Анальгетическая терапия

Хронический болевой синдром сопутствует практичес­ки всем распространенным формам злокачественных опухолей и значительно отличается от острой боли по многообразным проявлениям, обусловленным постоян­ством и силой чувства боли. Длительное болевое воз­действие формирует патологические реакции в перифе­рической и центральной нервной системе и сопровожда­ется резким ростом влияния психологических факторов на механизмы боли, вследствие чего развивается устой­чивость к различным лечебным воздействиям.

В классификациях последних лет с учетом публика­ций IASP выделяются патогенетически обоснованные типы боли:

Типы боли

Источники боли

• Ноцицепторная а) соматическая б) висцеральная • Нейропатическая • Каузалгия (симпатически усиленная боль)

Раздражение ноцицепторов: — мышечный спазм — поражение костей поражение мягких тканей — канцероматоз серозных оболо­чек гидроторакс асцит перерастяжение стенок полых органов и капсулы паренхима­тозных органов запор хроническая кишечная непро­ходимость Перевозбуждение или поврежде­ние нервных структур: — каузалгия (симпатически уси­ленная боль) — смешанное расстройство периферической иннервации в первичных ноцицептивных и постганглионарных симпатичес­ких волокнах (после операции или при росте опухоли)

Каждый тип боли обусловлен различной степенью по­вреждения мягких тканей, костей и органов как самой опухолью, так и ее метастазами. У инкурабельных онкологических больных могут наблюдаться боли несколь­ких типов одновременно, и дифференциальная диагнос­тика их нередко затруднена. В зависимости от предпо­лагаемого типа и интенсивности хронического болевого синдрома применяются различные подходы к её устра­нению.

Многогранность центральных и периферических нейрогуморальных механизмов развития хронического боле­вого синдрома требует комплексного подхода к его лече­нию. Как правило, динамика развития хро­нического болевого синдрома требует последовательного перехода от одних средств и методов лечения к другим, более действенным и инвазивным

Методы лечения хронического болевого синдрома:

1. Этиологическая (противоопухолевая) терапия: хирургическая, лучевая, лекарственная.

2. Системная фармакотерапия: предпочтительно неинвазивная (оральная, сублингвальная, рек­тальная), а также парентеральная.

3. Локальная фармакотерапия: эпидуральное, интратекальное, интравентрикулярное введение анальгетиков.

4. Блокада нервов, нейролизис, криоаналгезия.

5. Электростимуляционная аналгезия: чрескожная, спинальная, церебральная.

6. Деструктивная нейрохирургия: термокоагуля­ция ганглия Гассера, высокая чрескожная хордотомия, открытая хордотомия.

7. Психотерапия и психотерапевтические методы: снятие напряжения, метод "обратной связи", гипноз и др.

8. Вспомогательные средства: корсеты, протезы, противопролежневые приспособления.

Этиологическая (противоопухолевая) терапия нередко применяется для устранения хронического бо­левого синдрома и может на длительное время избавить больного от страданий.

С этой целью могут быть вы­полнены паллиативные резекции органов и тканей, дренирование полостей (торако- и лапароцентез) и полых органов (цисто-, колостомия и др.), химиолучевое лече­ние.

Чаще всего паллиативная противоопухолевая терапия сочетается с симптоматической терапией. Например, при болях, связанных с костными метастазами, быстрое об­легчение приносит фармакотерапия, а одновременно на­чатая лучевая терапия дает лучшие отдаленные резуль­таты (не только уменьшение боли, но и повышение функциональных возможностей).

По некоторым данным, паллиативная лучевая тера­пия применяется с целью обезболивания и улучшения качества жизни примерно у 20 % инкурабельных онко­логических больных. С ее помощью может быть устранена боль, увеличен объем движений, устранены кашель, удушье, стеноз и компрессия органов, наруше­ние оттока биологических жидкостей, кровотечение и др. Положительные результаты достигают­ся в 80 % случаев на период до 6 мес. Следует однако, иметь в виду возможность последующего развития ново­го хронического болевого синдрома в результате ослож­нений самой лучевой терапии.

Химиогормонотерапия также может приводить к уст­ранению хронического болевого синдрома благодаря уменьшению массива опухоли, противовоспалительному действию большинства цитостатиков и инактивации нейротрансмиттеров боли — простагландинов и кининов. Вместе с тем химиотерапия также может сопровождать­ся последствиями, способствующими появлению болей (нейропатия, миалгия, асептические некрозы).

Паллиативная противоопухолевая лучевая и химиоте­рапия наименее эффективны при болях нейропатического характера. Аналгезия при применении этих методов достигается только при болях, вызываемых компрессией нервов опухолью, но не при инфильтрации и особенно деструкции нервов.

Заслуживает внимания разновидность эпидуральной аналгезии — каудальная (сакральная) аналгезия, показания к которой возникают при тяжелом хроничес­ком болевом синдроме, вызванном обширным опухоле­вым поражением органов малого таза. Она исключительно эффективна у больных с тяжелым хроническим болевым синдромом при поражении орга­нов малого таза, не сопровождается побочными эффек­тами, вероятно, благодаря максимально удаленному от жизненно важных центров головного мозга месту введе­ния препаратов, а также использованию вместо морфина опиоида с менее выраженными побочными свойствами — бупренорфина в сочетании с лидокаином. Такая длитель­ная сакральная анестезия через имплантированный под кожей катетер, не сопровождается какими-либо осложнениями, обеспечивает устранение не поддающегося системной фармакотерапии тяжелого та­зового хронического болевого синдрома и улучшает ка­чество жизни пациентов на последнем этапе.

В последние годы, помимо опиоидов, для локальной фармакотерапии хронического болевого синдрома ис­пользуют препараты других групп. Например, эпидуральное введение агониста a₂-адренорецепторов клонидина считают эффективным у больных с деафферентационным хроническим болевым синдромом, а ГАМК-позитивного препарата баклофена — при лечении спастичес­ких состояний.

Следует помнить, что эпидуральная аналгезия, будучи инвазивным методом, сопряжена с рядом осложне­ний, возникающих в разные сроки. На ранних этапах возможны осложнения, связанные с неправильным вве­дением и положением катетера (пункция сосудов, по­вреждение твердой оболочки спинного мозга, субарахноидальное введение препарата). В более поздние сроки возможно инфицирование (менингит, эпидуральный абс­цесс), фиброз эпидурального пространства, неврологи­ческие осложнения.

Каждая терапевтическая регионарная блокада, в том числе нейролитическая, должна начинаться с диагности­ческой блокады, что важно в прогностическом отноше­нии. Блокада может касаться отдельного нерва, нервных корешков, сплетений, сегментов спинного мозга, симпа­тических нервов и ганглиев. Блокада особенно показана при наличии болезненных инфильтратов кожи, связоч­ного аппарата, мышц, суставов, а именно при миалгиях, околосуставных болях, болезненных рубцах, мышечном спазме, гиперпатических болях.

В случаях, когда показана постоянная блокада, ис­пользуют вещества, вызывающие химический нейролизис (денатурацию белков) нервов: этило­вый спирт, фенол. При этом происходит неспецифичес­кое разрушение не только тонких чувствительных нерв­ных волокон, но и других видов нервов с возможным повреждением окружающих сосудистых элементов и других тканей, что нередко сопровождается осложнения­ми (некроз, аллергия, вторичный неврит). В связи с высокой инвазивностью и частыми осложнениями ней­ролизис может применяться только у больных с предпо­лагаемым сроком жизни не более 6 мес, когда отсутст­вует эффект от фармакотерапии, когда исчерпаны воз­можности специфической противоопухолевой терапии и блокады местными анестетиками. Нейролизис не следует применять при локализации боли в нескольких частях тела, при неэффективности диа­гностической блокады, при сложности придания больно­му соответствующего положения.

Наряду со специальными методами борьбы с хрони­ческим болевым синдромом немаловажное значение в обезболивании у инкурабельных больных принадлежит контролю за патологическими симптомами, многие из которых сопряжены с болевыми ощуще­ниями. Так, причиной хронического болевого синдрома могут явиться запоры (или частичная кишечная непро­ходимость). В таких случаях необходимы не анальгетики (опиоиды, например, сами могут быть причиной упорных запоров), а мероприятия по регуляции стула: систематический прием слабительных, преимуществен­но растительного происхождения, по показаниям, сти­муляция стула солевыми слабительными, ферментными препаратами.

Боли в животе или в груди могут быть обусловлены асцитом или гидротораксом. Пункция и эвакуация жидкости из полостей приносит кратковременное об­легчение, поэтому для ограничения дальнейшего на­копления жидкости целесообразно назначать алъдактон (150—200 мг/сут) и другие препараты, подробно описанные ниже.

Причинами боли могут явиться нарушение оттока мочи в результате механического сдавления опухолью мочевых путей или нервов мочевого пузыря, а также задержка мочи медикаментозного генеза (под влиянием опиоидов и препаратов с антихолинергическими свойст­вами: антидепрессантов, нейролептиков, антигистаминных). Лечебная тактика в таких случаях избирается индивидуально: назначение холинергических (карбахолин) или антихолинэстеразных средств (местинон), ка­тетеризация или хирургическое дренирование мочевого пузыря (эпицистостомия). При болезненных спазмах мо­чевого пузыря назначают спазмолитические средства при необходимости в сочетании с антибактериальными средствами для устранения присоединившейся инфек­ции мочевого пузыря.

В терминальной стадии онкологического процесса не­редко возникает болезненный кожный зуд, связанный с гипербилирубинемией, азотемией, аллергическими реак­циями в ответ на системную лекарственную терапию, а также с опухолевой инфильтрацией кожи. В таких случа­ях следует, если это возможно, принять меры по устране­нию источника зуда, использовать симптоматические сред­ства (уход за кожей с исключением мыла, применение масел, кортикостероидных кремов, антигистаминных препаратов, короткий курс терапии кортикостероидами). Боли могут быть связаны с изъязвлением опухоли и пролежнями. При изъязвлении в ряде случаев можно получить положительный результат от специфической противоопухолевой химио- или лучевой терапии, в ос­тальных случаях показано местное применение антисеп­тиков, а при необходимости и системная антибактериальная терапия). В про­филактике и лечении пролежней важная роль принад­лежит частой смене положения тела тяжелобольного, применению противопролежневых матрацев и других приспособлений, гигиеническим мероприятиям.

Причиной неприятных и болезненных ощущений может быть гиперкальциемия, развивающаяся при мно­жественных метастазах в костях, особенно при раке мо­лочной железы и легкого. Гиперкальциемия может при­водить к запорам, илеусу, болям и многим другим симп­томам, осложняющим состояние больного (резкая общая слабость, тошнота, рвота, нарушение сознания вплоть до комы). В таких случаях показаны водная нагрузка (до 3 л/сут), форсированный диурез, назначение калъцитонина, бисфосфонатов (клодронат или другие) по соот­ветствующей схеме. Подробно об этом читайте в соответствующих разделах. Таким образом, существуют многообразные подходы к лечению хронической боли у инкурабельных онкологических больных, но наи­более простым, доступным и удобным методом остается системная фармакотерапия, признанная основным методом обезболивания при раке комитетом экспертов ВОЗ, который разработал и рекомендовал в 1986 году трёхступенчатую схему фармакотерапии.

Слабая боль	Умеренная боль	Сильная боль
Ненаркотический анальгетик + адьювантная терапия	Слабый опиат + адьювантная терапия	Сильный опиат + адьювантная терапия

При появлении первых признаков боли необходимо начинать противоболевую терапию, не дожидаясь её нарастания. Соблюдение всех правил терапии позволяет устранить или облегчить боль у 80-90 % пациентов.

Для достижения адекватного обезболивания с использованием оптимальных доз препаратов следует соблюдать ряд основополагающих принципов лечения хронической боли у инкурабельных онкологических больных:

• прием по часам, а не по требованию. Соблюдение этого принципа позволяет достичь наибольшего анальгетического эффекта с минимальной суточной дозой анальгетика. Прием "по требованию" в конечном итоге влечет за собой значительно большую дозу, поскольку концентрация анальгетика в плазме крови падает, и это требует дополнительного количества препарата для ее восстановления и достижения удовлетворительного уровня анальгезии;

• лечение по восходящей подразумевает, что всегда следует начинать с ненаркотических анальгетиков, переходя при необходимости сначала к слабым, а затем сильным опиатам.

• адекватная доза и режим должны строго соблюдаться как основа эффективного анальгетического действия;

• прием через рот должен осуществляться как можно дольше, принимая во внимание что это самый удобный способ приема препаратов для больного, особенно в домашних условиях;

• плацебо-препараты не должны применяться для противоболевого лечения у онкологических больных;

• побочные эффекты анальгетиков должны предупреждаться и в случаях их возникновения адекватно лечиться.

Анальгетики периферического действия (ненаркотические анальгетики и нестероидные потивовоспалительные средства):

Периферический механизм действия определяет место этих анальгетиков в лечении хронического болевого синдрома — они эффективны только в на­чальной, локальной фазе (I ступень) — фазе раз­дражения ноцицепторов. При этом они не влияют на патологический процесс, а только уменьшают болевые ощущения и воспалительные явления.

Существует несколько фармако­логических групп анальгетиков периферического действия, каждая из которых характеризуется определенным соотношением анальгетических, противовоспалительных, жаропонижающих свойств и характером побочных эффек­тов.

Основные эффекты анальгетиков периферического действия при хроническом болевом синдроме:

Препарат (доза)	Анальгетическое дей­ствие	Противо- воспалительное дей­ствие	Жаропо­нижаю­щее дей­ствие	Спазмо­литичес­кое дей­ствие	Возможные побочные эффекты
Анальгин (2,0 — 6,0 г/сут)	+++	+	+++	+	Кожные аллерги­ческие реакции, лейкопения
Парацетамол (2,0—6,0 г/сут)	++	—	++	—	Гепатотоксическое действие
Диклофенак натрия (0,2 — 0,4 г/сут)	+++	+++	+	—	Диспепсические симптомы, ред­ко - эрозии, яз­вы
Напроксен (1,0—2,0 г/сут)	++	++	+	—	То же
Аспирин (1,0 — 6,0 г/сут)	++	++	++	—	» »
Индометацин (0,1-0,15 г/сут)	++	+++	—	—	» »
Ибупрофен (0,6-1,2 г/сут)	++	+++	+	—	» »

Чаще применяют анальгин (метамизол) — производ­ное пиразолона, отличающийся значительным анальгетическим действием с дополнительным спазмолитическим компонентом, редко возникающими побочными эффектами, возможностью применения не только внутрь, но и парентерально и незначительным противовоспалительным действием, как и у парацетамола. Парацетамол может заменить анальгин в случае его непереносимости.

Суточные дозы анальгетиков периферического дейст­вия при хроническом болевом синдроме, по данным раз­ных авторов, колеблются в довольно широких пределах. При хроническом болевом синдроме онколо­гического генеза их дозы, как правило, выше, чем при других видах хронической боли. В связи с этим необходи­мо следить за возможным появлением побочных эффектов, которые свойственны всем препаратам этого класса. Про­изводные пиразолона (анальгин) при длительном применении больших доз могут приводить к угнетению кроветворения (агранулоцитоз), в редких случаях возможны кожные аллергические реакции. Производные парааминофенола (парацетамол) в больших дозах (более 6 г/сут) могут оказывать токсическое действие на печень вплоть до некроза гепатоцитов. У больных с уже имеющимся нарушением функции печени лучше избрать другой ННА. При воспалительном компоненте боли более пока­заны нестероидные противовоспалительные средства НПВС): диклофенак натрия, индометацин, напроксен. Всем НПВС независимо от принадлежности к той или иной химической группе свойственны общие побочные эффекты, которые могут проявиться при длительной тера­пии большими дозами, особенно у больных с потенциаль­ной опасностью или предрасположенностью к этим ослож­нениям. Возможны боли в эпигастральной области, тош­нота, образование эрозий и язв в желудочно-кишечном тракте; склонность к кровоточивости (за счет снижения агрегационных свойств тромбоцитов); возможны аллерги­ческие реакции (уртикарная сыпь, астмоидные явления).

Перечисленные осложнения возникают редко, но возможность их развития необходимо иметь в виду и не назначать НПВС или назна­чать с осторожностью больным, имеющим в анамнезе язвенную болезнь, бронхиальную астму или геморрагические проявления. НПВС не следует комбинировать с кортикостероидными средствами, также способствующими эрозивному поражению желудочно-кишечного тракта. При сочетанном применении этих средств вероятность образования эрозий и язв значительно возрастает.

Большинство НПВС имеет небольшую продолжитель­ность действия — 4—5 ч, поэтому суточную дозу следует разделить на 5—6 приемов. Большей продолжительнос­тью действия обладает напроксен (8—12 ч), который можно назначать 2—3 раза в сутки. Существуют также препараты продленного действия, например диклофе­нак, который можно применять 1 раз в сутки.

Разнообразные комбинированные препараты на осно­ве ННА и НПВС имеют один или несколько дополнитель­ных компонентов (спазмолитики, кофеин, кодеин, диба­зол, фенобарбитал). Среди них следует отметить баралгин (спазмогард, спазган, триган и др.), содержащий аналь­гин, спазмолитический и ганглиоблокирующий компонен­ты. Этот препарат применяют как анальгетик и антиспас­тическое средство при болях, связанных со спазмом гладкомышечных органов (болезненные спазмы кишечника, мочевого пузыря и др.). Таблетки баралгина (спазмогард или др.) дозируют аналогично анальгину (1 таблетка содержит 0,5 г анальгина), инъекции можно назначать при острых спастических болях (в 5 мл раствора содер­жится 2,5 г анальгина).

Специальный интерес представляет новое нестероидное противовоспалительное средство класса оксикамов — лорноксикам (ксефокам). Препарат обладает мощным анальгетическим и противовоспалительным действием, связанным с угнетением синтеза простагландинов. Лор­ноксикам быстро и полностью всасывается как после па­рентерального введения, так и при приеме внутрь. Пре­парат отличается высокой биодоступностью — 97 %, вы­сокоэффективен при умеренной и сильной боли, особен­но при наличии воспалительных изменений тканей.

Стандартная доза лорнок-сикама составляет 8—16 мг/сут в 2—3 приема. Побоч­ные эффекты аналогичны наблюдающимся при исполь­зовании других НПВС. Препарат можно применять в виде таблеток, внутримышечно или внутривенно.

ННА и особенно НПВС показаны при костно-надкостничных метастазах, опухолях мягких тканей, висцеральных болях, связанных со сдавлением или перерастяжением внутренних оболочек и капсул па­ренхиматозных органов.

Адъювантные средства:

Адъювантные и симптоматические средства в процессе терапии хронического болевого синдрома применяются для усиления действия анальгетиков, а также в целях коррекции неприятных симптомов, сопутствующих ос­новному заболеванию.

Глюкокортикоиды, обладающие противоотечными и противовоспалительными свойствами, эффектив­ны при головной боли, обусловленной повышением внутричерепного давления; при висцеральных болях, вы­званных растяжением капсулы печени или селезенки; при компрессии нервов, нервных сплетений, спинного мозга, опухолях малого таза и забрюшинного простран­ства, лимфатическом отеке, костных метастазах, ин­фильтрации опухолью мягких тканей, особенно в облас­ти головы и шеи. Присущее глюкокортикоидам эйфоризирующее действие является желательным побочным эффектом этих препаратов для инкурабельных пациен­тов, как и вызываемое ими повышение аппетита. В пере­численных ситуациях пациенты отмечают облегчение уже в первые дни начала терапии глюкокортикоидами. Среди глюкокортикоидов следует выделить дексаметазон, который оказывает сильное и длительное дейст­вие. Его начальная доза колеблется в зависимости от конкретной ситуации от 8 до 32 мг в день (в расчете на дозу преднизолона от 60 до 220 мг), большую часть применяют утром. Для улучшения аппетита и настро­ения назначают минимальную дозу. При головной боли, связанной с повышением внутричерепного давления, лучше применить максимальную дозу и парентерально. Курс лечения продолжается 3—4 нед. Еженедельно дозу снижают, постепенно сводя на нет. При длительной гор­монотерапии возможны побочные эффекты: отек тканей за счет задержки натрия, образование эрозий и язв пи­щеварительного тракта, повышение внутриглазного дав­ления, замедленное заживление ран, психоз и др.

Антиконвульсанты назначают при нейропатической боли, имеющей характер пароксизмов, простре­ла, электрического удара. Механизм действия антиконвульсантов связан с торможением проведения болевой импульсации по периферическим нервам и ганглиям задних корешков, с воздействием на патологические про­цессы, происходящие в задних рогах и чувствительных ядрах черепных нервов, а также на проводящую систему боли и антиноцицептивные механизмы центральной нервной системы.

При лечении нейрогенного хронического болевого синдрома чаще применяют карбамазепин (финлепсин, зептпол, тпегрепгол). Карбамазепин отличается от дру­гих антиконвульсантов тем, что сочетает в себе противосудорожные и психотропные свойства (антидепрессив­ное, антиманиакальное, анксиолитическое), а также не имеет отрицательного влияния на память и интеллекту­альную деятельность.

По аналогичным показаниям может применяться клоназепам (антелепсин).

Доза финлепсина при нейропатическом хроническом болевом синдроме колеблется от 200 до 1200 мг в сутки внутрь, антелепсина — от 1 до 4 мг в сутки внутрь.

Основным правилом применения противосудорожных средств является назначение малой начальной дозы, постепенное ее увеличение до вышеуказанной максимальной и последующее постепенное снижение. Курс лечения продол­жается не менее 1 мес, эффект развивается постепенно в течение нескольких суток.

Психотропные средства разного типа являются не­обходимым компонентом лечения хронического болевого синдрома онкологического генеза у каждого пациента для устранения неизбежно развивающихся на фоне пси­хического и болевого стресса психопатологических и висцеровегетативных расстройств (см. соответствующий раздел).

Симптоматические средства:

Спазмолитики показаны при висцеральных и коликоподобных болях, связанных со спазмом гладкой мускулатуры полых органов.

Используют холинолитики (скополамин, платифиллин, атропин) в обычных дозах или комбинированные препараты, включающие анальгетики и спазмолитик (типа баралгина). Антигистаминные средства могут быть на­значены онкологическому больному, когда источни­ком хронического болевого синдрома являются по­верхностно расположенные опухоли с инфильтра­цией и отечно-воспалительными изменениями кожи, что обычно сопровождается ощущением болезненного зуда. Антигистаминные препараты (димедрол, супрастин, тавегил, пипольфен) в обычных дозах способ­ствуют уменьшению отека, зуда и гиперемии кожи, улучшают сон за счет устранения неприятных ощуще­ний и умеренного снотворного действия, которое наи­более выражено у пипольфена (дипразина) и димедрола.

В ряде случаев возникают показания к назначению антагонистов гистаминовых Н₂-рецепторов. Антагонис­ты гистаминовых Н₂-рецепторов (ранитидин, циметидин) в обычных дозах следует назначать во время тера­пии хронического болевого синдрома глюкокортикостероидами и(или) НПВС у больных с указаниями в анамнезе на язвенную болезнь, гастрит, алкоголизм в целях профилактики провокации этими медикаментами эрозивного гастрита, язвы желудка и двенадцатиперст­ной кишки.

С профилактической целью достаточен однократный прием ранитидина на ночь (50—300 мг).

Противорвотные средства назначают для устранения тошноты и рвоты, которые у онкологическо­го больного могут возникать от разных причин и связа­ны с активацией рвотных центров продолговатого мозга продуктами эндо- и экзотоксикоза (раковая интоксика­ция, химиотерапевтические средства), опиоидными анальгетиками, применяемыми для лечения боли, либо с рефлекторными влияниями, например вследствие раз­дражения рецепторов желудка опухолью.

Слабительные средства должны быть обяза­тельным спутником терапии истинными опиатами (коде­ин, морфин), приводящими к запорам. Их применяют также при запорах и частичной кишечной непроходи­мости, связанных с болезнью.

Целесообразно сочетать или чередовать слабительные с энтеросорбентами для детоксикации, абсорбции и уда­ления из желудочно-кишечного тракта многочисленных токсичных веществ.

Диуретики показаны при выраженном лимфовенозном стазе и отеке конечностей, полисерозите, отеке головного мозга в сочетании с глюкокортикоидами.

Диуретики (малые дозы фуросемида — по 20—40 мг в сутки) целесообразно применять короткими курсами (1—3 сут) во избежание системного водно-электро-литно­го дефицита.

Бисфосфонаты — производные клодроновой кис­лоты, имеющие механизм действия, аналогичный кальцитонину (гормону, продуцируемому С-клетками щито­видной железы), применяют для терапии боли в костях, вызванной остеопорозом и гиперкальциемией.

Терапию препаратом клодроновой кислоты бонефосом лучше начинать с медленной внутривенной инфузии 3— 5 мг/кг препарата в течение 3—5 дней с последующим переходом на прием препарата внутрь в дозе 1600—3200 мг/сут в зависимости от степени гиперкальциемии. Ле­чение можно продолжать несколько месяцев. Ограниче­нием к назначению бонефоса является почечная недоста­точность.

Калъцитонин (карил) назначают в виде медленной внутривенной инфузии в начальной дозе 100—200 ME в день, а затем в поддерживающей дозе 100 ME каждые 2—3 дня в течение 2 нед.

Эффективным средством торможения остеолизиса, снижения гиперкальциемии и уменьшения интенсив­ности болевого синдрома при метастазах в кости явля­ется миакалъцик — синтетический кальцитонин лосо­ся, активность которого в десятки раз превышает актив­ность человеческого кальцитонина. Анальгетическое действие миакальцика наступает уже на 2-е сутки терапии и связано не столько с местным воздей­ствием на костные метастазы, сколько с прямым цент­ральным эффектом на специальные рецепторы ЦНС, а также, вероятно, с повышением уровня -эндорфинов.

Миакальцик может быть применен как в виде инъек­ций (подкожно, внутримышечно, внутривенно), так и в неинвазивных формах — назальный спрей, ректальные свечи. Парентерально миакальцик вводят в суточной дозе 100—200 ME в 2—3 приема, назально — в дозе 200—400 МЕ/сут в несколько приемов до получения положительного результата. Подробнее в соответствующем разделе.

Новые патогенетические средства снижения интенсивности хронической боли:

Новейшие достижения фармакологии и патофизиологии боли показывают, что в механизмах патологической боли, особенно нейропатического характера, ведущая роль принадлежит гиперсенситизации нервных структур к нейрохимическим факторам (брадикинин, возбуждаю­щие аминокислоты, простагландины и др.). Фармаколо­гическое воздействие на эти патологические механиз­мы с помощью специальных средств, не относящихся к анальгетикам, может быть более эффективным при тяжелом болевом синдроме, чем самые мощные нарко­тики. Эти теоретические находки только начинают по­лучать реализацию в клинике лечения хронической боли, и это направление нуждается в дальнейшем раз­витии.

Агонисты норадренергических а₂-ре­цепторов (клонидин, гуанфацин, метилдопа, сирдалуд и др.) в последние годы становятся все более попу­лярными компонентами фармакотерапии тяжелого хро­нического болевого синдрома.

При нейропатической боли и каузалгии в последнее время прежние традици­онные методы лечения (симпатические блокады, хими­ческая денервация, хирургическая симпатэктомия) усту­пают место более безопасной неинвазивной патогенети­ческой фармакотерапии, в которой существенное место отводится агонистам а₂-адренорецепторов, способствую­щим подавлению описанных патологических механиз­мов боли.

Фундаментальные исследования отечественных ученых обосновали возможность фармакологичес­кой активации адренергических антиноцицептивных ме­ханизмов путем введения центральных адренопозитивных препаратов: — клофелина (клонидина), гуанфацина и др. Они показали, что клофелиновал аналгезия имеет ряд важных преимуществ: неопиоидный меха­низм, наркологическая безопасность, отсутствие деп­рессии дыхания, медленное развитие толерантности к болеутоляющему эффекту. Клофелин также значи­тельно потенцирует действие опиоидов и улучшает аналгезию на фоне толерантности к ним. По данным тех же исследований, еще более перспективным может быть применение другого адренопозитивного препарата — гуанфацина, имеющего меньшее действие на кровообраще­ние и более продолжительный анальгетический эффект.

Препараты этого типа находят применение в основном при тяжелых нейропатических хронических болевых синдромах, резистентных к опиоидам.

Хорошие результаты могут быть получены от приме­нения агониста а₂-адрено-рецепторов сирдалуда (тизанидина) при лечении тяжелого фантомного болевого син­дрома, не поддающегося терапии опиоидами. Клонидин при эпидуральном введении в терапевтических дозах, особенно в сочетании с опиоидами и местными анестетиками, устраняет или значительно ослабляет тя­желую нейропатическую боль, однако длительная тера­пия агонистами а₂-адренорецепторов вызывает побочные эффекты — седацию, гипотензию, брадикардию.

Установленных схем лечения хронического болевого синдрома адренопозитивными средствами пока не суще­ствует. По данным первого опыта, в целях профилакти­ки побочных эффектов, особенно у ослабленных, исто­щенных пациентов, лечение следует начинать под тща­тельным контролем артериального давления с терапев­тических доз (по 0,075—0,15 мг клофелина 3 раза в сутки) на фоне приема достаточного количества жидкос­ти. При хорошей переносимости для достижения лучшей аналгезии доза может быть увеличена.

Блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, нифедипин, верапамил), по данным последних фун­даментальных исследований, следует рассматривать как один из основных патогенетических компонентов фармакотерапии нейропатического хронического болевого син­дрома.

Верапамил в обычных терапевтических дозах дает хороший эффект при фантомном болевом синдроме, устойчивом к дейст­вию опиоидов. В эксперименте и клинике установ­лено, что нимодипин не только потенцирует опиоидную аналгезию, но и значительно замедляет развитие толе­рантности к ней при хроническом болевом синдроме.

Побочные эффекты этих препаратов редки и незначи­тельны (возможна гипотензия и брадикардия) и легко устраняются коррекцией дозы. Верапамил (финоптин), назначаемый больным с нейропати­ческой, в том числе фантомной, болью в начальной дозе 40 мг 3 раза в сутки, снижает интенсивность боли и не приводит к гемодинамическим нарушениям. При хоро­шей переносимости дозу верапамила через несколько дней можно увеличить вдвое. Лечение проводится дли­тельно и сочетается по показаниям с опиоидными, неопиоидными анальгетиками и различными адъювантными средствами. При наиболее тяжелых вариантах ней­ропатического хронического болевого синдрома допусти­мо сочетанное применение клофелина и верапамила, но с тщательным индивидуальным подбором безопасных для гемодинамики доз и соблюдением адекватного режи­ма употребления жидкостей.

Антагонисты возбуждающих аминокислот (ВАК) дополняют перечень новых нетрадиционных ком­понентов лечения хронического болевого синдрома, не­посредственно не относящихся к анальгетическим сред­ствам, но имеющих большое значение в подавлении боли.

Среди применяемых в клинической практике веществ свойствами антагониста ВАК обладает кетамин (калипсол) — производное фенциклидина.

При недостаточном обезболивании и сохранении гипералгезии возникают показания к калипсолу, кото­рый в этих случаях дает хорошие результаты при назна­чении микродоз (0,2—0,5 мг/кг внутримышечно). Более высокие дозы (1 мг/кг и выше) в этих условиях менее эффективны и могут вызывать неприятные эмоцио­нальные и даже психотические реакции (возбуждение, галлюцинации).

Наряду с кетамином свойствами антагонистов ВАК обладает также агонист а₂-адренорецепторов сирдалуд, снижающий интенсивность нейрогенного хронического болевого синдрома, в частности фантомно-болевого син­дрома. Начальная доза сирдалуда в этих случаях составляет 2 мг 3 раза в сутки, возможно последующее увеличение дозы вдвое до достижения стабильного сни­жения интенсивности боли.

Результаты фундаментальных исследований показывают, что одни "анальгетики", даже самые мощные, не могут полностью решить проблему лечения хронического болевого синдрома, требуется дополнение специальны­ми фармакологическими ком- понентами в со­ответствии с механизмом его развития.

Анальгетики центрального действия:

Основное место в лечении хронического болевого синдро­ма онкологического генеза занимают анальгетики цент­рального действия, поскольку только в редких случаях боль после своего появления не нарастает и сохраняется на уровне слабой, поддающейся терапии ненаркотичес­кими анальгетиками. У подавляющего числа пациентов прогрессирование заболевания сопровождается усилени­ем боли до умеренной, сильной или очень сильной, что требует последовательного применения анальгетиков централь-ного действия с возрастающим анальгетическим потенциалом.

Истинные опиаты. Классическим представите­лем истинных опиатов (агонистов опиоидных -рецепторов) является морфин, именуемый специалистами "золо­тым стандартом".

В традиционном варианте, согласно рекомендации Комитета экспертов ВОЗ по обезболиванию при раке, при усилении боли от слабой до умеренной (2-я ступень терапии хронического болевого синдрома) переходят к назначению слабого опиата — кодеина, а при сильной боли (3-я ступень) назначают мощный опиат морфин.

Морфин и его аналоги представляют собой истинные наркотики — производные опиума.

Мощное анальгетическое дей­ствие опиатов является их главным свойством и досто­инством, широко используемым в медицине, в том числе при лечении хронической онкологической боли. Опиаты не отличаются селективностью действия. Помимо аналгезии, они оказывают многочисленные тормозящие и возбуждающие эффекты на ЦНС и периферические ор­ганы, с чем приходится сталкиваться при использовании их для лечения боли.

Основными представителями опиатных анальгетиков средней и высокой потенции являются кодеин и морфин.

Наиболее опасным побочным действием мор­фина является депрессия жизненно важных центров продолговатого мозга, степень кото­рой пропорциональна дозе наркотика. При передозировке развивается брадипноэ с последующим апноэ, брадикардия, гипотензия. Специалисты, применяющие препараты морфина в специализирован­ных отделениях паллиативной терапии и хосписах, счи­тают, что при тщательно подобранной начальной дозе и дальнейшем внимательном балансе доз можно получить желаемую аналгезию без депрессии дыхания и других побочных эффектов.

В домашних условиях, где находится большая часть таких пациентов, тщательный баланс доз наркотика невозможен, и опасность отно­сительной передозировки опиата вполне веро­ятна.

Известно, что боль является антагонистом централь­ного депрессивного действия опиатов, и пока она сохра­няется, больному не грозит депрессия дыхания, крово­обра-щения и психической активности, но при полной аналгезии медикаментозная депрессия центральной нервной системы может проявиться сонливостью и угне­тением дыхания, которое при введении повторных доз наркотика может достичь опасного уровня и привести к постепенно нарастающей гипоксии и смерти больного "во сне".

Среди побочных активирующих центральных эффек­тов морфина клиническое значение имеет активация рвотного центра. Тошнота и рвота часто появляются при первичном назначении пациентам опиатов, поэтому при­нято профилактически назначать противорвотные пре­параты: метоклопрамид и при необходимости — галоперидол, которые по мере развития толерантности к эметическому действию наркотика можно отменить спустя 1—2 нед.

Морфин оказывает также ряд стимулирующих и тор­мозящих влияний на периферические органы. Главное место принадлежит спастическим нарушени­ям моторики полых гладкомышечных органов, резуль­татом чего являются спастический запор, задержка мочи, дискинезия желчевыводящих путей. С наиболь­шим постоянством при обезболивании морфином наблю­дается запор, требующий обязательного назначения сла­бительных средств. Для профилактики и устранения спастических нарушений моче- и желчевыделения при­меняют спазмолитики, в отдельных случаях требуется катетеризация мочевого пузыря.

Поэтому те­рапия морфином и его аналогами требует одновременного применения дополнительных корригирующих (слабительных, противорвотных, спазмолитических) средств.

Специфическими свойствами опиатов являются толе­рантность, а также физическая и психическая зависи­мость (пристрастие).

Толерантность (привыкание) развивается при длительной терапии морфином или его аналогами и касается его центральных (пре­имущественно тормозных) эффектов, прежде всего аналгезии, что проявляется снижением качества и продолжительности аналгезии и обусловливает необходимость постепенного увеличения первоначально назначенной эф­фективной анальгетической дозы.

У онкологических больных с хроническим болевым синдромом потребность в увеличении первоначально эф­фективной дозы морфина появляется спустя 2—3 нед. При длительной терапии морфином его доза может возрастать в десятки раз по сравнению с начальной и достигать 1 - 2 г в сутки. При этом необходимо дифференцировать причину увеличения анальгетической дозы: толерантность или нарастание бо­левого синдрома за счет прогрессирования опухолевого процесса. Толерантность к морфину развивается незави­симо от способа введения. Толерантность развивается также к седативному и рвотному действию морфина, которые уменьшаются после 1—2 нед терапии, но при увеличении анальгети­ческой дозы могут вновь усилиться. Наиболее устойчи­вым, не подверженным толерантности, является спасти­ческое действие опиатов на гладкую мускулатуру желу­дочно-кишечного тракта, приводящее к стойкому нару­шению перистальтики и упорным запорам. Таким обра­зом, опиатная толерантность проявляется селективно в отношении разных свойств наркотиков.

Толерантность следует рассматривать как одно из про­явлений физической зависимости организма к действию опиатов, причем выраженность этих явлений зависит не столько от дозы соответствующего препарата, сколько от длительности его применения.

Физическая зависимость от опиатов характеризуется развитием комплекса физи­ческих расстройств при прекращении введе­ния наркотика — так называемый абстинент­ный синдром. Наиболее патогномоничными признаками морфинного абстинентного синдрома являются "гусиная кожа", озноб, гиперсаливация, тошнота (рвота), мы­шечные боли, спастические боли в животе.

Уло­вить черты зависимости на фоне регулярного приема поддерживающих аналгезию доз препарата практически невозможно. Необходимо исходить из того, что зависи­мость от опиатов (по крайней мере физическая) разви­вается неизбежно — такова природа наркотиков, особен­но при приеме больших доз свыше 2—4 нед.

В случае устранения хрони­ческого болевого синдрома после курса противоопухоле­вой — лучевой или химиотерапии) его нельзя отменять сразу, а снижать дозу постепенно во избежание синдрома отмены. Следует также соблюдать осторожность при необходимости замены опиата другим препаратом опиоидного ряда, учитывая антагонистические свойства не­которых из них, что подробнее будет рассмотрено ниже.

Психическая зависимость, или пристрас­тие -состояние организма, которое характеризуется патологической потребностью в приеме опиата для избе­жания нарушений психики и дискомфорта, возникаю­щих при прекращении приема вещества, вызвавшего зависимость. Психическая зависимость может раз­виваться параллельно с физической или преимуществен­но проявляется один из этих типов зависимости. Источни­ком развития психической зависимости является эмоцио­нально-позитивное (эйфоризирующее) действие нарко­тика, что особенно детально изучено в отношении морфина. Эйфорическое действие морфина некоторые авторы расценивают как достоинство при лечении хронического болевого синдрома у инкурабельных пациентов. Однако опиатная эйфория у этих пациентов практически не встречается. Более обычным является состояние седации, сонливости.

Следует подчеркнуть, что возможность развития пристрастия к наркотику не может быть причиной отказа в его назначении инкурабельному больному, если в этом есть необходимость для облегчения его страданий.

Отдельную этическую и психологическую проблему представляют ситуации, когда даже обреченные пациен­ты с сильным хроническим болевым синдромом опаса­ются стать зависимыми от наркотика и психологически не приемлют этого. В таких случаях можно пойти по пути назначения им сильнодействующего опиоида с на­именьшим потенциалом зависимости (например, бупренорфина), а при необходимости назначения морфина найти индивидуальные для каждого конкретного паци­ента убедительные аргументы. Как показывает практика, подобные пациенты встречаются преимущест­венно среди высокоинтеллектуальных людей.

Таким образом, при применении опиатов следует учи­тывать весь спектр их фармакологических эффектов.

Таблица: опиаты средней и высокой потенции.

Название	Начальная разовая доза, мг	Интервал между прие­мами, ч	Побочные явления
Кодеина фосфат (по­рошок 10 мг)	10—100	4	Запор, тошнота
Дигидрокодеин таб­летки ретард 60, 90, 120 мг	60—120	12
Валорон Н (тилидин + налоксон) 1 капсу­ла = 50 мг тилидина (+ 4 мг налоксона)	50—100	4	Тошнота, рвота, голо­вокружение, запор
Морфина сульфат таблетки ретард 10, 30, 60, 100, 200 мг	10—100 и более	8—12	Седация, тошнота, рвота, дезориентация, запоры, гипотензия, при передозировке — депрессия дыхания
Морфина гидрохло­рид 1 ампула = 1 мл = 10 или 20 мг	10—20	4—5	Тоже
Омнопон (пантопон) 1 ампула = 1 мл = 10 или 20 мг	20	3—4	» »
Промедол 1 ампула = 1 мл = 10 или 20 мг	20—40	3—4	» »
Пиритрамид (дипидо-лор) 1 ампула = 2 мл = 15 мг	7,5—30	6—8

Анализ данных литературы и собственный опыт применения различных препаратов морфина указывают на необходимость со­блюдения определенной тактики назначения препаратов морфина для облегчения подбора оптимальной дозы, лучшей оценки качества аналгезии и побочных реакций пациента на морфин. Лечение начинают с применения препаратов морфина гидрохлорида, дейст­вие которого хорошо известно, более управ­ляемо и легко прогнозируемо. После этого переходят на морфина сульфат пролонгиро­ванного действия.

Морфина сульфат продленного действия (МСТ-континус) выпускается в таблетках по 10, 30, 60, 100, 200 мг для удобства дозирования. Действие анальгетической дозы МСТ континус в 2—3 раза продолжительнее мор­фина гидрохлорида (10—12 ч против 4).

Наряду с таблетками МСТ-континус разработана также более выгодная в фармакокинетическом аспекте лекарственная форма морфина продленного действия — капсулы с микрогранулами анальгетика в полимерной оболочке (например, препараты капанол, скенан).

В редких случаях, при невозможности перорального приема препаратов (дисфагия, стоматит, фарингит, час­тичная кишечная непроходимость), возникают показа­ния к парентеральной терапии морфином гидрохлори­дом или другими морфиноподобными препаратами. Наркотик вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно путем медленной инфузии, в том числе способом, контролируемым пациен­том с помощью дозатора. Соотношение доз мор­фина при пероральной и парентеральной терапии обычно соответствует 2-3:1. В отечественной практике наряду с морфином часто используют промедол или омнопон (комплекс алкалоидов опия), анальгетический потен­циал которых ниже, чем у морфина (1/6 и 1/2 соответ­ственно).

Ряд зарубежных авторов считают, что наи­более целесообразно начинать терапию с перорального приема раствора морфина гидрохлорида. Этот раствор готовят из расчета 1200 мг морфина гидрохлорида на 240 мл дистиллированной воды (1 мл раствора содержит 5 мг морфина) и назначают в начальной дозе 2—4 мл (10—20 мг) каждые 4 ч. Срок хранения такого раствора составляет 28 дней. Дозу постепенно ступенчато увели­чивают при недостаточной аналгезии или снижают при выраженных побочных эффектах. Начальная разовая доза морфина гидрохлорида обычно составляет 30—50 мг и вводят ее каждые 4 ч. При достижении оптималь­ного эффекта морфина гидрохлорида можно переходить на терапию таблетками — ретард морфина сульфата. Су­точная доза последнего при этом остается прежней, а интервалы между введениями возрастают в 2—3 раза. Например, при дозе морфина гидрохлорида 40 мг каж­дые 4 ч, МСТ-континус назначают по 120 мг каждые 12 ч. По мере увеличения продолжительности терапии и развития толерантности к морфину его доза нарастает и может превышать 2 г в сутки. Известны упоми­нания и о значительно более высоких дозах — более 7 г в сутки. В ряде наблюдений суточную дозу МСТ-континус уже через 2 нед терапии повышали почти в 2 раза при уменьшении продолжительности действий каждой дозы также примерно вдвое.

Использование монотерапии морфином в массивных дозах на современном уровне знаний нельзя при­знать допустимым. Стремление во что бы то ни стало добиться обезбо­ливания наращиванием дозы морфина неоправдан­но, поскольку не дает желаемого эффекта. В подобных случаях необходима комбинация морфина со специальными неопиоидными средства­ми устранения боли, которые нередко более эффек­тивны, чем сами опиаты (блокаторы кальциевых каналов, агонисты а₂-адренергических рецепторов, антагонисты возбуждающих аминокислот и др.).

С целью снятия опиоидной зависимости назначается специальна схема терапии с последова­тельным использованием в течение 2 дней внутривенной инфузии НПВС аспизола (3 г/сут) и антикининогена трасилола (500 000 МЕ/сут), а затем орального приема верапамила, сирдалуда, амитриптилина в терапевтичес­ких дозах позволяет уже в течение 1-й недели умень­шить дозу опиатов вдвое, а спустя 2 нед снизить ее до минимума и затем полностью отменить.

Следует отметить, что при интенсивном соматическом и висцеральном хроническом болевом синдроме онколо­гического генеза также почти всегда требуется сочетанная фармакотерапия, включающая, кроме опиоида, те или иные адъювантные средства по показаниям.

Одновременное сочетанное применения двух и более опиоидов, что может привести к снижению аналгезии за счет взаимного антагонизма препаратов. Заве­домо недопустимо сочетание морфина с буторфанолом, налбуфином, пентазоцином, частично или полностью устра­няющими эффекты морфина. Подобное предостережение высказывают и в отноше­нии бупренорфина.

Одним из последних достижений анальгетической терапии является трансдермальная терапевтическая система дюрогезик, представляющая собой пластырь, содержащий опиоид фентанил. Полунепро­ницаемая мембрана обеспечивает непрерывное высвобождение фентанила с постоянной скоростью в течение 72 часов. Это позволяет достичь: постоянного контроля боли в течение 72 часов, высокой эффективности, хорошей переносимости, удобства в использовании и улучшения качества жизни

Кроме того дюрогезик статистически достоверно реже, чем морфин, вызывает тошноту и запоры, избавляет от приступов интенсивной боли, неизбежной при применении препаратов короткого действия, обеспечивает непрерывный ночной сон. Он прост в применении, экономит время и силы медпер­сонала, больного и родственников, улучшает настроение и общее состояние больного, может применяться у больных с нарушением глотания.

Дюрогезик выпускается в виде пластырей разного размера, что обеспе­чивает различную концентрацию фентанила в крови. Подбор осущест­вляется в зависимости от интенсивности болевого синдрома.

Синтетические опиоиды последнего поколения как альтернатива истинным опиатам:

Трамадола гидрохлорид (трамал, традол и др.) пред­ставляет собой синтетический опиоидный анальгетик, относящийся к анальгетикам средней силы дейст­вия. Трамадол при приеме внутрь характеризуется высо­кой биодоступностью, что важно при длительной тера­пии хронического болевого синдрома. Коэффициент его биоусвояемости (по анальгетическому эффекту) при пероральном применении составляет 0,7 по отношению к подкожному способу введения. Это высокий показатель по сравнению с другими опиоидами. Для морфина он составляет 0,1, для кодеина и пентазоцина — 0,2. При приеме внутрь трамадол быстро и почти полностью (90 %) абсорбируется с достижением максимальной кон­центрации в крови через 2 ч после приема капсул (ка­пель). Согласно экспериментальным и клиническим данным, трамадол в анальгетических дозах не оказыва­ет влияния на дыхание, системное и легочное кровооб­ращение, почти не нарушает моторику желудочно-ки­шечного тракта, моче- и желчевыводящих путей, не вызывает физической и психичес­кой зависимости при использовании его в анальгетичес­ких дозах. Трамадол не внесен в Конвенцию о наркотиках, находящих­ся под международным контролем, и не подлежит спе­циальному учету как наркотик.

Трамадол представлен в различных неинвазивных ле­карственных формах. Существуют капсулы (50 мг), капли (20 капель = 50 мг), свечи (100 мг), раствор для инъекций в ампулах по 50 и 100 мг. Есть новая лекарственная форма — таблетки продленного действия трамал-ретард и трамундин по 100, 150 и 200 мг.

Трамал назначается при умеренном хроническом болевом синдроме при неэффектив­ности предшествующей терапии ненаркотическими анальгетиками 1-й ступени в сочетании с адъювантными сред­ствами. Начальная разовая доза трамала составляет от 50 до 100 мг, суточная — от 200 до 400 мг.

Для трамала-ретард разовая доза повышается вдвое и составляет 100—200 мг, в связи с замедленным пример­но вдвое по сравнению с обычным трамалом высвобож­дением активной субстанции. При этом суточная доза не отличается от дозы капсул трамала.

Анальгетическое действие трамала, развивается через 25—45 мин. после приема капсул и продолжается от 3,5 до 6 ч. Действие таблеток трамала-ретард развивается несколь­ко позже — через 20—60 мин, но продолжается в 2 раза дольше. Более длительный и стабильный анальгетический эффект трамала-ретард позволяет сократить количество приемов препарата до 2—3 в сутки против 3—5 при лечении обычным трамалом.

На фоне эффективной аналгезии трамалом у онколо­гических больных улучшается качество жизни — ноч­ной сон, настроение, улучшается дневная физическая активность.

Необходимо подчеркнуть, что успех терапии трамадолом определяется правильной оценкой интенсивности и типа хронического болевого синдрома. Как показывает практика, трамадол высокоэффективен при соматическом и висцеральном хроническом болевом синдроме умеренной интенсивности и малоэффективен при силь­ном хроническом болевом синдроме, особенно с нейропатическим компонентом.

При применении свечей примерно у 1/3 пациентов отмечены симптомы местного раздражения слизистой оболочки прямой кишки (тенезмы, болезнен­ность). Для уменьшения этих явлений необходимо вво­дить свечи на достаточную глубину (за пределы сфинк­тера, в полость ампулы прямой кишки). Примерно у половины пациентов в начале терапии наблюдаются различные побочные явления: преходящая седация (сонливость), головокружение, тошнота, рвота и др. Таблетки трамала-ретард по частоте и ха­рактеру побочных эффектов аналогичны капсулам тра­мала, причем при переходе на пролонгированный пре­парат побочные явления у части больных не возникают или уменьшаются, а у части появляются или усилива­ются, что может быть связано с разными условиями всасывания этих лекарственных форм.

Большинство пациентов предпочитает продолжать те­рапию трамалом, несмотря на побочные явления, кото­рых, как правило, можно избежать, соблюдая кратковременный постельный режим (30—40 мин) после при­ема первых доз трамала. Эти симптомы постепенно исчезают в течение нескольких дней терапии и в даль­нейшем не беспокоят пациентов, в том числе и лиц старческого возраста. В целом частота развития и степень выраженности побоч­ных эффектов при длительной терапии трамалом по сравнению с морфином значительно ниже.

Все изложенное позволяет рассматривать трамадол гидро­хлорид как средство выбора при лечении хронического болевого синдрома умеренной интенсивности (2-я ступень фармакотерапии) благодаря его высокой эффективности, хорошей переноси­мости, отсутствию тяжелых побочных эффектов, разнообразным неинвазивным лекарственным формам, наркологической без­опасности. Этот препарат удобен и безопасен для самостоятель­ного длительного применения онкологическими больными в до­машних условиях. Во избежание неудач не следует назначать трамадол при хроническом болевом синдроме высокой интенсив­ности, при котором показаны более сильные опиоиды. Стабильно хороший результат терапии трамадолом до­стигается при своевременном его назначении пациентам, у кото­рых средства 1-й ступени перестали обеспечивать полноценное обезболивание, а интенсивность болевого синдрома повысилась от слабой до умеренной, но не достигла сильной.

Просидол — новый отечественный синтетический опиоидный агонист — производное фенилпиперидина, обладающий качествами, необходимыми при лечении хронической боли.

Просидол выпускается в нескольких лекарственных формах: раствор 1 % для инъекций в ампулах по 1 мл, таблетки для приема внутрь 0,025 г (25 мг) и буккальные таблетки 0,02 г (20 мг).

Пер­воначальная разовая доза просидола буккального (этап I) составляет 20 мг, суточная — 100 мг. Анальгетическое действие развивается через 5—25 мин после приема первой дозы и продолжает­ся 1—6 ч, т.е. время наступления и продолжительность аналгезии очень индивидуальны в зависимос­ти от особенностей хронического болевого синдрома и, вероятно, всасываемости препарата.

Следует отметить, что по времени наступления анал­гезии просидол буккальный превосходит практически все существующие опиоиды в неинвазивных лекарственных формах, при­ближаясь по этому показателю только к бупренорфину сублингвальному. Действие его наступает в 1,5—2 раза быстрее капсул трамала, в 3 раза быстрее таблеток МСТ, в 2 раза быстрее таблеток просидола для внутреннего применения. Вместе с тем он усту­пает всем этим препаратам по продолжительности дей­ствия, поэтому число приемов поддерживающих доз составляет 4—6 раз в сутки.

Анализ побочных симптомов терапии просидолом буккальным показал, что по характеру они не отличаются от наблюдаемых при использовании других опиоидов, но менее выражены. При применении просидола не отмечено случаев нарушения дыхания и изменения показателей кровообращения.

Просидол является эффективным наркотичес­ким анальгетиком средней силы и средней продолжительности действия для лечения хронического болевого синдрома умерен­ной интенсивности. Просидол можно рассматривать как дополнительный (промежуточный между 2-й и 3-й ступенями) анальгетик, расширяющий возмож­ности терапии хронического болевого синдрома. Его преимуще­ства перед другими опиоидами у больных с хроническим болевым синдромом заключаются в минимальных побочных свойствах, хо­рошей переносимости тяжелобольными, наличии разнообразных лекарственных форм, в том числе двух неинвазивных — таблетки для приема внутрь и буккальные.

Недостатком просидола при лечении хронической боли является относительно кратковременное действие (3—5 ч), поэтому число его приемов может достигать 5—8 в сутки.

Бупренорфин широко применяется для лечения хронического болевого синдро­ма высокой интенсивности. Он представлен в двух лекарственных формах: сублингвальные таблетки 0,2 мг и раствор для инъекций в ампулах по 0,3 и 0,6 мг (1 и 2 мл соответственно).

Анальгетическая доза бупренорфина вырьирует от 0,6 до 2,0 мг в сутки.

После приема сублингвальной таблетки бупренорфина уменьшение болевых ощущений начинается уже на 15-й минуте, а максималь­ный эффект развивается в среднем через 30 мин и продолжается 7 часов). По быстроте развития аналгезии бупренорфин приближается к просидолу буккальному и трамалу и значительно превосхо­дит МСТ-континус, действие которого реализуется толь­ко к исходу 1 ч с момента приема таблеток. По продол­жительности действия бупренорфин примерно в 1,5 раза превосходит трамал и в 2—2,5 раза просидол, но уступает морфину сульфату.

Дозирование бупренорфина не представляет сложнос­ти и может проводиться без обязательного личного кон­троля за пациентом, который может самостоятельно принимать бупренорфин на дому. Достаточно инструкта­жа пациента или его родственников о подборе оптимальной разовой и суточной доз. Разовая доза легко опреде­ляется путем последовательного приема под язык табле­ток 0,2 мг. При недостаточной аналгезии после приема 1 таблетки спустя 40 мин следует принять 2-ю и при отсутствии побочных эффектов, при необходимости с тем же интервалом — 3-ю и 4-ю.

Как правило, можно прогнозировать ве­личину оптимальной дозы бупренорфина у конкретного пациента в зависимости от интенсивности боли, вида и дозировок предшествующего анальгетика. Например, если бупренорфин назначается на фоне недостаточной эффективности трамала в суточной дозе 400—600 мг, то разовая анальгетическая доза бупренорфина может не превышать 0,2 мг (до 0,4 мг), а суточная составит 0,6—1,2 мг. Если просидол в дозе свыше 300 мг в сутки не облегчает боль, суточная анальгетическая доза бупренор­фина может достигать 2,0—3,0 мг.

Буторфанола тартрат (стадол, морадол, бефорал) представляет собой синтетический опиоидный агонист-антагонист, дериват фенантрена, близкий по химической структуре к налорфину. Препарат полностью всасывается при внутри­венном и внутримышечном введении, действие наступа­ет соответственно через 10 и 30—40 мин. При приеме внутрь биологическая усвояемость буторфанола низкая (17 %) вследствие его метаболизма в печени.

При парентеральном введении буторфа­нол в дозе 2 мг эквивалентен морфину в дозе 10 мг, т.е. его анальгетическая активность выше, чем морфина. Он превосходит по анальгетическому эффекту пентазоцин.

Способность буторфанола вызывать синдром отмены после длительного применения расценивается как минимальная. При дли­тельной терапии буторфанолом внезапное ее прекращение вызывает менее выраженные симптомы отмены, чем морфин и другие истинные опиаты. Буторфанол не оказывает существенного влияния на жизненно важные функции организма. Угнетение дыхания под влиянием анальгетической дозы буторфанола 2—4 мг значительно менее выражено, чем при примене­нии эквивалентной дозы морфина (10—20 мг), причем степень депрессии дыхания практически не нарастает при дальнейшем увеличении дозы, что отличает буторфанол от истинных опиатов. Депрессия дыхания, вызванная буторфанолом, легко устраняется налоксоном. Буторфанол не оказывает угнетающего действия на сократительную способность миокарда, не вызывает в отличие от морфина статистически достоверного сниже­ния системного артериального давления, но приводит к повышению давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления, что следует иметь в виду и проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с хронической патологией сердца, легких, легочной гипертензией. В отличие от морфиноподобных анальгетиков буторфанол не повышает тонус гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, моче- и желчевыводящих путей и не вызывает дискинезию этих органов.

Как и другие опиоиды, буторфанол не лишен побочных свойств, нередко сопутствующих аналгезии. Основное из них — седативное действие, наблюдающееся, по данным разных авторов, у 1/3-1/2 пациентов. Реже возникают тошнота, головокружение, дисфория. Нефро- и гепатотоксическими свойствами буторфанол не обладает, но по­скольку метаболизм его осуществляется в печени, следует избегать его применения при печеночной недостаточности.

Буторфанол не принадлежит к числу опиоидов, ши­роко применяемых при лечении хронической боли у онкологических больных, однако в ряде случаев может быть полезен для этой цели, в частности, при неперено­симости других опиоидов.

Буторфанола тартрат (стадол) выпускается в ам­пулах по 2 мг и предназначен для внутривенного и внутримышечного введения. В США препарат выпуска­ется также в виде назального спрея.

Анальгетическое действие буторфанола начинается в среднем через 25 мин и продолжается 7 ч, т.е. чиcло введений составляет 3—4 в сутки. Предпочтительнee подкожное введение, при котором в отличие от внутримышечного и внутри­венного менее выражены побочные эффекты благодаря более постепенному всасыванию и действию.

Лечение хронической боли буторфанолом можно проводить достаточно длительно и с хорошим результа­том у большинства пациентов, однако возможны неудачи, связан­ные с его психомиметическими побочными свойствами. Инъекци­онная лекарственная форма буторфанола не является оптималь­ной ввиду инвазивности, особенно в домашних условиях. Преимущество буторфанола перед большинством других опио­идов состоит в его наркологической безопасности.

Относительные показания к лечению хронической ра­ковой боли могут иметь два других опиоидных агониста-антагониста: пентазоцин и налбуфин.

Пентазоцин (талвин, фортрал) — синтетический де­риват бензоморфана. Он вызывает аналгезию, седацию, нерезкую дыхательную депрессию и в отличие от буторфанола нарушение моторики кишечника.

Пентазоцин относится к анальгетикам сред­ней силы действия. Он уступает по уровню аналгезии другим представителям класса агонистов-антагонистов (буторфанолу и налбуфину), значительно уступает бупренорфину и мор­фину, но превосходит трамал и кодеин.

Пентазоцин характеризуется низкой токсичностью, используют в растворе для инъекций (30 мг в 1 мл) и вводят внутримышечно или подкожно. Возможности этого анальгетика позволяют применять его в тех случа­ях, когда начинается переход от умеренной к сильной боли, т.е. тогда, когда становится недостаточным дейст­вие анальгетиков 2-й ступени (трамала, кодеина). Если эти предшествующие анальгетики применяли в макси­мальной дозе (например, трамал 400—500 мг/сут) и не достигали уменьшения боли, то разовая доза пентазоци­на может составить 60—90 мг, а суточная 180—360 мг. Если пентазоцин назначают при умеренном болевом син­дроме, то начальная разовая доза не должна превышать 30 мг, а суточная — 90 мг.

Лечение пентазоцином при умерен­ных дозах (до 200 мг/сут) больные обычно переносят хо­рошо, но нередко оно сопровождается преходящей седацией, а иногда тошнотой. При больших дозах может возни­кать дисфория (необычные эмоциональные переживания), видения. В этих случаях, если не удается путем снижения дозы сохранить аналгезию и устранить побочные эффекты, пентазоцин заменяют другим анальгетиком.

Опыт показывает, что по уровню аналге­зии пентазоцин примерно соответствует отече­ственному просидолу, но последний выгодно отличается от него удобной неинвазивной ле­карственной формой и отсутствием психомиметических эффектов.

Налбуфин (нубаин) является полусинтетическим производным опийного алкалоида тебаина.

В отличие от буторфанола и пентазоцина налбуфин практически не влияет на деятельность сердца и крово­обращение, не повышает давление в системе легочной артерии. Благодаря этому он может быть без огра­ничений применен у больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца.

Налбуфин выгодно отличается от опиатов и большин­ства агонистов-антагонис-тов минимальными побочными свойствами, которые не носят опасного характера. При­мерно в 40 % случаев анальгетические дозы налбуфина вызывают седацию и в 3—6 % случаев тошноту, голо­вокружение, головную боль, сухость во рту.

Несмотря на ряд выгодных качеств (хороший анальге­тический эффект, минимальные побочные свойства, ни­чтожная вероятность лекарственной зависимости), приме­нение налбуфина при хронической боли у онкологических больных хотя и возможно, но имеет ограничения.

Налбуфин может быть назначен при неэффективности опиоидов 2-й ступени (трамала, кодеина), что у ряда пациентов с соматической или висцеральной болью может давать длительный хороший результат при отсут­ствии существенных побочных эффектов. Начальная анальгетическая доза обычно составляет 10—15 мг, продолжительность ее действия 4—6 ч. В процессе дли­тельной терапии максимальная разовая доза может до­стигать 60 мг, а суточная — 400 мг. При нейропатической боли полноценная аналгезия не наступает. Он может оказаться полезным при неперено­симости других опиоидов, поскольку отличается наи­меньшими побочными свойствами. Усиление его эффек­та может быть достигнуто путем комбинации с адъювантными средствами.

Применение опиоидов в схеме фармакотерапии при хронической боли у онкологических больных следует прежде всего рассматривать в трех основных аспектах: во-первых, с точки зрения их анальгетических свойств, определяющих ступень терапии, на которой они могут быть использованы; во-вторых, в плане механизма их действия на опиоидные рецепторы и возможных антаго­нистических взаимоотношений с другими опиоидами, к которым могут возникнуть показания в процессе разви­тия болевого синдрома; в-третьих, в плане переносимос­ти терапии пациентами.

При умеренной боли (2-я ступень) может быть с ус­пехом применен не только классический опиат — коде­ин, но и представляющий ему альтернативу опиоид трамадол, имеющий ряд важных преимуществ: разнообраз­ные лекарственные формы (капсулы, таблетки — ретард, капли, свечи, раствор для инъекций), хорошая пе­реносимость, улучшение качества жизни инкурабельных пациентов, минимальная вероятность запоров, осложня­ющих терапию кодеином, наркологическая безопасность и как следствие этого — отсутствие необходимости спе­циального учета и возможность выписки на обычном рецептурном бланке. Лечение трамадолом безопасно для тяжелобольных и может применяться в домашних усло­виях без специального медицинского контроля.

Нa современном этапе целесообразно признать трамадол ос­новным анальгетиком 2-й ступени вместо кодеина ввиду его оче­видных преимуществ. Показания к кодеину или другим анальгетикам 2-й ступени с менее выгодными свойствами (декстропропоксифен, тилидин) могут возникать в редких случаях при индивидуальной непереносимости трамадола.

Оптимальным средством 3-й ступени, следует считать агонист -рецепторов бупренорфин, ха­рактеризующийся мощным анальгетическим действием, близким к действию морфина и отличающийся такими выгодными свойствами, как универсальная неинвазивная лекарственная форма (подъязычные таблетки) и менее выраженные побочные эффек­ты, что позволяет назначать его больным на дому без предвари­тельного подбора доз.

В разработанной в МНИОИ им. Герцена схеме фармакотерапии хронического болевого синдрома у онкологических больных мор­фину как наиболее мощному наркотику длительного действия принадлежит заключительное место после бупренорфина, кото­рый, несмотря на возможность длительной успешной терапии, имеет лимит применения в связи с присущим ему феноменом плато в дозах свыше 3—5 мг/сут. В случае отсутствия увеличения анальгетического действия бупренорфина при повышении его доз до указанных пределов следует перейти на морфин, дозы кото­рого в процессе длительной терапии при необходимости могут повышаться в десятки раз по отношению к исходной анальгетической дозе. У инкурабельных больных это является существен­ным преимуществом морфина, а если исходить из фармакологи­ческой характеристики морфина, прогрессирующее возрастание его анальгетической дозы в процессе терапии хронической боли отражает типичные для истинных наркотиков свойства — толе­рантность (привыкание) и зависимость.

С учетом изложенных особенностей различных опио­идных анальгетиков разработана оптимальная схема последовательной терапии нарастающей хронической боли у онкологических больных.

Принимая во внимание существующую градацию ин­тенсивности боли (слабая, умеренная, сильная и самая сильная), логично, чтобы в схеме терапии нарастающей боли было 4 ступени, соответствующих четырем ступеням инстенсивности боли. Предлагаемая модификация тради­ционной 3-ступенчатой схемы характеризуется не только увеличением "лестницы" на одну ступень, но и заменой, перемещением и введением дополнительных компонен­тов. Важно, что все опиоиды 2-4-й ступеней новой схемы обладают свойствами агонистов -рецепторов и не препятствуют действию друг друга.

Суть модификации заключается в замене на 2-й сту­пени (умеренная боль) кодеина трамадолом; в использо­вании просидола как промежуточного средства между 2-й и 3-й ступенями; в замене на 3-й ступени (сильная боль) морфина бупренорфином и в перемещении на 4-ю ступень морфина как средства против самой сильной боли. Такой набор и такая последовательность применения опиоидов с наиболее выгодными для каждого этапа те­рапии свойствами увеличивают шансы пациента на по­лучение полноценного обезболивания и улучшения ка­чества жизни в течение всего периода существования боли. В случае, если в процессе терапии боли пациенту проводят курс противоопухолевого лечения (лучевая или химиотерапия), приводящего к ослаблению или устране­нию болевого синдрома, можно, "спускаясь по лестни­це", переходить к менее сильным анальгетикам или даже отменить их, что не следует делать резко во избе­жание синдрома отмены, который, как было показано выше, наиболее выражен у морфина и просидола. Если больной длительно получал морфин по поводу очень сильной боли, которая резко уменьшилась или даже прекратилась после специальной противоопухолевой те­рапии, рациональнее всего перейти на бупренорфин, ко­торый смягчит проявления отмены морфина. Лучше, чтобы начальная доза бупренорфина даже в случае вы­сокой предшествующей дозы морфина (выше 100 мг/сут) не превышала 2—3 мг в сутки, а в последующем в результате постепенного снижения дозы ежедневно на 0,2 мг (1 таблетка) спустя 2 нед бупренорфин при отсут­ствии боли может быть отменен, что не приведет к абстинентному синдрому. Способность бупренорфина смягчить синдром отмены морфина является дополни­тельным аргументом в пользу включения этого ценного опиоида в схему фармакотерапии хронической боли.

В случае, если после курса противоопухолевой тера­пии боль не прекратилась, а уменьшилась до умеренной или слабой, после замены морфина бупренорфином пере­ходят на трамадол или ненаркотические анальгетики 1-й ступени.

Слабая боль	Умеренная боль	просидол + адъювантная терапия	Сильная боль	Самая сильная боль
анальгетик периферичес-кого действия + адъювантная терапия	трамадол + адъювантная терапия		бупренорфин + адъювантная терапия	морфин + адъювантная терапия