2. Структурно-функциональная организация аппарата терморегуляции. Механизмы развития лихорадки.

Для целостного понимания механизмов развития лихорадки необходимо иметь представление о структурно-функциональной организации терморегулирующего аппарата. Одна из основных функций системы теплорегуляции заключается в создании уста­новочной точки температурного гомеостаза.

Установочная температура является результатом интегрирова­ния сигналов, поступающих от холодовых и тепловых рецепторов кожи и внутренних органов к специфическим термочувствитель­ным нейронам теплорегулирующего центра и прямого воздействия на них локальной температуры. Они находятся в мезэнцефалической и бульбарной ретикулярной формации, миндалевидном ядре, гиппокампе, в перегородке, коре головного мозга и термочув­ствительной области спинного мозга. Однако большинство их рас­положено в преоптической области переднего гипоталамуса. Теп­ло- и холодочувствительные нейроны, образующие отдел изме­рения («термостат»), воспринимают через соответствующие ре­цепторы прямые гуморальные и рефлекторные температурные влияния.

Медиатором тепловых импульсов служит норадреналин, а хо­лодовых — серотонин и ацетилхолин. Указанные термонейроны передают импульсацию о характере температурного воздействия «эталонным» интернейронам аппарата сравнения («установочная точка»), обладающим спонтанной импульсной активностью, ко­торые воспринимают информацию и формируют установочную точку температурного гомеостаза. Роль медиатора в нейронах «уста­новочной точки» выполняет ацетилхолин.

Генерируемый вставочными нейронами сигнал рассогласова­ния передаётся вегетативным симпатическим, парасимпатическим и соматическим нейронам, составляющим эффекторный отдел центра терморегуляции. Медиаторами афферентной импульсации являются норадреналин и ацетилхолин, регулирующие механиз­мы теплоотдачи, теплопродукции и поддержания температуры внутренней среды организма в полном соответствии с установоч­ной точкой температурного гомеостаза.

Возникающий в интернейронах сигнал сравнения необходим для осуществления обратной связи и стабилизации функции тер­мочувствительных нейронов, обеспечивая постоянство уровня нормальной температуры и возврат к ней после ее понижения или повышения.

В зависимости от изменения теплообмена в развитии лихорад­ки выделяют три стадии:

1. повышение температуры (stadium incrementum);

2. установление ее на более высоком уровне (stadium fastigium или acme);

3. снижение температуры до исходного зна­чения (stadium decrementum).

Первая стадия лихорадки характеризуется ограничением тепло­отдачи и последующим увеличением теплопродукции. Однако от­носительно механизмов действия пирогенов и изменения процес­сов терморегуляции в этот период лихорадки единой точки зре­ния пока не существует.

По мнению одних авторов, они могут быть представлены сле­дующим образом. Циркулирующие в крови эндопирогены прони­кают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и оказывают прямое специфическое воздействие на термочувствительные ней­роны гипоталамического центра терморегуляции. По мнению других авторов, эндопирогены не могут оказывать прямое влияние на мембраны термочувствительных нейронов аппарата измерения или же мембраны «эталонных» вставочных нейронов отдела сравне­ния гипоталамуса, так как не проходят сквозь ГЭБ, непроницае­мый для крупных гидрофобных молекул полипептидов. Они прони­кают не собственно в ткань гипоталамического отдела мозга, а толь­ко в сосудистый орган конечной пластинки (СОКП) — один из так называемых циркумвентрикулярных органов, как бы выне­сенных «за барьер». Эндопирогены усиливая, по-видимому, в клет­ках СОКП синтез циклооксигеназы, способствуют образованию производных арахидоновой кислоты.

Несмотря на то, что в переднем гипоталамусе под влиянием разнообразных пирогенов образуется около 20 различных метабо­литов, называемых «медиаторами лихорадки», максимальное зна­чение в повышении установочной точки температурного гомео­стаза большинством исследователей отводится ПГЕ-1 и, особен­но, ПГЕ-2, которые вырабатываются в гипоталамусе, главным образом под влиянием ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО.

Под влиянием образовавшихся ПГЕ изменяется возбудимость как термочувствительных, так и «эталонных» нейронов теплоре­гулирующего центра. При этом существенно возрастает их чув­ствительность к холодовым и понижается чувствительность к теп­ловым прямым и рефлекторным влияниям. В результате терморегулирующий центр воспринимает нормальную температуру кро­ви, тканевой жидкости в области гипоталамуса и поток афферент­ной импульсации от периферических термосенсоров как сигнал охлаждения. Включаются механизмы, направленные на ограниче­ние теплоотдачи, увеличение теплопродукции и температуры внут­ренней среды организма.

При изменении возбудимости нейронов «термостата» и «уста­новочной точки» гипоталамического центра терморегуляции импульсация от холодовых и тепловых нейронов легко воспринима­ется интернейронами аппарата сравнения и передается к нейро­нам эффекторного отдела.

Генерируемый нейронами «установочной точки» сигнал рас­согласования вызывает торможение парасимпатических нейронов переднего гипоталамуса — центра теплоотдачи и одновременное возбуждение симпатических нейронов заднего гипоталамуса — центра теплопродукции. Параллельно активируются нейроны прессорной области бульбарного сердечно-сосудистого центра и сим­патические нейроны спинального вазомоторного центра. Это со­провождается повышением продукции катехоламинов, усилени­ем сердечной деятельности и перераспределением сосудистого тонуса: расширением сосудов ряда внутренних органов и нейрогенным спазмом периферических сосудов, приводящим к разви­тию умеренной вторичной гипертензии и полиурии.

Сужение сосудов кожи приводит к уменьшению ее кровоснаб­жения и теплоотдачи путем конвекции, иррадиации и потоотде­ления. При этом кожа становится холодной, бледной и, нередко, цианотичной вследствие повышения в крови уровня восстанов­ленного гемоглобина; появляется пилоэрекция, вызывающая у людей симптом «гусиной кожи». У большинства больных нередко ограничиваются частота и глубина дыхательных движений, а, сле­довательно, и выделение тепла из организма.

Таким образом, увеличение температуры внутренней среды про­исходит прежде всего за счет значительного ограничения тепловых потерь и накопления тепла в организме. Дополнительный прирост тепловой энергии возникает в результате активации механизмов сократительного, а затем и несократительного термогенеза.

При недостаточном повышении температуры тела и несоот­ветствии ее установочной точке температурного гомеостаза даль­нейший прирост тепловой энергии в организме осуществляется за счет включения сократительного термогенеза. В условиях огра­ниченного притока теплой крови к ряду внутренних органов и к кожным покровам происходит их охлаждение. Снижение темпера­туры кожи на несколько градусов приводит к возбуждению холо­довых рецепторов и поступлению потока афферентной импульсации к нейронам ретикулярной формации мозгового ствола, таламуса, гипоталамуса и чувствительной области коры головного мозга. В результате возникают ощущение охлаждения организма и появ­ление соответствующих поведенческих реакций, направленных на уменьшение теплоотдачи и увеличение теплопродукции.

Параллельно активируется сократительный термогенез за счет повышения терморегуляторного мышечного тонуса и развития мышечной дрожи, т.е. залповых сокращений различных групп мышц, в том числе и жевательных. Это проявляется постукиванием зубами. Сократительный термогенез, обусловленный в определенной сте­пени активацией терморецепторных нейронов в С5 —Thl сегмен­тах спинного мозга, является основным источником тепла за счет усиления биоэнергетики мышц и увеличения температуры тела до уровня новой установочной точки температурного гомеостаза.

Охлаждение кожи и активированный сократительный термо­генез сопровождаются возникновением субъективного ощущения озноба.

Вслед за срочным сократительным термогенезом включается отсроченный несократительный термогенез, обусловленный ак­тивацией механизмов химической теплопродукции. В условиях зна­чительной активации симпатических влияний усиливается выде­ление адреналина из надпочечников, а также трийодтиронина и тироксина из щитовидной железы. Кроме того, ИЛ-1 стимулирует выработку соматостатина, кортиколиберина, АКТГ, глюкокортикоидов, тиролиберина и тиреоидных гормонов, что способствует ослаблению анаболизма и повышению катаболизма особенно в печени, жировой ткани, мозге и скелетных мышцах, которые участвуют в химическом термогенезе не менее активно, чем в со­кратительном.

Катехоламины увеличивают образование цАМФ в липоцитах белой и бурой жировой ткани, особенно у детей, и вызывают относительно быстрое усиление липолиза. Это приводит к даль­нейшему повышению химической теплопродукции и температу­ры внутренней среды организма.

Рис. 3. Механизмы повышения температуры тела при развитии лихорадки на стадии I.

Вторая стадия лихорадки заключается в том, что при повы­шенной теплопродукции в организме постепенно начинает воз­растать теплоотдача и эти процессы уравновешиваются. Увеличе­ние температуры внутренней среды организма вызывает некото­рую активацию тепловых рецепторов сердца, почек, вен, органов брюшной полости, теплочувствительных нейронов спинного мозга и переднего гипоталамуса.

Параллельно происходят ограничение импульсной активности Холодовых термонейронов теплорегулирующего центра, сниже­ние активности адренергических нейронов заднего гипоталамуса и симпатических влияний, некоторая активация парасимпатиче­ских нейронов и холинергических влияний. Все это приводит к расширению периферических сосудов, увеличению притока теп­лой крови к внутренним органам и коже, повышению ее темпе­ратуры, потоотделения и теплоотдачи.

Кроме того, ФНО и ИЛ-1 снижают чувствительность гладких мышц к катехоламинам, что также ведет к расширению периферических сосудов и появлению ощущения жара, повышению теп­лоотдачи и незначительному понижению артериального давления.

Воздействуя на эндотелий, указанные эндопирогены повыша­ют проницаемость капилляров, увеличивают транссудацию и еще больше усиливают гипотензивный эффект и теплоотдачу. В резуль­тате разогревания кожи и других тканей понижается активность холодовых термосенсоров кожи, внутренних органов, ограничи­вается поток афферентной импульсации в центр терморегуляции к холодовым термонейронам переднего гипоталамуса и к адренергическим нейронам заднего гипоталамуса, что сопровождает­ся снижением симпатических влияний на периферию. В связи с этим постепенно уменьшается активирующее влияние на нейро­ны мезэнцефалической и бульбарной ретикулярной формации, ядер черепно-мозговых нервов, на спинальные моторные и веге­тативные симпатические нейроны.

Одновременно снижается активность термосенситивных струк­тур в С5 —Thl сегментах спинного мозга. Описанные изменения лежат в основе уменьшения сократительного и несократительно­го термогенеза. При этом мышечная дрожь, как основной источ­ник тепловой энергии, обычно исчезает по достижении темпера­туры внутренней среды 39,5 — 40,0°С. Усиление теплоотдачи на фоне ограничения прироста теплопродукции препятствует даль­нейшему повышению температуры тела и способствует установ­лению ее на более высоком уровне.

Третья стадия лихорадки характеризуется значительным пре­обладанием теплоотдачи над теплопродукцией и возвращением температуры тела к первоначальному уровню. Последнее обуслов­лено уменьшением концентрации пирогенов в организме, постепенным восстановлением чувствительности нейронов гипоталамического центра к холодовым и тепловым прямым и рефлектор­ным воздействиям.

В полном соответствии с нормализацией чувствительности интернейронов аппарата сравнения установочная точка темпе­ратурного гомеостаза возвращается к исходному значению. При этом происходят еще более выраженное торможение активно­сти адренергических нейронов, снижение симпатических влия­ний и усиление активности парасимпатических нейронов эффекторного отдела центра терморегуляции и холинергических влияний. В результате отмечаются дальнейшее расширение пе­риферических сосудов, увеличение кровоснабжения кожи, де­ятельности потовых желез и потоотделения. Параллельно воз­растает диурез.

Постепенно восстанавливаются метаболические процессы, уменьшается теплопродукция и литическое (в течение несколь­ких суток) снижение температуры тела до нормальной. К норма­лизации температуры тела приводит также восстановление возбудимости периферических термосенсоров, расположенных в раз­личных разогретых кровью органах и тканях.

Однако следует отметить, что чрезмерно быстрое снижение концентрации пирогенов в крови и прекращение их действия на гипоталамический терморегулирующий центр могут сопровождать­ся развитием критического (за 1 — 2 ч) снижения температуры тела. В соответствии с клиническими признаками, возникающими у больных, стадии лихорадки получили характерное обозначение: озноб — жар — пот.

Особенности терморегуляции и развития лихорадки у детей.

Что касается новорожденных детей, то лихорадка у них развивается обычно после 3 месяцев жизни. При этом температура тела повышает­ся медленно и, как правило, не удерживается на высоком уров­не, особенно на фоне колебания температуры окружающей среды. Резкий подъем температуры тела нередко не сопровождается раз­витием озноба и мышечной дрожи.

Основным источником тепла является активация метаболизма и распад бурой жировой ткани. Бурый жир располагается в межло­паточной области, за грудиной в средостении, вдоль аорты, круп­ных сосудов, позвоночника и симпатического ствола, в подмы­шечной области, брюшной полости, вокруг почек, надпочечников и в комочках Биша на щеках младенцев. Следовательно, в механиз­мах повышения температуры тела при развитии лихорадки у ново­рожденных основную роль играет несократительный термогенез, тогда как сократительный практически не имеет значения.

Особенности развития лихорадки объясняются еще и тем, что у детей первого года жизни имеют место функциональная непол­ноценность регуляторного центра нейрогенного сосудистого то­нуса, термосенситивного рецепторного аппарата и низкая чув­ствительность гипоталамических нейронов к пирогенам. Кроме того, отмечаются неустойчивость обмена веществ, недостаточное потоотделение, слабое развитие скелетных мышц, теплоизолирующих свойств кожи и подкожной клетчатки, большая удельная температура тела, что выражается в несовершенстве химической и особенно физической терморегуляции.

В условиях неполноценной физической терморегуляции не про­исходит существенного ограничения теплоотдачи, поэтому у зна­чительной части детей первого года жизни лихорадки может вооб­ще не быть. Однако при тяжелых инфекционных заболеваниях не­редко отмечается высокая температурная реакция. В этих случаях повышение температуры тела связано с усилением теплопродук­ции в основном за счет воздействия токсических веществ, вызыва­ющих разобщение свободного дыхания и окислительного фосфорилирования в клеточных элементах различных тканей. В раннем возрасте лихорадка может осложняться нарушением теплообмена и развитием гипертермии.

У детей в возрасте старше 1 года лихорадка в неосложненных случаях развивается так же, как у взрослых, выполняя положи­тельную, а нередко, и отрицательную роль. При этом системные и местные метаболические расстройства, их клинические прояв­ления могут быть обусловлены патогенным эффектом самих пирогенных цитокинов.

Таким образом, являясь эффекторным механизмом мобилиза­ции ресурсов иммунной системы и метаболизма на защиту орга­низма от агрессии, лихорадка, как и другие типовые патологи­ческие процессы, отмечена печатью несовершенства, поэтому вопрос о «пользе» и «вреде» лихорадки, а также объеме необхо­димой антипиретической терапии в каждом конкретном случае индивидуально решает врач.

Изменение обмена веществ и физиологических функций при за­болеваниях, сопровождающихся развитием лихорадки.

Специфич­ными для лихорадки следует считать активацию окислительных процессов и повышение основного обмена. При увеличении тем­пературы на каждый 1°С основной обмен возрастает на 10 – 12%. Возникающее усиление катаболизма белков, жиров и углеводов сопровождается развитием отрицательного азотистого баланса, активацией гликолиза, уменьшением содержания гликогена в пе­чени, гипергликемией, стимуляцией гидролиза жиров, а при не­полном их окислении – и гиперкетонемией.

Интенсификация распада веществ обычно связана с гиперпро­дукцией катаболических гормонов (АКТГ и глюкокортикоидов, ТТГ и тиреоидных гормонов, адреналина) и активацией симпа­тической нервной системы, а также с интоксикацией организма. При непродолжительной и не очень высокой лихорадке на фоне рациональной диеты, содержащей достаточное количество легко­усвояемых углеводов, эти явления полностью устраняются. Изме­нение водно-солевого обмена во второй стадии лихорадки в виде задержки в тканях хлористого натрия и воды обусловлено гипер­продукцией гормонов альдостерона и вазопрессина. В стадии сни­жения температуры тела происходит усиленное выделение хлори­дов и воды из организма с мочой и потом, что сопровождается значительной потерей массы тела.

Центральная нервная система. Заболевания, сопровождающие­ся развитием лихорадки, могут протекать с явлениями угнетения высшей нервной деятельности в виде разбитости, апатии, сонли­вости и головной боли. При некоторых острых инфекционных за­болеваниях, напротив, преобладает состояние возбуждения.

Сердечно-сосудистая система. Повышение температуры тела на 1°С сопровождается обычно учащением сердечных сокращений на 8 – 10 уд./мин. Это обусловлено активацией симпатических не­рвных влияний и прямым воздействием нагретой крови на веду­щий синоаурикулярный узел сердца. Артериальное давление в начале лихорадки может несколько повышаться за счет умеренного спазма периферических сосудов и активации сердечной деятельности. В период критического паде­ния температуры тела на фоне резкой вазодилятации величина артериального давления, как правило, значительно снижается.

Система пищеварения. У больных снижается секреторная дея­тельность (гипосекреция) всех пищеварительных желез. Одним из постоянных симптомов при лихорадке является сухость и обло­женность языка (ксеростомия), а также потеря аппетита (анорексия). Помимо гипосекреции отмечаются расстройства двигатель­ных функций желудка и кишечника. Преобладание возбуждения симпатической или парасимпатической вегетативной нервной системы в различные периоды лихорадки приводит к изменению тонуса мускулатуры желудка и кишечника. Соответственно возни­кают атонические или спастические запоры.

Для ряда кишечных инфекционных заболеваний (брюшной тиф, дизентерия и др.) характерны поносы (диарея). Расстрой­ство пищеварения и потеря аппетита являются причиной поху­дания больных.