37

Основные понятия

• «ЗДОРОВЬЕ – СОСТОЯНИЕ ПОЛНОГО ФИЗИЧЕСКОГО, ПСИХИЧЕСКОГО И СОЦИАЛЬНОГО БЛАГОПОЛУЧИЯ …» (ВОЗ, 1948)

• Патологический процесс (состояние) – процесс жизнедеятельности организма, (потенциально) приводящий к нарушению здоровья.

• Болезнь (нозологическая единица, или форма) – изменение жизнедеятельности организма, которое нарушает здоровье и характеризуется определенными

  • причинами развития (этиологией),

  • механизмами развития (патогенезом),

  • внешними проявлениями,

  • поражением органов и тканей

• Норма – безопасный для здоровья диапазон параметров организма.

• Внешние проявления заболевания (рос.) = симптомы

• Внешние проявления заболевания (межд.)

  • симптомы (проявления, очевидные для больного)

  • признаки (остальные проявления)

• Синдром – совокупность симптомов/признаков, объединенных общим патогенезом.

• Факторы риска – факторы, способствующие развитию патологического процесса или болезни

• Для определения факторов риска проводятся исследования:

  • проспективные – ретроспективные

  • «экспериментальные» – обсервационные

  • рандомизированные – нерандомизированные

  • контролируемые

  • одноцентровые – многоцентровые

  • когортные – «случай-контроль»

• Знаменитые исследования:

  • Framingham Study (1948 - …)

  • Nurses’ Health Study (1976 - …)

Проверь себя – нормы и факторы риска

• Кариес встречается практически у всех людей. Можно ли сказать, что кариес – вариант нормы?

  • да

  • нет

• У жителей северных широт было обнаружено более высокое содержание холестерина в крови. Можно ли на этом основании сказать, что у северян норма содержания холестерина более высокая?

  • да

  • нет

• У жителей высокогорья концентрация гемоглобина в крови намного выше, чем у жителей равнин. Можно ли на этом основании сказать, что норма содержания гемоглобина у горцев выше?

  • да

  • нет

• Через месяц после приема препарата X 70% пациентов умерло. Можно ли сказать, что препарат X вреден для здоровья?

  • да

  • нет

• Шесть щенков собаки Белки получали корм Х, столько же щенков собаки Стрелки – корм Y. До одного года дожили все щенки Стрелки и только один щенок Белки. Можно ли сказать, что корм X вреднее Y?

  • да

  • нет

Адаптация и повреждение

Адаптация

• Для нормальной клетки характерно:

  • выполнение физиологических функций;

  • поддержание целостности структур (! - плазматическая мембрана)

  • поддержание клеточного гомеостаза, прежде всего:

    • генерация АТФ;

    • объем клетки;

    • ионный состав (! – Са²⁺, Na⁺);

    • рН

• Адаптация – обратимое изменение числа, размера, фенотипа, метаболической активности и функции клеток в ответ на изменение среды (действии стимула).

• Цель адаптации – сохранение структурной целостности и гомеостаза клетки в измененных условиях.

• Физиологическая адаптация:

  • происходит при нормальной стимуляции,

  • функция сохраняется (усиливается),

  • структурная целостность и гомеостаз сохраняются.

• Патологическая адаптация:

  • происходит при избыточной стимуляции,

  • функция ухудшается,

  • структурная целостность и гомеостаз сохраняются.

  • При патологической адаптации клетка жертвует функцией для того, чтобы сохранить структурную целостность и гомеостаз = избежать повреждения.

Основные формы структурной адаптации тканей

Форма	Определение	Условия, механизмы	Примеры
Гипертрофия	↑ размера клеток (ткани, органа).	В клетках, не способных к репликации, при стимуляции гормонами и факторами роста	Гипертрофия мышц при ↑ нагрузки
Гиперплазия	↑ числа клеток (↑ ткани, органа)	В клетках, способных к репликации, при стимуляции гормонами и факторами роста	Рост железистого эпителия молочной железы при беременности
Атрофия	↓ размера клеток (органа)	При старении, ↓ питания, трофической стимуляции, функциональной нагрузки, кровотока. ↓ синтеза белков, ↑ распада белков (убихитин-протеасомный путь; аутофагия)	Атрофия мозга при атеросклерозе мозговых сосудов
Метаплазия	Замена одного вида клеток на другой	Перепрограммирование стволовых клеток в мезенхимных или эпителиальных тканях при длительном раздражении	Трансформация плоского эпителия пищевода в призматический эпителий «желудочного» типа при гастроэзофагальном рефлюксе

Повреждение

• Повреждение клеток – нарушение структуры, гомеостаза, функции.

• Повреждающий стимул (по природе, силе, продолжительности) таков, что к нему невозможна адаптация.

• Обратимое и необратимое повреждение:

  • Обратимое повреждение – нет существенных нарушений плазматической мембраны и ядра; после удаления повреждающего стимула – восстановление

    • набухание клеток

    • жировая дистрофия

  • Необратимое повреждение – гибель клеток путем некроза

  • Переход от обратимого повреждения к необратимому при:

    • невозможности восстановления функции митохондрий и аэробного метаболизма;

    • нарушении плазматической мембраны

Основные причины повреждения:

• гипоксия, ишемия

• внешние химические и физические агенты

• инфекции

• воспаление и иммунные реакции

• генетические дефекты

• нарушения питания

• старение

Механизмы повреждения

1)

2)

3) Са²⁺-перегрузка

• Вход Са²⁺ в цитоплазму (сначала из внутриклеточных депо, затем извне) при неспособности поддерживать [Ca²⁺]_i белками-переносчиками (Са-АТФаза, Na-Ca обменник, опосредовано - Na,K-АТФаза).

• Эффекты :

  • Активация Са-зависимых ферментов → повреждение субклеточных структур, дополнительный расход АТФ;

  • Изменение мембранного потенциала, электрическое разобщение клеток (изменение свойств межклеточных контактов)

  • Сокращение мышечных клеток → повреждение структурных элементов

4) Окислительный стресс

• Окислительный стресс – состояние с ↑[ROS] (ROS = reactive oxygen species, активные формы кислорода) за счет ↑ генерации или ↓ удаления.

• Эффекты ROS:

  • образование новых активных форм

  • перекисное окисление липидов (ПОЛ) – образование пероксидов;

  • образование перекрестных связей между белками через SH-группы; фрагментация белков;

  • фрагментация ДНК (реакция с тимином)

  • запуск сигнальных путей

• Генерация ROS:

  • Неполное восстановление О₂ в дыхательной цепи – образование О₂^-∙, Н₂О₂, ОН∙

  • Образование ROS с участием металлов, например, реакция Фентона: Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH∙ + OH^-

  • Поглощение лучевой энергии (УФ, рентген) – гидролиз: Н₂О → ОН∙ +Н∙

  • Ферментативный метаболизм экзогенных веществ (CCl₄)

  • Образование лейкоцитами при воспалении

  • NO, ONOO^- – образование лейкоцитами при воспалении и эндотелием

• Удаление ROS (антиоксиданты):

  • Супероксиддисмутаза – 2О₂^-∙ +2Н → Н₂О₂ + О₂

  • Глутатионпероксидаза – 2OH∙ + 2GSH → 2Н₂О + GSSG. Отношение [GSSG]/[GSH] показывает окислительное состояние клетки.

  • Каталаза в пероксисомах – 2Н₂О₂ → О₂ + Н₂О

  • Витамины Е, А, С - ↓ образования ROS, ↑ удаления ROS

  • Трансферрин, ферритин, лактоферрин, церулоплазмин – связывание Fe и Cu, способствующих реакции Фентона

5) Мембранные дефекты

• Мембранные дефекты возникают при

  • действии ROS,

  • дефиците АТФ,

  • кальциевой перегрузке

• Эффекты повреждения мембран:

  • митохондрий - ↓АТФ

  • плазматическая мембрана – нарушение осмотического баланса, потеря метаболитов

  • лизосомы – утечка кислых гидролаз (РНКазы, ДНКазы, протеазы, гликозидазы) → разрушение клеточных структур.

6) Дефекты ДНК и упаковки белков → апоптоз

Примеры тканеспецифических признаков повреждения – «сывороточные ферменты»

• Наличие в сыворотке компонентов внутриклеточного содержимого (ферменты, белки сократительного аппарата, миоглобин) свидетельствует о мембранных дефектах (некрозе).

  • Тропонин – миокард,

  • Щелочная фосфатаза – эпителий желчных протоков,

  • Трансаминазы – гепатоциты.

Гибель клеток

• Некроз

  • Исход необратимого повреждения.

  • Общий механизм: повреждение мембран → выход лизосомальных ферментов → самопереваривание → выход клеточного содержимого наружу → воспаление.

• Апоптоз

  • Запрограммированная генетически детерминированная гибель.

  • Причины –

    • повреждение ДНК;

    • дефицит факторов роста.

  • Энергозависимый процесс.

  • Начинается с распада ядра при относительно сохранной мембране

Характеристика	Некроз	Апоптоз
Размер клетки	↑ (набухание)	↓
Ядро	Пикноз → Кариорексис → Кариолизис	Фрагментация до размеров нуклеосом
Мембрана	Нарушена	Сохранна, изменена структура
Клеточное содержимое	Ферментативное переваривание, может быть выход наружу	Интактное, может быть образование апоптотических телец
Воспаление близлежащих тканей	Часто	Нет
Роль	Всегда патология, кульминация необратимого повреждения	Часто нормальный процесс – механизм удаления ненужных клеток. Патология – при некоторых повреждениях (! – ДНК)

• Физиологический апоптоз происходит в следующих случаях:

  • Деструкция клеток и тканей в ходе эмбриогенеза.

  • Инволюция гормонзависимых тканей при ↓ гормональной стимуляции.

  • Замена пролиферирующих клеток (эпителий, костный мозг, кровь).

• Патологический апоптоз происходит в следующих случаях:

  • Повреждение ДНК (радиация, цитотоксические противораковые препараты, экстремальные температуры). Если повреждения относительно невелики, происходит апоптоз, если значительны – некроз.

  • Накопление белков с нарушенной конформацией (мутации, R∙) – ЭПС-стресс.

  • Инфекции (! – вирусные). Апоптоз зараженной клетки индуцируется либо вирусом (ВИЧ, аденовирус), либо цитотоксическими Т лимфоцитами в ходе иммунного ответа (вирусный гепатит).

  • Патологическая атрофия паренхиматозных органов после обструкции протока (поджелудочная железа, почки)

Механизмы апоптоза

• При апоптозе – ферментативное расщепление нуклеопротеинов, после чего клетка фрагментируется, а апоптотические тельца фагоцитируются, не вызывая воспалительной реакции.

• Ключевые ферменты – каспазы (c asp ase = cys-asp), осуществляющие протеолиз и стимулирующие нуклеазы.

• Пути активации каспаз:

  • внутренний (митохондриальный), – основной, – при ↓ стимуляции гормонами или факторами роста, повреждении ДНК, ЭПС-стрессе → ↑проницаемости митохондриальных мембран → выход проапоптотических белков (! – цитохром с);

  • внешний (экспрессия «рецепторов смерти») - экспрессия рецепторов фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF) и белка Fas, или CD95, → после взаимодействия рецепторов с лигандами (TNF и Fas-лиганд, последний экспрессируется активированным Т лимфоцитами) → какскад реакций, активирующий каспазы.

• Удаление апоптотических телец за счет фагоцитов, которые привлекаются молекулами фосфатидилсерина, адгезивными гликопротеинами и др., находящимися на поверхности апоптотических телец.

• Воспаление при апоптозе отсутствует вследствие того, что внутриклеточное содержимое не выходит наружу.

Клеточные дистрофии

• Клеточные дистрофии – нарушения обмена веществ клеток, важное проявление – накопление в клетках определенных веществ.

• Основные механизмы:

  • Скорость продукции вещества больше скорости его удаления (разрушения)

    • стеатоз

  • Дефект ферментов, необходимых для деградации, упаковки, секреции и т. д. вещества

    • болезни запасания - ! – накопление гликогена

  • Поступление экзогенных веществ, которые нельзя ни деградировать, ни вывести

    • антракоз (углерод)

    • силикоз (кремний)

Проверь себя – адаптация, повреждение, гибель клеток

• Какие процессы могут происходить в здоровой клетке (несколько ответов)?

  • атрофия

  • гипертрофия

  • некроз

  • апоптоз

  • образование ROS

• Отметьте, в каких условиях возможны некроз и апоптоз:

	Нормальные условия	Патологический процесс
Некроз
Апоптоз

Дополнительные материалы для подготовки к занятию по теме: «Общая нозология. Повреждение» Общие понятия

«Здоровье – состояние полного физического, психического и социального благополучия …» (ВОЗ, 1948).

Патологический процесс – процесс жизнедеятельности организма, потенциально приводящий к нарушению здоровья.

Болезнь (нозологическая единица, или форма) – нарушающее здоровье изменение жизнедеятельности организма, которое характеризуется определенными причинами развития (этиологией), механизмами развития (патогенезом), внешними проявлениями, поражением органов и тканей.

Норма – безопасный для здоровья диапазон параметров организма.

Симптомы и признаки - внешние проявления заболевания. Симптомы - проявления, очевидные для больного, признаки - остальные проявления. В российской традиции симптомами называются все проявления заболевания.

Синдром – совокупность симптомов/признаков, объединенных общим патогенезом.

Адаптация и повреждение

Для нормальной клетки характерно: выполнение физиологических функций, поддержание целостности структур (! - плазматическая мембрана), поддержание клеточного гомеостаза, прежде всего: АТФ, объема клетки, ионного состава (! – Са²⁺, Na⁺), рН.

Адаптация – обратимое изменение числа, размера, фенотипа, метаболической активности и функции клеток в ответ на изменение среды (действии стимула). Цель адаптации – сохранение структурной целостности и гомеостаза клетки в измененных условиях. Физиологическая адаптация происходит при нормальной стимуляции, при этом структурная целостность, гомеостаз и функция сохраняется. Патологическая адаптация происходит при избыточной стимуляции, при этом функция ухудшается, но структурная целостность и гомеостаз сохраняются. Таким образом, при патологической адаптации клетка жертвует функцией для того, чтобы сохранить структурную целостность и гомеостаз, то есть, избежать повреждения.

Основные формы структурной адаптации тканей:

Гипертрофия - увеличение размера клеток (ткани, органа). Может происходить в клетках, не способных к репликации при стимуляции гормонами и факторами роста. Пример: гипертрофия мышц при повышении нагрузки.

Гиперплазия - увеличение числа клеток (увеличение размера ткани, органа). Происходит в клетках, способных к репликации при стимуляции гормонами и факторами роста, может сопровождаться гипертрофией. Пример: рост железистого эпителия молочной железы в пубертатный период и при беременности, регенерация тканей после повреждения.

Атрофия - уменьшение размера клеток (органа). Происходит при снижении функциональной нагрузки, трофической стимуляции (нервной и гуморальной), кровотока, при неадекватном питании, старении. Механизмы: уменьшение синтеза и усиление распада белков, белков (например, через убихитин-протеасомный путь – убихитинлигазы присоединяют к белкам пептид убихитин и таким образом метят их для дальнейшей деградации в протеасомах), аутофагия (голодающая клетка «ест» свои собственные компоненты с помощью аутофагосомных вакуолей). Пример: атрофия мозга при атеросклерозе мозговых сосудов.

Метаплазия – обратимая замена одного вида зрелых мезенхимных или эпителиальных клеток на другой за счет перепрограммирования стволовых клеток при хроническом раздражении. «Новый» вид клеток может хуже выполнять функцию, но лучше переносит неблагоприятную среду. Пример: трансформация плоского эпителия нижней части пищевода в призматический эпителий «желудочного» типа при гастроэзофагальном рефлюксе; обратная трансформация эпителия (призматический → плоский) воздухоносных путей у курильщиков.