиона.
Дикетоформа кето-енольная форма
Производные пиразола могут существовать в виде нескольких таутомерных форм.
Енольная диимино имидокислотная иминоформа
форма форма форма
Производные пирозолона имеют в своём составе молекулу антифебрина, обеспечивающую анальгезирующий эффект.
Антифебрин
Фармакологическое действие обуславливают молекулы, содержащие ароматическое ядро, к которому присоединены соответственно амино- и гидразогруппы, имеющие основной характер.
Антипирин впервые был синтезирован в 1883 году Кнорром из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина.
Химическое строение и классификация.
Частично полностью
гидрированный гидрированный
пиразол пиразол
дигидропиразол пиразол тетрагидро-
пиразол
пиразолин пиразолидин
Применяются их
окислительные формы
пиразолон-5 пиразолидиндион-3,5
общие формулы
1-я группа 2-я группа
антипирин бутадион
амидопирин
анальгин
Современный синтез:
1. Дикетен фенилгидразин
Выход антипирина до 90%.
Антипирин служит исходным продуктом для получения амидопирина и анальгина.
2. антипирин 4-нитрозоантипирин
3. синтез бутадиона: н-бутилмалоновый эфир + гидразобензол + этилат натрия
Препараты:
Антипирин antipyrinum . Физич св-ва:1-фенил-2,3-диметил-пиразолон-5
Амидопирин Amidopyrinum. Физич св-ва:1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламино-пиразолон-5
Анальгин Analginum. Физич св-ва: 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфатNa
Бутадион Butadionum. Физич св-ва: 1,2-дифенил-4-бутилпиразолидиндион-3,5
Белые кристалические порошки, анальгин и бутадион со слегка желтоватым (продукты гидролиза и окисления) оттенком, без запаха, горького вкуса.
Антипирин амидопирин анальгин бутадион
Растворимость:
Л. р-рим в воде медл р.в воде л.р-ся в воде п.не р-ся в воде
Л. р-рим в сп л.р-рим в сп тр р-рим в сп тр р-рим в сп
рН: основные свойства аифотерные св-ва, т.к. ацетоновые р-ры кислые(имеет
имеет остаток сульфита Na подвижный –Н в п.4)
восстан-е св-ва -//-//-//- -//-//-//- при жестких условиях
* в воде л.р-рим анальгин (как натриевая соль замещенной сернистой к-ты) и антипирин (за счет образования цвиттер-иона),амидопирин медленно р-рим , а бутадион пр.не.р-рим в воде.
Подлинность: Общие р-ции.
1.реакции осаждения, осн-е на кислотно-основных св-вах.
общеалкалоидные реактивы (как азотсодержащие соединения)
реактив Люголя ------ бурый осадок
Необходимо учитывать возм-ть окисл-я пр-тов, облад-щих сильными восст-ми св-вами. Так, анальгин и амидопирин при взаимод-ми с перв-ми каплями р-ва Люголя снач. Образ-т окр-е пр-ты окисл-я, а затем бур-е ос-ки.
Реактив Драгендорфа ---- оранж ос-к
Пикриновая к-та --- желт ос-к
Кремневольфрамовая к-та --- бел ос-к
Антипирин, амидопирин, анальгин (основные и нейтральные св-ва).
реакйии с тяж мет.
Бутадион – аморфное соед-е, с преобл-ем кислотных св-в (СН-к-та), обусл-х подв-ю атома Н в С4 п и сп-тью его к енолизации. Осн-е св-ва значит-но ослаблены 2-С6Н5 радик-ми и проявл-ся только в СН5СООН лед.
За счет кислотных св-в, связ-х с таутомерн-ми превр-ми, бут-н вступает в реакции соле- и комплексообр-я с тяж мет.
реакции окисления, основанные на восстановительных св-вах.
Наличие в стр-ре неустой-й пиразолиновой системы и гидразиновой группир-ки обусл-ют их восст-ую спос-ть. Наиболее легко окисл-ся амид-н (за счет большой полярности молекулы) и анальгин (за счет сульфитной серы). Анальгин наиб-е сильп-н восст-ль. Антипирин пр-ки не облад-т восст-ми св-ми. Бутадион тоже устойчив к окисл-ю.
|
0,1н р-р йода |
3% р-р FeCl3 |
1% NaNO2 |
антипирин |
Не окисл-ся |
Не окис-ся, а обр-ет комплекс , оранж-красн окр. |
-NO Н+ изум-зел кр.NaNO2+H2SO4кр |
амидопирин |
Фиол бурый |
Сине-фиол + НСlне исчез. |
Кр-фиол |
анальгин |
--//--//-- |
Синзел+HClисчез |
Н+ - зеленовато-синий |
бутадион |
Не окисл-ся , коричн ос-к |
Бур ос-к (осаждение) |
Н+ оранж , t+ кН2SO4+крNaNO2 (т.е. жестк.усл-я) вишн-красн |
Окраска этих прод-в быстро измен-ся под влиянием темп-ры, рН среды и т.д. Окраш-е прод-ты обр-ся и пол дей-ем других ок-лей.
Хим св-ва преп-тов этой группы опр-ся ядром пирозола и хар-ром заместителя в п.4.
Пирозол, как и фуран, имеет ароматический характер, что связано с наличием сопряженной 6П-электронной системы, в которую входят 3е от атомов углерода и 3е от атомов азота. П/э ,одно из важнейших св-в пиразола – способность к электрофильному замещению. Как пр-ные азотсодержащей гетероциклической сис-мы, преп-ты данной группы проявляют в различной степени основные св-ва. Наличие в их стр-ре гидразиновой груп-ки, частично гидрированной системы пиразолина, а так же хар-тер заместителя при С4 обуславливает спос-ть к окислению.
Итак, в соответствии с химическим строением для произ-х пиразола хар-ны след-е типы химич-го взаимодей-я:
солеобразования и комплексообр-я за счет кисл-осн-х св-в;
окисления
электрофильного замещения.
Гидролитич-го разложения.
кислотно-осн-е св-ва.
Пр-е пиразола явл-ся слаб орг-ми основаниями. Гетероатом N в п.1 практ-ки не проявляет основных св-в, т.к.енольная пара вступает в сопряжение с П-электронами ароматического ядра, что значительно ослабляет основность. Азот в п.2 обусл-ет сл/основн св-ва и способность принимать Н+ только в неводной среде. Кисл-осн-е св-ва пр-х пиразола зависят кроме того от зам-ля в С4.
Антипирин – способен обр-ть внутр-ю соль или бетаиновую стр-ру (цваттер-ион) вследствие перераспредел-я электронной плотности.
Цвиттер-ион (бетаин)
Благодаря этому св-ву антипирин л.р. в воде (рН 6-7,5) и способен давать комплексную соль с FeCl3 – енолят Fe кр.цв.(ГФ10). Окраска р-ра исчезает при подкислении H2SO4р.
Амидопирин – имеет наиболее выр-ные осн-ные св-ва за счет гр при С4. водн р-ры имеют слабо-щелочную среду (рН 7-7,8).
Анальгин – п.с.Na соль замещ-ной сернистой к-ты нейтр-го хар-ра, способную вступать в р-ции обмена: + AgNO3 бел.ос-к.