11

КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ТИРОИДНЫХ ГОРМОНОВ

Механизмы действия тироидных гормонов не укладываются в обычные схемы, разработанные для стероидных, пептидных гормонов и аминов.

От аминов и пептидов тироидные гормоны отличаются своей растворимостью в липидах. Поэтому нет оснований полагать, что липиды бислоя ПМ препятствуют проникновению тироидных гормонов в клетку.

Принято проводить различия между ролью тироидных гормонов:

• в процессах дифференцировки

• в поддержании функций полностью дифференцированных клеток

• в калоригенезе.

1. Периферическое дейодирование

Периферические ткани (гипофиз, печень, почки) содержат деиодиназный ферментный комплекс, сопряженный с системой генерации НАДФ.Н и превращающий Т ₄ в Тз.

Большая часть меченого гормона, связывающегося в ядрах, представлена Тз.

Дейодирование Т ₄ с образованием Тз в гипофизе необходимо для проявления того хронического снижения чувствительности гипофиза к стимулирующему действию тиролиберина, которое наблюдается после введения Т ₄ .

Тем не менее, Т ₄ связывается с ядерными рецепторами тироидных гормонов, хотя и с меньшим сродством, чем Тз.

(Существует по крайней мере один случай, когда биологически активной формой гормона является Т ₄: головастики перед метаморфозом. У этих животных дейодиназа, осуществляющая превращение Т ₄ в Тз отсутствует до завершения процесса дифференцировки, индуцируемого Т ₄. Существует ли аналогичная стадия эмбрионального развития у млекопитающих - неизвестно.)

Разработаны специфические РИА- и иммуноферментные методы определения

* Т ₄ ,

* Тз,

* реверсивного (рТз)

* их дейодированных продуктов.

Практически весь содержащийся в крови Т ₄ имеет тироидное происхождение. Большая часть Тз, содержащегося в крови, образуется в результате дейодирования Т ₄ в периферических тканях.

В тканях, чувствительных к Т ₄ , присутствуют два различных дейодирующих фермента:

• Дейодиназа наружного кольца (катализирует образование Тз = 3,5,3'Tз)

• дейодиназа внутреннего кольца (катализирует образование реверсивного Тз = рТз = 3,5',3'Tз):

реверсивный рТз либо не обладает калоригенным действием, либо слабо противодействует влиянию Тз, а потому уменьшает периферическое действие тироидных гормонов.

Дейодирование наружного кольца даже при нормальном функционировании оси гипоталамус-гипофиз-ЩЖ может быть заблокировано:

• тяжелое течение болезни,

• травмы,

• голодание или безуглеводная диета,

• введение глюкокортикоидов,

• введение йодсодержащих препаратов,

• введение бета-адреноблокаторов,

• лечение ПТУ (пропилтиоурацилом),

• тяжелые поражения почек, печени;

• синтез Тз снижен также у плода человека.

Напротив, при ожирении имеет место тенденция к ускорению превращения Т ₄ в Тз.

Эти данные служат основанием для того, чтобы рассматривать дейодирование наружного кольца Т ₄ как адаптивный механизм.

К примеру, одно из последствий голодания - снижение уровня основного обмена. В этих условиях замедляется образование Тз.

Возможен следующий механизм:

1. дейодирование наружного кольца требует участия НАДФ.Н, именно доступность этого кофактора может определять скорость реакции;

2. НАДФ.Н образуется в ходе пентозного цикла из глюкозы, уровни которой при голодании низкие, таким образом, активность дейодирования Т₄  Т₃ может определяться доступностью глюкозы.

Напротив, при ожирении повышенная скорость образования Тз способствует окислению избытка субстратов.

При блокаде дейодирования Т ₄  Тз большее количество Т ₄ становится доступным для системы дейодирования внутреннего кольца и соответственно больше образуется рТз. И хотя уровни Тз и рТз изменяются не строго реципрокно, направление их сдвигов обычно противоположно.