- •Гипотермия, определение понятия, классификация. Механизмы компенсации при физической гипотермии. Патофизиологическое обоснование применения искусственной гипотермии в клинике.
- •Тромбоз, определение понятия, виды, этиология и патогенез, исходы.
- •Причины тромбоза
- •Механизм развития
- •Исход тромбоза
- •Этиология и патогенез железодефицитных анемий. Изменения в костном мозге и периферической крови.
- •Патологическая система. Механизмы формирования и патогенетическое значение.
- •Хромосомные болезни, этиология и патогенез. Факторы, определяющие частоту хромосомных болезней.
- •Острая постгеморрагическая анемия, этиология, патогенез. Изменения в костном мозге и периферической крови.
- •Нарушения пищеварения в кишечнике, виды, этиология и патогенез. Кишечная аутоинтоксикация. Кишечная непроходимость.
- •Наследственные нарушения обмена аминокислот: фенилкетонурия, алкаптонурия, альбинизм. Этиология и патогенез.
- •Этиология
- •Патогенез
- •Этиология
- •[Править]Патогенез
- •Недостаточность внешнего дыхания, виды, общая этиология и патогенез.
- •Геморрагические диатезы, связанные с качественными нарушения ми тромбоцитов, этиология и патогенез.
- •Методы изучения патофизиологии
- •Типы передачи наследственных болезней, характеристика, примеры.
- •Неврозы, определение понятия, виды, этиология и патогенез.
- •Причиной неврозов часто являются:
- •Стадии острых лейкозов, их патофизиологический и гематологический анализ.
- •Этиология и патогенез перфузионной недостаточности внешнего дыхания.
- •Дегидратация, виды, этиология и патогенез, последствия.
- •Общая этиология и патогенез заболеваний печени.
- •Этиология и патогенез нарушений дыхания, связанных с изменением эластических свойств легочной ткани.
- •Гипергидратация, виды, этиология и патогенез, последствия.
Типы передачи наследственных болезней, характеристика, примеры.
Типы передачи генных наследственных болезней. Различают аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, кодоминантный, промежуточный, смешанный и сцепленный с полом типы передачи наследственных заболеваний.
При аутосомно-доминантном типе наследования патологический ген, находящийся в одной из аутосом, доминирует над нормальным ге- ном-аллелем и проявляетсебя в гетерозиготном состоянии (А'а), при этом пенетрантность гена приближается к 100% (неполная пенетрантность доминантного гена встречается редко). При генеалогическом исследовании больные выявляются в каждом поколении.
По аутосомно-доминантному типу наследуется болезнь Альцгей- мера — прогрессирующее слабоумие, начинающееся после 40 лет и длящееся от 1 года до 15 лет. Характеризуется выраженной дегенерацией коры, гиппокампа и ствола головного мозга. Патогенез заболевания связан с наличием патологического гена в 21 -й хромосоме, кодирующего синтез белка — предшественника р-амилоида (р-АРР), или гена пресенили- на-1 (PSN-1) в 14-й хромосоме, или гена пресенилина-2 (PSN-2) в 1-й хромосоме. У лиц с такими генами образуется удлиненный пептид ji-амилоид, который откладывается в виде агрегированных скоплений (се- нильных бляшек, нейрофибриллярных клубков) в коре головного мозга и других его структурах. Происходят дегенерация и гибель нейронов, нарушается синтез ацетилхолинтрансферазы в нейронах и резко уменьшается синтез ацетилхолина, нарушается синаптическая передача, постепенно присоединяется нарушение потребления нервными клетками кислорода и глюкозы, ухудшается кровоснабжение мозга. Болезнь характеризуется быстрым или медленным, но неуклонным прогрессированием расстройств памяти, распадом интеллекта, эмоциональной нестабильностью, утратой условных рефлексов и другими неврологическими расстройствами.
Хорея Гентингтона развивается у мужчин — носителей патологического гена в 4-й хромосоме. Характеризуется гибелью ГАМК-эргических нейронов и преобладанием дофаминергических нейронов. Проявляется подергиванием мышц, нарушением психики. У женщин из-за усиливающего влияния гена одной изХ-хромосом на ген, находящийся в 4-й хромосоме (феномен геномного импринтинга), заболевание не проявляется.
Ахондроплазия — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся нарушением развития конечностей в длину, повышенной ломкостью костей (размеры туловища нормальные, интеллект сохранен).
По аутосомно-доминантному типу наследуются также болезнь Вил- лебранда (нарушение гемостаза), нейрофиброматоз Реклингхаузена, поликистоз почек, полилоз толстой кишки, миотония Томсена, семейная гиперхолестеринемия, брахи-, син- и полидактилия и другие заболевания.
При аутосомно-рецессивном типе наследования патологический ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии (а'а — носитель гена, здоровый; а'а' — больной). При генеалогическом исследовании больные выявляются не в каждом поколении. Примерами заболеваний, передающихся по аутосомно-рецессивному типу, являются описанные выше фе- нилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия, галактоземия, галассемия, а также гомоцистинурия, гипофизарная карликовость, микроцефалия, некоторые формы шизофрении и эпилепсии, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Коновалова—Вильсона), наследственная юношеская эмфизема легких (дефицит фермента а-1-антитрипсина — антагониста протеолитических ферментов) и многие другие заболевания.
При кодоминантном типе наследования проявляют себя оба гена (патологический рецессивный и нормальный). Например, у гетерозиготных носшелей гена серповидно-клеточной анемии в крови обнаруживаются эритроциты с нормальным гемоглобином и гемоглобином типа S. Фено- типически заболевание может проявиться только при дефиците кислорода, когда аномальный гемоглобин кристаллизуется и происходит гемолиз эритроцитов. При нормальном содержании кислорода гемолиз эритроцитов не наблюдается.
При промежуточном типе наследования ни один ген не доминирует. При смешанном типе ген, ответственный за развитие патологического признака, проявляет себя у одного больного как доминантный, а у другого — как рецессивный.
Наследование, сцепленное с полом, характеризуется тем, что патологический ген находится в половой хромосоме — чаще в Х-хромосоме и может быть как рецессивным, так и доминантным. По этому типу наследуются такие заболевания, как дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшен- на, сидеробластная анемия (из-за нарушения обмена порфиринажелезо не встраивается в гем и снижается синтез гемоглобина), фавизм (из-за дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после приема сульфаниламидов происходит гемолиз эритроцитов), почечный несахарный диабет (нечувствительность рецепторов канальцев почек к АДГ), а также гемофилия А (нарушение гемостаза, обусловленное отсутствием VIII фактора свертывания крови). У женщины — носителя рецессивного гена гемофилии (Х'Х) заболевание не проявляется, так как во 2-й Х-хромосоме есть нормальный аллель, подавляющий ген гемофилии. У мужчины из-за отсутствия аналогичного аллеля в Y-хромосоме наличие гена гемофилии в Х-хромосоме (X'Y) приводит к развитию гемофилии.
Хромосомные болезни- В отличие от генных возникновение хромосомных болезней связано с более грубыми изменениями генетического материала, вызванными нарушением числа или структуры хромосом, т.е. геномными или хромосомными мутациями (см. выше) Хромосомная болезнь может возникнуть в результате мутаций в гаметах родителей ил1/ в клетках эмбриона на стадии дробления зиготы.
Общее количество хромосомных аномалий у человека только гаме- тического происхождения — около 750, из которых около 50 — количественные и свыше 700 — структурные изменения хромосом.
Наиболее часто встречающимися и хорошо распознаваемыми являются следующие хромосомные синдромы.
Синдром Шерешевского—Тернера (Х-моносомия) характеризуется наличием 44 аутосом + Х0 и отсутствием полового хроматина (телец Барра) в ядрах клеток. У женщин с этим синдромом выявляются низкий рост, широкая короткая шея (часто с характерными крыловидными складками), врожденные пороки сердца, множественные пигментные пятна, недоразвитие молочныхжелез и яичников, первичная аменорея и бесплодие, умственное развитие нормальное.
Синдром Y-моносимии (44 + Y0) — организм нежизнеспособен.
Синдром Трипло-Х (44 аутосомы + XXX) фенотипически может не проявляться или, наоборот, характеризуется задержкой физического, полового и умственного развития (слабоумие, шизофрения). Часто обнаруживаются высокое твердое небо и эпикант (поперечная складка кожи у внутреннего угла глаза). В ядрах клеток таких женщин имеется два тельца Барра.
Синдром Клайнфельтера (44 аутосомы + XXY, или + XXXY и т.п.). Для мужчин с таким синдромом характерны высокий рост, астеническое телосложение евнухоидного типа, гинекомастия, атрофия яичек и бесплодие, часто остеопороз, возможно гомосексуальное и асоциальное поведение. В отличие от нормальных мужчин в ядрах клеток у них обнаруживается половой хроматин (телец Барра столько, сколько лишних Х-хромосом).
Синдром Дауна в 94 % случаев характеризуется трисомией в 21-й паре аутосом (45 аутосом + XX у девочек или + XY у мальчиков). В остальных случаях может быть транслокационный вариант хромосомной аномалии (например, перенос фрагмента 21 -й хромосомы на 13-ю или на 14-ю, или на 15-ю, или на 22-ю пары). Для этого синдрома характерны олигофрения разной степени выраженности (имбицильность, дебильность или идиотия), низкий рост, разболтанность суставов, мышечная гипотония, короткие пальцы (может быть синдактилия), поперечная «обезьянья» складка на ладони, монголоидный разрез глаз, эпикантус, увеличенный язык, уменьшение размеров мозга, часто встречаются пороки сердца и аномалии других внутренних органов, недоразвитие половых признаков. Для этих больных характерны также резкое снижение клеточного и гуморального иммунитета, повышенный риск развития лейкоза и формирование ранней катаракты.
Патогенез многих проявлений синдрома Дауна связывают с генами полосы д-22 в 21-й хромосоме. Ген Gart кодирует синтез фермента, участвующего в синтезе пуринов. Повышенным содержанием пуринов у этих больных объясняют развитие неврологических расстройств, умственной отсталости, дефектов иммунной системы. С геном ets-2 (онкоген) связывают повышенный риск развития лейкоза. Ген, кодирующий синтез а-А- кристаллина, повинен в развитии катаракты, а кодирующий синтез кера- тинсульфата — в развитии офтальмопатии. Ген, кодирующий синтез супероксиддисмутазы (СОД), участвует в развитии умственной отсталости и преждевременного старения. Развитие олигофрении связано также с геном 21-й хромосомы, кодирующим синтез (3-амилоида. У больных с синдромом Дауна к 30 годам в головном мозге обнаруживаются сениль- ные бляшки и дегенеративные изменения, как и при болезни Альцгейме- ра (патогенетическое сходство).
В 20-е годы больные с синдромом Дауна доживали до 9 лет, в 80-е — до 30 лет, в настоящее время благодаря успехам медицины 25 % больных доживает до 50 лет.
Синдром Патау (трисомия по 13-й паре аутосом) характеризуется микроцефалией, аномикрофтальмом, деформацией ушных раковин, расщелиной верхней губы и нёба, полидактилией, недоразвитием обеих челюстей, пороками сердца.
Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й паре аутосом) проявляется деформацией ушных раковин, узкими глазными щелями, гипоплазией нижней челюсти, микроцефалией, пороками сердца, почек и органов пищеварения.
Следует заметить, что для всех аутосомных анеуплоидий характер- натриада: множественные пороки развития органов, олигофрения и значительное сокращение продолжительности жизни.
Еще одна классификация: По характеру наследования моногенные болезни делятся на:
а)аутосомно-доминантные, в основе которых лежит нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции. Действие мутантного гена проявляется почти в 100%. Вероятность развития болезни в потомстве составляет 50%. Один из родителей больного ребенка (мальчика или девочки) обязательно болен. По этому типу наследуются синдактилия, полидактилия, синдром Марфана, талассемия, геморрагическая телеангиэктазия, нейрофиброматоз, эллиптоцитоз и др.;
б) аутосомно-рецессивные. При этом типе наследования мутантный ген проявляется только в гомозиготном состоянии. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Родители могут быть фенотипически здоровыми, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена. По этому типу наследуются фенилкетонурия, алкаптонурия, альбинизм и другие энзимопатии, дефект твердого неба и верхней губы ("волчья пасть" и "заячья губа"), миоклоническая эпилепсия и др.;
в)рецессивное наследование, сцепленное с Х–хромосомой. Действие мутантного гена проявляется только при XY–наборе половых хромосом, т.е. у мальчиков. Вероятность рождения больного мальчика у матери–носительницы мутантного гена – 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них является носительницами мутантного гена (кондукторами). Родители здоровы. Больной отец не передает болезнь сыновьям (от деда к внуку через мать–кондуктора). По этому типу наследуются гемофилия, миопатия, мышечная дистрофия Дюшенна, подагра и Др.;
г)доминантное наследование, сцепленное с Х–хромосомой. Действие доминантного мутантного гена проявляется в любом наборе половых хромосом: XX, XY, ХО и т.д. Проявление заболевания не зависит от пола, но более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины в случае такого типа наследования все сыновья здоровы, а все дочери больны. Больные женщины передают измененный ген половине сыновей и дочерей. Данный тип наследования прослеживается при фосфат–диабете – наследственном заболевании, при котором нарушена реабсорбция фосфора в почечных канальцах; отмечается остеопороз, остеомаляция, деформация костей, гипофосфатемия.
д)неполного доминирования (полудоминантный тип наследования). Заболевание проявляется в гомозиготном состоянии, а в гетерозиготном – в специфических условиях (например, серповидно–клеточная анемия отчетливо проявится гемолитическим кризом при снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе, пневмонии и т.д.). Образование серповидных эритроцитов также усиливается при повышении осмолярности плазмы, увеличении содержания 2,3–дифосфоглицерата в эритроцитах, снижении рН крови, замедлении кровотока, при дегидратации организма.
Нет, очевидно, смысла подразделять генные болезни в зависимости от характера генной мутации (делеции, дупликации, замещения), хотя все эти типы установлены для человека на основе тонкого анализа мутаций, так как фенотипическое проявление мутации обусловлено не механизмом ее возникновения, а видом аномального пептида – белка, фермента.