Причиной неврозов часто являются:

• длительные психоэмоциональные и физические нагрузки умеренной интенсивности без возможности расслабиться и восстановить силы, то есть хронический стресс – это может быть и работа, отнимающая все силы, и сложности в личиной жизни, и конфликт, из-за которого человек сильно переживает, а чаще всего – сочетание этих факторов

• иногда истощение нервной системы наступает из-за невозможности довести дело до конца, выйти из тупиковой ситуации

• часто в основе возникновения невроза лежат те же гены, что и в основе депрессии

• возникновению невроза способствуют неумение расслабляться и трудоголизм

• некоторые люди от природы плохо переносят длительные нагрузки и поэтому склонны к переутомлению

• дополнительным фактором развития неврозов являются истощающие организм заболевания (например, грипп)

4. Стадии острых лейкозов, их патофизиологический и гематологиче­ский анализ.

Острые лейкозы

Острые лейкозы — злокачественные заболевания кроветворной системы, морфологический субстрат — бластные клетки. Наиболее часто диагносируются острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и острый миелоидный лейкоз.

Частота

Частота острых лейкозов 13,2:100 000 среди мужчин и 7,7:100 000 среди женщин. ОЛЛ чаще развивается в детском возрасте и после 40 лет. Частота острого миелоидного лейкоза одинакова во всех возрастных группах.

Патогенез

Патогенез острого лейкоза обусловлен пролиферацией клона опухолевых клеток с характерными цитогенетическими нарушениями, угнетением нормального кроветворения, выходом бластных клеток в кровь, метастазированием их в другие кроветворные (селезёнка, печень, лимфоузлы) и некроветворные (кожа, ЦНС, яички, лёгкие) органы.

Виды острого лейкоза

Существенный момент диагностики и последующей терапии любого лейкоза — типирование заболевания у конкретного больного. Критерии типирования лейкозов представлены на рис. 21–36.

Рис. 21–36. Критерии типирования лейкозов.

В основу классификаций острых лейкозов положены внешний вид и цитохимические особенности бластных клеток, их иммунофенотип и генетические особенности. Так, франко-американо-британская (FAB) классификация основана на оценке морфологии лейкозных клеток (строение ядра, соотношение размеров ядра и цитоплазмы).

Острый миелоидный лейкоз

Виды острого миелоидного лейкоза приведены в табл. 21–6.

Таблица 21-6. Варианты острых миелоидных лейкозов (классификация ВОЗ, 1999).

Варианты

ОМЛ с t(8;21)(q22;q22)

ОМЛ с t(15;17) (q22;q11-12)

Острый миеломонобластный лейкоз ОМЛ с патологической костномозговой эозинофилией (inv(16)(p13q22) или t(16;16) (p13;q11)

ОМЛ с 11q23 (MLL) дефектами

Острый эритроидный лейкоз

Острый мегакариоцитарный (мегакариобластный) лейкоз

Острый базофильный лейкоз

Острый панмиелоз с миелофиброзом

Острые бифенотипические лейкозы

ОМЛ с мультилинейной дисплазией

Вторичный ОМЛ

ОМЛ — острый миелоидный лейкоз

Об уровне дифференцировки лимфоидных клеток свидетельствует экспрессия на поверхности их ядерной мембраны, в цитоплазме и на цитоплазматической мембране различных Аг, «кластеров дифференцировки», обозначаемых аббревиатурой CD (от англ. cluster of differentiation). Иммунофенотипическая характеристика миелобластных лейкозов приведена в таблице 21-7.

Таблица 21–7. Иммунофенотипическая характеристика миелобластных лейкозов.

Иммуновариант лейкоза	Доминирующий клеточный фенотип	Реже коэкспрессируемые Аг
М0 (острый малодифференцированный лейкоз)	HLA-DR+CD15+/–CD13+/–CD33+/–	коэкспрессия лимфоидных, миелоидных или эритроидных маркёров
М1 (острый миелобластный лейкоз без созревания)	HLA-DR+/–CD38+/–CD11a+/–RFB-1+/–CD53+CD11b+/–CD15+/–CD7+/–	CD10
М2 (острый миелобластный лейкоз с созреванием)	HLA-DR+/– CD72+(ИПО10)CD38+/– CD53+RFB-1++/–CD11a+/–CD11b++/–CD15++/–	CD1, CD2, СD7, CD10
М3 (острый промиелобластный лейкоз)	CD53+RFB-1+/–CD11b+/– –CD15+/– –HLA-DR+/– –THY-1–CD38–CD2–CD3–CD4–CD8–CD19–CD72–	маркёры зрелых миелоидных клеток отсутствуют
М4 (острый миеломонобластный лейкоз)	HLA-DR+CD15+CD38+CD11b+	Аг эритробластов (3,4%)
М5 (острый монобластный лейкоз)	HLA-DR+CD11b+CD15+CD38–	Аг эритробластов (15%)
М6 (острый эритромиелоз)	гликофорин А+ Аг эритробластов+HLA-DR+/–CD38–	CD7, CD15
М7 (острый мегакариобластный лейкоз)	CD38+CD41+HLA-DR+/–CD7+/–CD4–CD8–CD11b–CD15–CD33–CD10–CD34–CD71–

 

По: «Внутренние болезни», М: ГЭОТАР–МЕД, 2001. Условные обозначения: «+» — выраженная экспрессия Аг; «+/–» — вариабельная экспрессия Аг; «–» — отсутствие экспрессии Аг

Острый лимфоидный лейкоз

Развитие B- и T-лимфоцитов и типы ОЛЛ рассмотрены на рис. 21–37, а иммунологические и цитогенетические варианты ОЛЛ приведены в таблице 21–8.

Рис. 21–37. Развитие B- и T-лимфоцитов и типы острого лимфобластного лейкоза. ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз, CALLA — общий Аг ОЛЛ; TdT — терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза; ТА — Аг тимуса; cIg — цитоплазматический Ig; sIg — мембранный Ig

Наиболее значимыми CD-маркёрами для определения типа ОЛЛ являются:

• В-клеточные Аг CD79a, CD79b, CD19, CD20, CD22, цитоплазматические и поверхностные IgM;

• Т-клеточные Аг CD2, CD3, CD4, CD8, CD5, CD7;

• Аг стволовых клеток CD34 и TdT (терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза);

• Аг СD10 (CALLA, от англ. common acute lymphoid leukemia antigen, нейтральная эндопептидаза), свойственный определённой стадии дифференцировки предшественников В-клеток.

Таблица 21–8. Иммунологические и цитогенетические варианты острых лимфобластных лейкозов.

Тип и частота	Фенотип	Цитогенетические нарушения
Пре-пре-В ОЛЛ (ранний пре-пре-В: 5–10%, обычный: 40–45%)	HLA-DR, TdT+;CD34+;CD10+/-;CD19+; cIg-; sIg-; CD20-/+; CD24+/-;	t(12;21) в 20-25%, t(9;22), аномалии 11q23
Пре-В ОЛЛ (20%)	HLA-DR, CD19, CD20+/-, CD24, CD9, CD10, CD34(-), cIgM, TdT+/-	t(1;19)
В-ОЛЛ (4–5%)	HLA-DR, CD19, CD20, CD22, CD24, CD10+/-?, CD34(-), TdT(-), sIg	t(8;14), t(2;8), t(8;22)
Т-ОЛЛ (20–31%)	HLA-DR-/+, CD1, CD2, cCD3, CD5, CD7, CD4/CD8, CD10+/-, CD34-/+, CD45+/-, TdT	t(1;14) в 15-25%

Условные обозначения: cIg — цитоплазматический Ig; sIg — мембранный Ig; TdT —терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза; «+» — выраженная экспрессия Аг; «+/–» — вариабельная экспрессия Аг; «–» — отсутствие экспрессии Аг

Проявления

Начало заболевания, как правило, внезапное.

Тяжёлое состояние больного может быть обусловлено выраженной интоксикацией, геморрагическим синдромом (результат тромбоцитопении), дыхательной недостаточностью (вследствие сдавления дыхательных путей увеличенными внутригрудными лимфатическими узлами).

Возможно и постепенное развитие заболевания.

• Анемический (гипоксический) синдром: бледность, одышка, сердцебиение, сонливость.

• Снижение резистентности к инфекциям (бактериальным, грибковым и вирусным). У пациентов с лейкозами выявляют как лёгкие (локальные) формы инфекций (например, кандидозные стоматиты, гингивиты, поражения слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса), так и тяжёлые генерализованные процессы (пневмонии, сепсис).

• Геморрагический синдром. При осмотре пациентов обнаруживают петехии и экхимозы на коже (самопроизвольные, в местах инъекций или механического трения). Возможны тяжёлые носовые и внутренние кровотечения (метроррагии, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг).

• ДВС-синдром.

• Интоксикация. Проявляется лихорадкой, снижением массы тела и аппетита, слабостью, повышенной потливостью.

• Болезненность костей. В наибольшей мере выражена в трубчатых костях и позвоночнике, в области суставов (артралгии). Обусловлена опухолевой гиперплазией костномозговой гемопоэтической ткани.

• Лимфаденопатия. Возможно увеличение любой группы лимфатических узлов в связи с пролиферацией в них лейкозных лимфоидных клеток.

• Печень и селезёнка увеличены. Увеличение их размеров связано с метастазированием лейкозных клеток в эти органы и образованием экстрамедуллярных очагов гемопоэза в них.

• Нейролейкемия. Поражение ЦНС (нейролейкемия) возникает особенно часто при ОЛЛ и значительно ухудшает прогноз. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга.

• Гипертрофия тимуса обусловлена метастазами лейкоза в вилочковую железу. Может вызвать сдавление органов средостения.

Лабораторная и инструментальная диагностика

Анализ крови

Подозрение на лейкоз должно возникать при наличии клинических симптомов и изменений в периферической крови: нормохромная нормоцитарная анемия; количество лейкоцитов может быть различным — низким (менее 510⁹/л), нормальным (от 510⁹/л до 1010⁹/л), повышенным (свыше 2010⁹/л, достигая в некоторых случаях 20010⁹/л); нейтропения (не зависит от общего количества лейкоцитов); абсолютный лимфоцитоз; тромбоцитопения (присутствует почти всегда); лейкемический «провал» — присутствие бластов, зрелых форм на фоне отсутствия промежуточных форм; при остром миелобластном лейкозе можно обнаружить азурофильные гранулы и палочки Ауэра.

Пункция костного мозга

Пункция костного мозга — основной метод исследования при лейкозах. Его применяют с целью подтверждения диагноза и идентификации (морфологической, иммунофенотипической, цитогенетической) типа лейкоза.

Миелограмма (количественная характеристика всех клеточных форм костного мозга) при острых лейкозах характеризуется увеличением содержания бластных клеток более 5% и до тотального бластоза. Структура бластов при этом различна в зависимости от типа лейкоза. Выявляется увеличение переходных форм клеток, лимфоцитоз. Красный росток кроветворения угнетён (за исключением острого эритромиелоза). Мегакариоциты отсутствуют или количество их незначительно (за исключением острого мегакариобластного лейкоза).

Цитохимическое исследование — основной метод диагностики форм острых лейкозов. Его проводят с целью выявления специфических для различных бластов ферментов. Так, при ОЛЛ определяется положительная ШИК-реакция на гликоген, отрицательная реакция на липиды, пероксидазу, хлорацетат эстеразу. При острых миелобластных лейкозах — положительная реакция на миелопероксидазу, липиды, хлорацетат эстеразу.

Иммунофенотипирование бластов позволяет определить с помощью моноклональных АТ наличие или отсутствие кластеров дифференцировки бластных клеток (CD-маркёры). Его проведение в первую очередь необходимо для точной диагностики ОЛЛ (см. табл. 21–7 и рис. 21–36), а также в случаях невозможности дифференциальной диагностики острых морфологически недифференцируемых лимфобластных и миелобластных лейкозов.

Цитогенетическое исследование лейкозных клеток позволяет определить хромосомные аномалии, уточнить диагноз и прогноз.

Лечение острых лейкозов

• Специфическая химиотерапия. Направлена на достижение и закрепление ремиссии заболевания. Состоит из нескольких этапов. Различна для лимфобластного и миелобластного лейкозов и проводится по стандартным схемам (в зависимости от результатов типирования заболевания).

• Сопутствующая (сопроводительная) терапия. Её проводят для борьбы с инфекциями, обусловленными агранулоцитозом, для снижения интоксикации при лизисе опухолевых лейкоцитов, для уменьшения побочных токсических эффектов химиотерапевтических препаратов.

• Заместительная терапия. Необходима при угрожающей тромбоцитопении, тяжёлой анемии, нарушениях свертывания крови.

• Трансплантация стволовых кроветворных клеток или костного мозга.

Общие принципы сопутствующего лечения

Профилактика инфекций — главное условие выживания пациентов с нейтропенией, возникшей вследствие химиотерапии.

• Необходима полная изоляция пациента при количестве лейкоцитов менее 110⁹/л, строгий санитарно-дезинфекционный режим.

• При повышении температуры тела проводят клиническое и бактериологическое исследования и немедленно начинают лечение комбинациями антибиотиков широкого спектра действия: цефалоспоринами, аминогликозидами, полусинтетическими пенициллинами, меропенемом (меронем), имипенемом+циластатином (тиенам). При вторичных подъёмах температуры тела, возникших после лечения антибиотиками, обычно эмпирически назначают противогрибковые средства (флуконазол, амфотерицин В). При пневмоцистных пневмониях применяют ко-тримоксазол (бисептол) в дозе 240 мг/кг в/в, при цитомегаловирусных инфекциях — ганцикловир.

• Для профилактики и лечения нейтропении можно назначить препараты гранулоцитарного [филграстим (нейпоген)] и гранулоцитарно-макрофагального [ленограстим (граноцит)] колониестимулирующих факторов. При острых миелобластных лейкозах эти препараты противопоказаны.

Методы заместительной терапии

• Трансфузия эритроцитарной массы. Показания: содержание Hb менее 70 г/л при клинических проявлениях анемии (одышка, сердцебиение в покое).

• Трансфузия тромбоцитарной массы или тромбоконцентрата. Показания: кровоточивость на фоне содержания тромбоцитов менее 2010⁹/л.

• Трансфузии компонентов крови совершаются всегда по жизненным показаниям.

• Трансплантация стволовых клеток крови или костного мозга.

Трансплантация стволовых клеток крови или костного мозга — аллогенная трансплантация — метод выбора при прогностически неблагоприятных острых лейкозах в первой ремиссии, во второй и последующих ремиссиях острых лейкозов и при неполных ремиссиях (бластоз в костном мозге не более 20%) — аллогенная трансплантация.

Оптимальный донор — однояйцовый близнец или сибс. Чаще используют доноров с 35% совпадением по Аг HLA. При отсутствии совместимых доноров используют аутотрансплантацию костного мозга, взятого в период ремиссии. В настоящее время трансплантация стволовых клеток применяется чаще трансплантации костного мозга.

Главное осложнение — реакция «трансплантат против хозяина». Развивается вследствие пересадки Т‑лимфоцитов донора, распознающих Аг реципиента как чужеродные и вызывающих иммунную реакцию против них. Острая реакция развивается в течение 7–100 дней после трансплантации, отсроченная — через 6–12 мес. Основные органы-мишени — кожа (дерматит), ЖКТ (диарея) и печень (токсический гепатит). Для профилактики и лечения реакции «трансплантат против хозяина» применяют селективный иммунодепрессант — циклоспорин в дозе 3 мг/кг/сут до купирования клинических проявлений с постепенной последующей отменой препарата (не более 25% дозы препарата в неделю). На течение посттрансплантационного периода влияют также подготовительные схемы лечения, развитие интерстициальной пневмонии, контаминированность конкретного больного вирусами гепатитов, цитомегаловирусом, вирусом Эпстайна–Барр.

ПРОГНОЗ

Острый лимфобластный лейкоз

У детей в 95% и более случаев наступает полная ремиссия. У 70–80% больных детей болезнь не проявляется в течение 5 лет, их считают здоровыми. При возникновении рецидива в большинстве случаев можно достичь второй полной ремиссии. Больные со второй ремиссией — кандидаты на трансплантацию костного мозга с вероятностью долговременного выживания 35–65%. Взрослые редко болеют ОЛЛ. Длительной ремиссии (более 5 лет) удаётся достичь в 15–25% случаев.

Острый миелобластный лейкоз

Полной ремиссии при большинстве вариантов острого миелобластного лейкоза удаётся добиться у 60–70% больных. При различных постиндукционных схемах средняя длительность ремиссии — 12–15 мес; у 25–35% больных нет рецидивов в течение 24 мес, часть из них достигает стойкой ремиссии («излечивается»).

Прогностически неблагоприятные признаки

Мужской пол и возраст более 50 лет. Мегакариобластный и эритробластный тип острого миелоидного лейкоза. Ph-позитивный острый лимфолейкоз. В дебюте заболевания — гиперлейкоцитоз свыше 5010⁹/л, тромбоцитопения менее 5010⁹/л, нейролейкемия. Предшествующее неадекватное лечение («предлеченность»).

Возможные исходы острых лейкозов

• Смерть больного. Причины смерти при острых лейкозах — нейролейкемия, геморрагический синдром (ДВС), почечная недостаточность (при синдроме лизиса опухолевых клеток), сердечная недостаточность, инфекционные осложнения (сепсис), острая надпочечниковая недостаточность (вследствие гипотрофии коры надпочечников при отмене длительно применяемых глюкокортикоидов).

• Ремиссия заболевания в течение 5 лет от завершения курса терапии. • Выздоровление. О полном выздоровлении говорят при отсутствии рецидива в течение 5 лет после завершения полного курса терапии.

• Рецидив заболевания. Может быть ранним и поздним: ранний — во время лечения; поздний — после проведённого лечения.

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ № 35

1. Этиология, патогенез и последствия гипо- и гипервитаминозов.

2. Сахарный диабет II типа, этиология и патогенез.

3. Этиология и патогенез перфузионной недостаточности внешнего дыхания.

4. Дегидратация, виды, этиология и патогенез, последствия.

1. Этиология, патогенез и последствия гипо- и гипервитаминозов.

Гиповитаминоз – витамины поступают и/или усваиваются в недостаточном количестве.

Недостаток витаминов ведет к мобилизации его запасов

2. Сахарный диабет II типа, этиология и патогенез.

ИнсулинНезависимый СД

Причины

• уменьшение числа рецепторов к инсулину в инсулинозависимых тканях;

• разрушение или блокада инсулиновых рецепторов АТ;

• пострецепторный блок эффекта инсулина;

• повышение зависимости клеток от стимуляторов продукции инсулина

Дефицит инсулина относительный (от нормального до повышенного, но недостаточный для обеспечения жизнедеятельности организма)

АТ к клеткам менее чем в 5% случаев

Антипанкреатические клеточно‑опосредованные иммунные реакции менее чем в 5% случаев

Конкордантность у монозиготных близнецов 90–100%

Заболеваемость 2–4% (женщины заболевают чаще

Возраст к началу заболевания чаще старше 30 лет

Масса тела к началу заболевания чаще избыточна (более чем у 80% пациентов)

Течение относительно стабильное, кетоацидоз редко, чаще на фоне стресса

Наследственная предрасположенность высокое «семейное распространение», частота у родственников первой степени родства >20%

Понятие «ИНСД» подразумевает формы диабета, обусловленные недостаточностью эффектов инсулина при нормальном или даже повышенном уровне гормона в крови.

• Функция клеток поджелудочной железы частично или полностью сохранена.

• Большинство пациентов не нуждается в обязательном введении инсулина.

• Расстройства жизнедеятельности организма развиваются относительно медленно.

• ИНСД составляет не менее 80% всех случаев СД.

Для ИНЗД характерен аутосомно-доминантный тип наследования, причем этот тип диабета не имеет характерного сочетания с системой генов главного комплекса гистосовместимости. Имеются данные о лока­лизации «диабетогенных» генов в 11 -й хромосоме. Генетическая предрас­положенность при ИНЗД играет более значительную роль, чем при ИЗД. Переедание и связанное с ним ожирение являются внешними и основны­ми провоцирующими факторами, способствующими развитию ИНЗД. Избыточное потребление пищи приводит к гиперсекреции инсулина, что способствует липогенезу и ожирению и со временем может вызвать де­компенсацию р-клеток. Полагают, что ИНЗД обусловлен недостаточным сахаропонижающим эффектом биологически активного инсулина из-за генетического дефекта в пострецепторном аппарате инсулинзависимых тканей.

Патогенез сахарного диабета. В основе развития диабета — слож­ный патологический процесс, сопровождающийся нарушением углевод­ного, белкового и жирового обмена.

Абсолютный или относительный дефицит инсулина приводит к энер­гетическому голоданию мышечной и жировой тканей. Компенсаторно уси­ливается секреция контринсулярных гормонов, в частности глюкагона. Вместе с дефицитом инсулина это приводит к расстройствам углеводно­го, жирового и белкового обмена, водно-электролитного и кислотно-ос­новного баланса.

Углеводный обмен. В печени снижается активность глюкокиназы — уменьшается синтез и увеличивается распад гликогена; усиливается глю- конеогенез, повышается активность глюкозо-6-фосфатазы, увеличивает­ся поступление глюкозы в кровь. В мышцах уменьшается образование и усиливается распад гликогена, увеличивается поступление молочной кис­лоты в кровь; уменьшается синтез и усиливается распад белка, увеличи­вается выход аминокислот в кровь. Уменьшается поступление глюкозы в жировую ткань (ИЗД). Тормозятся пентозофосфатный путь окисления глю­козы и образование НАДФ⁺. Развиваются гипергликемия, аминоациде- мия и лактацидемия (молочно-кислый ацидоз).

Белковый обмен. Преобладают процессы распада белка, особенно в мышцах, что сопровождается увеличением аминокислот и мочевины в крови и моче и отрицательным азотистым балансом; клинически прояв­ляется падением массы тела (ИЗД), понижением пластического, в том числе регенераторного, потенциала организма.

Жировой обмен. В жировой ткани уменьшается синтез триглицери- дов и усиливается липолиз, при этом в крови повышается концентрация свободных жирных кислот (СЖК), снижается масса тела (ИЗД). В печени увеличивается содержание СЖК, меньшая часть которых используется на синтез триглицеридов и вызывает жировую инфильтрацию печени. Боль­шая часть СЖК в отсутствие инсулина окисляется в печени только до аце- тил-КоА, из которого затем в условиях задержки ресинтеза жирных кис­лот из-за дефицита НАДФ⁺ и подавления цикла Кребса образуются кетоновые тела — ацетоуксусная и Р-оксимасляная кислоты и ацетон. По­является гиперкетонемия до 5—7 ммоль/л, кетонурия — 140 мг/сут (нор­ма— 10—30 мг/сут). Гиперлипидемия приводит к угнетению использо­вания мышцами глюкозы, а, следовательно, способствует накоплению глюкозы в крови. Избыток ацетоуксусной кислоты идет на синтез холес­терина, развивается гиперхолестеринемия. В этих условиях в печени уси­ливается синтез ЛПОНП и ЛПНП.