Гибель клеток
Существуют два вида гибели клеток: некроз (результат необратимого повреждения) и апоптоз (запрограммированная генетически детерминированная смерть).
При некрозе повреждаются мембраны, в том числе лизосом, лизосомальные ферменты выходят в цитоплазму, происходит самопереваривание клеток, их содержимое выходит во внеклеточную среду и часто инициирует воспаление. Клетки при развитии некроза набухают из-за неспособности поддерживать ионный баланс и объем. Ядро подвергается последовательно пикнозу, кариорексису, а затем кариолизису.
Апоптоз возникает при повреждении ДНК и дефиците факторов роста. Это энергозависимый процесс, который начинается с распада ядра до размеров нуклеосом при относительно сохранной мембране. Клеточное содержимое фрагментируется с образованием апоптотических телец. Апоптоз служит для удаления ненужных клеток в ходе нормального функционирования организма или возникает при крупных повреждениях (прежде всего ДНК), которые невозможно восстановить.
Физиологический апоптоз происходит при деструкции клеток и тканей в ходе эмбриогенеза, инволюции гормонзависимых тканей при снижении гормональной стимуляции, замене пролиферирующих клеток (эпителий, костный мозг, кровь). Патологический апоптоз происходит в следующих случаях: 1) Повреждение ДНК (радиация, цитотоксические противораковые препараты, экстремальные температуры) непосредственно или через R∙. Если повреждения относительно невелики, происходит апоптоз, если значительны – некроз. Например, химиотерапевтические противораковые препараты повреждают ДНК с целью вызвать апоптоз клеток опухоли. 2) Накопление белков с нарушенной конформацией (при мутациях или действии свободных радикалов) – так называемый эндоплазматический стресс. 3) Инфекции (особенно вирусные). Апоптоз зараженной клетки индуцируется либо вирусом (ВИЧ, аденовирус), либо цитотоксическими Т лимфоцитами в ходе иммунного ответа (вирусный гепатит). 4) Патологическая атрофия паренхиматозных органов после обструкции протока (поджелудочная железа, почки).
Механизмы апоптоза (рис.). При апоптозе происходит ферментативное расщепление нуклеопротеинов, после чего клетка фрагментируется, а апоптотические тельца фагоцитируются, не вызывая воспалительной реакции. Ключевые ферменты апоптоза – каспазы (c asp ase = cys-asp), осуществляющие протеолиз и стимулирующие нуклеазы. Каспазы активируются по двум путям: 1) внутренний (митохондриальный), – основной, – при сниженной стимуляции гормонами или факторами роста, повреждении ДНК, ЭПС-стрессе повышается проницаемость митохондриальных мембран, в результате чего через них выходят проапоптотические белки (! – цитохром с); 2) внешний – экспрессия рецепторов фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF) и белка Fas, или CD95 - после взаимодействия этих рецепторов («рецепторов смерти») со своими лигандами (TNF и Fas-лиганд, последний экспрессируется активированным Т лимфоцитами) происходит какскад реакций, активирующий каспазы.
Удаление апоптотических телец за счет фагоцитов, которые привлекаются молекулами фосфатидилсерина, адгезивными гликопротеинами и др., находящимися на поверхности апоптотических телец. Воспаление при апоптозе отсутствует вследствие того, что внутриклеточное содержимое не выходит наружу.
