Этиология, принципы классификации, патогенез хромосомных болезней

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней, клинически характеризующихся множественными ВПР. В основе их развития лежат геномные или хромосомные мутации.

Эти мутации могут происходить либо:

• в гамете одного из родителей – в этом случае все клетки будущего ребенка содержат аномальный хромосомный набор – развивается полная форма хромосомной болезни;

• в зиготе, сформированной гаметами с нормальным набором хромосом – развивается мозаичный организм, имеющий часть клеток с аномальным набором хромосом, а часть с нормальным.

Этиологические факторы:

• геномные мутации,

• Хромосомные мутации.

Геномные мутации – изменение числа хромосом:

1. Полиплоидия – увеличение числа хромосом кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n и т.д.). Причиной этих нарушений являются двойное оплодотворение, отсутствие первого мейотического деления.

• Тетраплоидии (92, ХХХХ) приводят к развитию хромосомной болезни.

• Триплоидии (69, ХХХ - девочка или 69, ХУУ – мальчик) приводят к прерыванию беременности (репродуктивная потеря) и являются летальными состояниями.

2. Анеуплоидия – изменение числа хромосом в диплоидном наборе не кратное гаплоидному (2n+1, 2n-1 и т.д.). Причины: нерасхождение хромосом при делении.

Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только:

• трисомии по аутосомам (синдром Дауна -21, синдром Патау -13, Синдром Эдвардса -18 и др.),

• полисомии по половым хромосомам (три-, тетра, пентасомии),

• моносомия Х (синдром Шерешевского-Тернера - 45,Х0).

Хромосомные мутации – это структурные изменения отдельных хромосом. Виды хромосомных мутаций:

1. Внутрихромосомные мутации – это аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся:

• делеции – утрата одного из участков хромосомы, внутреннего или терминального;

• инверсии – встраивание на прежнее место участка хромосомы после поворота его на 180°;

• дупликации – удвоение какого-либо участка хромосомы;

2. Межхромосомные мутации (транслокации) представляют собой обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. К ним относятся:

• реципрокная транслокация – две хромосомы обмениваются своими фрагментами;

• нереципрокная транслокация – франгмент одной хромосомы транспортируется на другую;

• «центрическое слияние» – соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч.

3. Изохромосомы (isochromosome) – аномальные хромосомы, образующиеся на стадии анафазы деления клеток, когда центромер делится горизонтально, а не продольно. В результате образуются одна хромосома с двумя длинными плечами и одна с двумя короткими.

4. Ring-хромосомы (кольцевые хромосомы) – это хромосомы, образованные в результате разрывов коротких и длинных хромосомных плеч, утраты терминальных участков с последующим замыканием их в кольцо.

Патогенез хромосомных болезней, несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики, даже в общих чертах остается неизвестным.

По патогенезу хромосомных болезней можно сделать 2 общих вывода:

1. мозаичные формы протекают легче, что объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генный дисбаланс абберантных форм,

2. аутосомные болезни протекают тяжелее, чем аномалии по половым хромосомам. Это связано с различной генотипической активностью хромосом: У-хромосома несет мало генов, а одна из Х-хромосом у женщин находится в неактивном состоянии.