Этиология генных заболеваний.

Генные мутации – это молекулярные изменения структуры ДНК. Они обусловлены изменением химического строения гена, а именно специфической последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК. По типу молекулярных изменений различают следующие виды генных мутаций:

• делеции – утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена;

• дупликации – удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов;

• инверсии – поворот на 180° сегмента ДНК размерами от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько генов;

• инсерции – вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена.

• трансверсии - замена пуринового основания на пиримидиновое или, наоборот, в одном из кодонов;

• транзиции – замена одного пуринового основания на другое пуриновое или одного пиримидинового на другое пиримидиновое в структуре кодона.

В зависимости от количества поврежденных генов:

• моногенные мутации,

• полигенные мутации.

Патогенез генных заболеваний.

1. Действие мутаций:

• отсутствие синтеза белка;

• синтез аномального по первичной структуре белка;

• количественно недостаточный синтез белка;

• количественно избыточный синтез белка.

Отсутствие синтеза полипептидной цепи (белка). Этот вариант наследственной патологии встречается наиболее часто. В этих условиях нарушается какой-либо процесс из всего комплекса нормального биохимического гомеостаза. Это выражается в накоплении токсичных продуктов-предшественников. Например, при фенилкетонурии из-за отсутствия фенилаланингидроксилазы (фермента, превращающего фенилаланин в тирозин) в крови накапливаются фенилаланин и продукты его патологического метаболизма - фенилпировиноградная кислота.

Мутации генов, детерминирующих синтез ферментов репарации ДНК, приводят к невозможности восстановления постоянно возникающих нарушений в структуре ДНК, что обуславливает развитие злокачественных новообразований (пигментная ксеродерма).

Синтез аномального белка вызывает нарушения той системы (клетки, органы), функции которой обеспечиваются нормальным белком. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия, при которой синтезируется цепь молекулы глобина с валином, заменившим глютамин. Замена одной аминокислоты оказывается достаточной, чтобы изменить функциональные свойства Hb (образуется HbS - пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Деокигенированный HbS (малорастворимый) образует волокна - тактоиды, формирующие студенистую сеть. Тактоиды изменяют форму эритроцитов – они приобретают серповидную форму. Такие эритроциты легко подвергаются гемолизу.

Количественно недостаточный синтез полипептидной цепи (белка) – например, недостаток плазменных факторов свертывания крови (ф. VIII, ф. IX) вызывает развитие гемофилии А, В - заболевания, сопровождающиеся массивными кровотечениями и кровоизлияниями.

Если в результате мутации будет вырабатываться избыточное количество продукта, то патогенез болезни, в целом, будет обусловлен именно усиленной генной активностью. Наличие такого варианта можно предполагать, но в конкретных формах наследственных болезней он еще не обнаружен.

2. Нарушение системы репарации поврежденной ДНК. Аномалия гена синтеза фермента эндонуклеазы, который обеспечивает вырезание поврежденных в результате мутации участков ДНК, способствует проявлению генных болезней.