tsyrkunov_v_m_i_dr_infektsionnye_bolezni_i_epidemiologiya

новится высоко восприимчив к оппортунистическим инфекциям и опухолям, которые, в конечном итоге, приводят к гибели больного.

Актуальность. Стремительный рост наркомании, полового пути инфицирования, поражение ВИЧ молодых людей, инфицирование детей от матерей, низкая эффективность лечебных и отсутствие специфических средств профилактики ставят данную патологию на одно из первых мест по актуальности на современном периоде развития человечества.

Характеристика возбудителя. Вирус иммунодефицита человека

(human immunodeficiency virus infection – HIV infection) относится к семейству РНК-содержащих ретровирусов и классифицирован на сегодняшний день в подсемейство лентивирусов, то есть вирусов медленных инфекций. ВИЧ генетически и антигенно неоднороден – описаны ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Вирион имеет сферическую форму, диаметром 100–150 нм. Наружная оболочка вируса, или «конверт», состоит из бимолекулярного слоя липидов, который имеет происхождение из клеточной мембраны клетки хозяина. В эту мембрану встроены рецепторные образования, по виду напоминающие грибы. «Шляпка гриба» – основной рецептор ВИЧ – состоит из четырех молекул гликопротеида gp120, который обладает выраженным сродством к молекулам CD4 (рецепторам ряда клеток человека). «Ножка гриба» состоит из четырех молекул гликопротеида gp41, которые встроены в мембрану. Под наружной оболочкой располагается сердцевина вируса (cor), которая имеет форму усеченного конуса и образована белком р24. Промежуток между наружной вирусной мембраной и сердцевиной вируса заполнен матриксным белком р17. Внутри сердцевины располагаются две молекулы вирусной РНК. Кроме РНК, ВИЧ имеет ферменты (обратная транскриптаза, протеаза, эндонуклеаза – интеграза). Обратная транскриптаза осуществляет синтез вирусной ДНК с молекулы вирусной РНК. Эндонуклеаза производит встраивание вирусной ДНК в геном клетки хозяина, в результате чего образуется провирус. Протеаза участвует в «нарезании» предшественников вирусных белков при созревании новой вирусной частицы. ВИЧ генетически нестоек, имеется много субпопулянтов.

ВИЧ не стоек во внешней среде. Он инактивируется при температуре 56°С за 30 мин., при кипячении – через одну минуту, погибает под воздействием химических агентов, допущенных для проведения дезинфекции. Вирус относительно устойчив к ионизирующей радиации, ультрафиолетовому облучению и замораживанию при -70°С.

~ 351 ~

Основные проявления эпидемического процесса. Источником инфекции являются инфицированные люди – больные со всеми клиническими формами и вирусоносители, в крови которых циркулирует вирус. Он содержится в большой концентрации не только в крови, но и, в первую очередь, в сперме, а также в менструальных выделениях и вагинальном (цервикальном) секрете. Кроме того, ВИЧ обнаруживается в грудном молоке, слюне, слезной и спинномозговой жидкости, в биоптатах различных тканей, поте, моче, бронхиальной жидкости, кале. Наибольшую эпидемиологическую опасность представляют кровь, сперма и вагинальный секрет, имеющие достаточную для заражения дозу инфекта.

В среднем в мире около 75% случаев ВИЧ-инфекции передается передовым путем. В развитых странах гомосексуалисты составляют основную группу больных, в то время как в развивающихся странах и, в особенности, в Африке и на Гаити, преобладают гетеросексуалы. Соотношение мужчин и женщин в этих странах 1:1, в то время как в развитых странах 10:1. Незащищенный секс, стадия ВИЧ-инфекции, уровень вирусной нагрузки (количество РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови) и состояние половых путей определяют степень риска сексуальной передачи. Анальный секс считают самым рискованным в связи с большой травмированностью слизистых, в силу чего ВИЧ быстрее проникает в кровь, в связи с чем партнер – реципиент (пассивный) при анальном сексе рискует больше, чем активный. При этом инфицируются эпителиальные клетки слизистой, имеющие маркер CD4. Травмы слизистой прямой кишки, а также наличие инфекций, таких как герпес, гонорея, сифилис, резко повышают риск заражения. Отмечается рост поражения ВИЧ в пенитенциарных учреждениях.

Риск инфицирования при вагинальном сексе колеблется от 7 до 74%, что объясняется наличием кофакторов: сексуальные болезни, число сексуальных партнеров, генетическая восприимчивость, стадия ВИЧ-инфекции, величина вирусной нагрузки. Оральный секс опасен не из-за слюны (в слюне количество ВИЧ ничтожно мало), а из-за травматизации слизистой рта, а, возможно, и полового члена.

Передача ВИЧ через кровь наблюдается у разных групп лиц:

а) инъекционных наркоманов, заключенных в пенитенциарных учреждениях;

б) у пациентов с использованием нестерильных инфицированных шприцев и других инвазивных предметов (ножницы, ножи, щипцы, бронхоскопы, гинекологические зеркала и т.д.);

~ 352 ~

в) при переливании инфицированной крови и ее продуктов, трансплантации органов;

г) у работников здравоохранения при чрескожной инокуляции крови и жидкостей инфицированного пациента.

Следует отметить, что только цельная кровь, форменные элементы, плазма, сыворотка и факторы свертывания опасны. Такие продукты крови, как иммуноглобулин, альбумин, гепатитная В вакцина не могут быть причиной инфицирования.

В некоторых странах (Италия, Испания, Польша, Россия, Беларусь ( г. Светлогорск), Украина и др.) именно наркоманы определяли эпидемическую ситуацию по ВИЧ-инфекции в связи с заражением через общие нестерильные шприцы.

Примерно 30% ВИЧ-инфекции, по данным Center Diseases Control (USA), связано с переливанием инфицированной крови или VIII фактора свертывания крови лицам, страдающим гемофилией. При этом риск заражения приближается к 100%. После внедрения тестирования крови на ВИЧ риск заражения снизился до 1 на 150.000 переливаний.

Возбудитель в организме насекомых (кровососов) не размножается. Бытовая передача вируса при обычном общении людей не установлена. ВИЧ не передается через воздух, питьевую воду и пищевые продукты.

Значимым является вертикальный механизм передачи возбудителя, который реализуется в организме беременной женщины, когда плод заражается в матке (трансплацентарный путь). Необходимо отметить, что риск передачи ВИЧ детям от сероположительных матерей составляет 15–30% (по некоторым источникам до 50%), зависит от стадии заболевания, тактики родов и увеличивается при грудном вскармливании.

Патогенез иммунодефицита. Заражение человека ВИЧ происходит при попадании вирус-содержащего материала непосредственно в кровь или на слизистые оболочки. Возбудитель способен прямо инфицировать довольно много разных типов дифференцированных клеток: прежде всего, Т4-лимфоциты (CD4хелперы), а также тимоциты, В-лимфоциты, клетки Лангерганса, моноциты/макрофаги, мегакариоциты, эозинофилы, нейроны, нейроглию, фибробластоподобные клетки мозга, эндотелий сосудов, М-клетки слизистой оболочки кишки, плаценту, возможно, поперечно-полосатую мускулатуру. После проникновения вирусного генома в цитоплазму информация с вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы переписывается на ДНК. Затем к

~ 353 ~

образовавшейся однонитевой структуре ДНК с помощью того же фермента достраивается вторая нить ДНК, а линейная промежуточная форма ДНК транспортируется в ядро, где приобретает кольцевую форму, интегрируется с ДНК клетки, превращаясь в ДНК-провирус.

С момента интеграции начинается стадия латентной инфекции, при этом транскрипции и трансляции с генов вируса нет. Подобно другим возбудителям медленных вирусных инфекций, ВИЧ может длительное время находиться в организме человека в состоянии носительства, не вызывая клинических симптомов болезни.

ВИЧ по своей природе является в первую очередь иммунотропным, поэтому иммунная система начинает играть все более активную роль в общем патогенезе заболевания. Постепенно нарастает процесс физического разрушения CD4, соответственно, возрастает количество CD8 (супрессоров). В ранние периоды инфекционного процесса нарушается функциональное состояние Т- лимфоцитов, проявляющееся существенным снижением их способности реагировать на различные митогены и антигены. До очевидного снижения Т-хелперов в крови начинает уменьшаться их количество в лимфоидных структурах тонкой кишки, достоверно уменьшается активность нормальных киллеров, отмечается не только нарушение морфологии макрофагально-моноцитарных клеток, а такжевыраженные изменения их функций.

В результате обеспеченного ВИЧ-иммунодефицита развиваются вторичные патологические процессы в виде оппортунистических (преимущественно условно-патогенных) инфекций и злокачественных опухолей.

ВИЧ является не только иммунотропным, но и нейротропным вирусом. Существуют следующие компоненты патогенеза повреждения мозга при данном заболевании: нейротоксичность растворимого вирусного белка gpl20; прямое цитопатогенное действие вируса на инфицированные им клетки нервной системы; повреждающее действие противовирусных антител и сенсибилизированных лимфоцитов против ВИЧ-инфицированных клеток мозга и перекрестие реагирующих собственных мозговых антигенов; поражение мозга оппортунистическими инфекциями и опухолями. Необходимо отметить, что существенной причиной нарушения функций нервной системы, особенно на ранних стадиях болезни, является реакция личности на заражение и заболевание, поскольку сам факт наличия ВИЧ-инфекции у больного следует рассматривать как выраженный патологический стресс.

~ 354 ~

Клиника. В естественном течении ВИЧ-инфекции принято выделять следующие стадии:

1.Асимптомная стадия: а) острая инфекция;

б) бессимптомная стадия (сероконверсия); в) персистирующая генерализованная лимфаденопатия (ПГЛ).

2.СПИД-ассоциированный комплекс (пре-СПИД).

3.СПИД (терминальная стадия).

Инкубационный период длится от одного до нескольких месяцев, в некоторых случаях удлиняется до нескольких лет.

Острая инфекция (первичная инфекция или острый ретровирусный синдром) – это результат начальной супрессии Т- клеток. Стадия развивается у большинства ВИЧ-инфицированных людей имеет клиническую картину инфекционного мононуклеоза или признаки, которые имеют сходство с гриппом. Чаще всего симптомы появляются через 1–3 недели после инфицирования (этот период может удлиняться до 10 месяцев) и сохраняются в пределах 1–6 недель (в среднем 14–21 день). Проявлениями острого ретровирусного синдрома являются лихорадка, боли в горле, головная боль, миалгии и артралгии, тошнота, рвота, диарея, лимфаденопатия. Частым клиническим симптомом в этой стадии болезни является эритематозная или макулопапулезная сыпь на лице и туловище, иногда на конечностях. Неврологическая симптоматика может быть представлена в эту стадию менингоэнцефалитами, периферической нейропатией, параличом лицевого нерва, радикулопатией, психозами. Гематологические нарушения включают умеренную лейкопению, лимфопению, тромбоцитопению или относительный лимфоцитоз с появлением атипичных мононуклеаров. В этот период можно обнаружить транзиторное снижение СД4+ лимфоцитов. Уровень СД4+ клеток в последующем повышается, но не нормализуется Уровень виремии в этот период очень высок. Выявление антител к ВИЧ в эту стадию не постоянно и часто совсем отсутствует. Более надежно определять р24 антиген ВИЧ.

Бессимптомная инфекция (сероконверсия) следует за острой фазой болезни, и при отсутствии симптомов заболевания в крови возможно выявление изолятов ВИЧ. Антитела к ВИЧ начинают выявляться через 1–3 недели после острой стадии (или через 6– 8 недель от заражения). Титры IgM достигают пика на 2–5-й неделе после исчезновения симптомов и сохраняются до 3 месяцев. IgG появляются вскоре после IgM.

Персистирующая генерализованная лимфаденопатия (ПГЛ). В

~ 355 ~

настоящее время к асимптомной стадии относят персистирующую генерализованную лимфаденопатию (ПГЛ), т.к. она чаще всего выявляется только при врачебном обследовании. Стадия ПГЛ развивается при уровне СД4+ более 500 кл/мкл и является результатом активации В-лимфоцитов. Главным клиническим признаком является увеличение лимфатических узлов двух и более групп (исключая паховые), в течение трех и более месяцев при отсутствии другого заболевания, которое могло бы обусловливать лимфаденопатию. Кроме увеличения, и в некоторых случаях болезненности лимфоузлов, часто отмечаются субфебрилитет, увеличение печени и селезенки, возможно развитие дерматологических проявлений, таких как себорейный дерматит, псориаз, фолликулиты. Длительность асимптомной стадии варьирует от 3 до 10–15 лет.

СПИД-ассоциированный комплекс (САК), пре-СПИД, или ранняя симптомная стадия ВИЧ, развивается, когда уровень СД4+ клеток снижается менее 500, но остается более 200 кл/мкл. Эта стадия связана с риском развития оппортунистических инфекций. Клиническая манифестация САК характеризуется появлением конституциональных симптомов: лихорадка, профузные ночные поты, прогрессирующая слабость, снижение массы тела на 10% и более. Характерно появление дерматологических симптомов, поражения слизистой оболочки полости рта, рецидивирующей герпетической инфекции, рецидивирующего кожно-слизистого кандидоза. Часто встречаются заболевания верхних дыхательных путей (синуситы, бронхиты, пневмонии), воспалительные заболевания органов малого таза, дисплазия шейки матки, периферическая нейропатия. Продолжительность данной стадии составляет 3–7 лет. Клническими маркерами стадии пре-СПИД считаются: потеря массы тела 10% и более; немотивированная лихорадка на протяжении 1 месяца и более; немотивированная диарея, длящаяся более 1 месяца; профузные ночные поты; синдром хронической усталости; лекйоплакия яз7ыка; рецидивирующий кандидоз; локализованная саркома Капоши; грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек; туберкулез легких.

Стадия СПИДЮ, или поздняя симптомная стадия, развивается при уровне СД4+ лимфоцитов менее 200 кл/мкл и длительности инфекционного процесса в течение 7–10 лет. В ряде случаев заболевание развивается более быстро и уже через 2–3 года переходит в терминальную стадию.

Эту стадию характеризуют тяжелые, угрожающие жизни

~ 356 ~

инфекции, которые имеют генерализованную форму и злокачественные новообразования. Имеющиеся поражения органов и систем у больных носят необратимое течение. На фоне нарастающей иммуносупрессии развиваются тяжелые, прогрессирующие болезни, которые не встречаются у человека с нормально функционирующей иммунной системой. Это болезни, которые ВОЗ определила как СПИД-индикаторные.

Классификация ВИЧ-инфекции

В международной клинической практике повсеместно используется классификация, разработанная центром по контролю за заболеваниями (CDC, Атланта, США, 1993), которая учитывает клинические и иммунологические (уровень CD4+) критерии и является основой для назначения антиретровирусной терапии.

К категории А относятся пациенты, у которых не выявляются состояния, характерные для категорий В и С и при наличии лабораторно подтвержденной ВИЧ-инфекции определяется одно из перечисленных состояний: асимптомная ВИЧ-инфекция, персистирующая генерализованная лимфоаденопатия (ПГЛ), острая (первичная) ВИЧ-инфекция.

К категории В относятся пациенты, у которых не выявляются состояния, характерные для категории С, и у которых наблюдается хотя бы одно из перечисленных состояний: дисплазия или карцинома аноректального сквамозного эпителия, бациллярный ангиоматоз, орофарингеальный кандидоз, кандидозный вульвовагинит (персистирующий, часто рецидивирующий или плохо поддающийся лечению), конституциональные симптомы (лихорадка >38,5°С, или диарея продолжительностью более 1 месяца), волосатая лейкоплакия языка, инфекция, вызванная герпесом Зостер (по меньшей мере, два отдельных эпизода, или протекающая с поражением более одного дерматома), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, листериоз, ВИЧ-ассоциированная нефропатия, онихомикоз, воспалительные заболевания малого таза (особенно осложненные тубоовариальным абсцессом), периферическая нейропатия.

Хотя большинство из включенных в данный перечень

~ 357 ~

заболеваний не угрожает жизни пациента, все они связаны с дефектом клеточного иммунитета.

К категории С относятся пациенты, у которых выявляются следующие заболевания и состояния: кандидоз бронхов, трахеи или легких, кандидозный эзофагит, инвазивный рак шейки матки, кокцидиоидомикоз диссеминированный или экстрапульмональный, криптококкоз экстрапульмональный, криптоспоридиоз хронический кишечный (продолжительностью более 1 месяца), ЦМВ-инфекция (с поражением не только печени, селезенки или лимфатических узлов), цитомегаловирусный ретинит (с потерей зрения), ВИЧ-деменция, герпетическая инфекция (хронические язвы, не заживающие более 1 месяца, или бронхит, пневмонит, эзофагит, гистоплазмоз диссеминированный или экстрапульмональный, изоспороз, хронический кишечный (продолжительностью более 1 месяца), саркома Капоши, лимфома Беркитта, иммунобластная лимфома, первичная лимфома мозга, атипичные микобактериозы диссеминированные или внелегочные, туберкулез любой локализации (легочной или внелегочной), пневмоцистная пневмония, рецидивирующая бактериальная пневмония, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, рецидивирующая сальмонеллезная септицемия, токсоплазмоз мозга, ВИЧ-кахексия.

Все пациенты в группах A3, ВЗ, С1-3 расцениваются как пациенты, потенциально нуждающиеся в антиретровирусной терапии.

Диагностика. Этиологическая диагностика ВИЧ-инфекции в начальных стадиях болезни до развития СПИДа проводится на основании лабораторных исследований (выявление специфических антител или антигенов). Традиционным материалом для определения антител к ВИЧ продолжает оставаться сыворотка крови, хотя в настоящее время спектр биологических материалов расширен. Иммуноферментный анализ (ИФА) является основным, наиболее широко применяемым методом определения общих антител к вирусу. При постановке ИФА в случае получения положительного результата анализ проводится еще два раза (с той же сывороткой). При получении хотя бы еще одного позитивного результата диагностика ВИЧ-инфекции продолжается более специфичным методом иммунного блотинга (ИБ), позволяющего выявить антитела к отдельным белкам ретровируса. Только после положительного результата в ИБ возможно заключение об инфицированности лица ВИЧ. Также существуют другие, гораздо реже используемые методы лабораторной диагностики: реакция агглютинации,

~ 358 ~

радиоиммунопреципитация, иммунофлюоресценция, полимеразная цепная реакция, выделение, культивирование и идентификация вируса в клеточных культурах.

Современные скрининг-тесты выявляют антитела к ВИЧ и антиген p24 через 6 недель после заражения примерно в 80% случаев, а через 12 недель – почти в 100% случаев.

Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностика развернутого СПИДа возможна и без лабораторного подтверждения диагноза при условии наличия у пациентов надежно подтвержденных СПИДиндикаторных болезней, ими являются: кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких; внелегочный криптококкоз; криптоспоридиоз с диареей более 1 месяца; цитомегаловирусные поражения различных органов, помимо печени, селезенки или лимфоузлов у больного старше 1 месяца; инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса, проявляющаяся язвами на коже и/или слизистых оболочках, которые персистируют более 1 месяца, а также бронхитом, пневмонией или эзофагитом любой продолжительности, поражающим больного в возрасте старше 1 месяца; генерализованная саркома Капоши у больных моложе 60 лет; лимфома (первичная) головного мозга у больных моложе 60 лет; лимфоцитарная интерстициальная пневмония и/или легочная лимфоидная гиперплазия у детей в возрасте до 12 лет; диссеминированная инфекция, вызванная атипичными микобактериями с внелегочной локализацией или локализацией (дополнительно к легким) в коже или в шейных, или прикорневых лимфоузлах; пневмоцистная пневмония; прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия; токсоплазмоз головного мозга у больного старше 1 месяца.

Другими заболеваниями, указывающими на большую вероятность СПИДа, но требующими обязательного лабораторного подтверждения, являются: бактериальные инфекции, сочетанные или рецидивирующие у детей до 13 лет, более двух случаев за 2 года наблюдения (септицемия, пневмония, менингит, поражение костей и суставов, абсцессы, обусловленные гемофильными палочками, стрептококками); диссеминированный внелегочный кокцидиоидомикоз; ВИЧ-энцефалопатия; диссеминированный внелегочный гистоплазмоз; изоспороз с диареей более 1 месяца; саркома Калоши у людей любого возраста; лимфома (первичная) голодного мозга у лиц любого возраста; другие В-клеточные неходжкинские лимфомы или лимфомы неизвестного иммунофенотипа; диссеминированный микобактериоз (не туберкулез) с поражением, помимо легких, кожи, шейных или

~ 359 ~

прикорневых лимфоузлов; внелегочный туберкулез; рецидивирующая нетифоидная сальмонеллезная септицемия.

Исследования показателей иммунитета являются неспецифичными для ВИЧ, но информативными при доказанной ВИЧ-инфекции и контроля за лечением. Прежде всего это касается определения общего количества Т-хелперов.

Лечение. Основными задачами терапии ВИЧ-инфекции являются предотвратить или отсрочить развитие угрожающих жизни поражений. Разработаны схемы лечения, которые могут существенно задержать развитие заболевания. Терапия больных ВИЧ-инфекцией включает в себя противоретровирусную терапию (направленную на подавление репликации вируса) и химиопрофилактику вторичных заболеваний.

Противоретровирусная терапия.

В настоящее время для лечения ВИЧ используется высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), которая представляет собой комбинацию 3 и более антиретровирусных препаратов (АРП) из различных групп.

1 группа АРП – нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). НИОТ конкурируют с естественными нуклеозидами, аналогами которых они являются, и от которых отличаются лишь небольшим изменением в структуре молекулы, что нарушает способность образовывать фосфодиэфирную связь, которая необходима для построения и стабилизации двойной цепи ДНК, что приводит к остановке синтеза провирусной ДНК. К НИОТ относят: Ретровир, Дивир, Ставир, Эпивир, Зиаген, Тенофавир, Эмтрицитабин.

2 группа АРП – ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). В отличие от НИОТ, средства этой группы не выступают в качестве «подложного» строительного материала, а напрямую неконкурентно связываются с обратной транскриптазой. К ННИОТ относят: Делавердин, Невирапин, Эфавир.

3 группа АРП – ингибиторы протеазы (ИП). ИП встраиваются в активный участок протеазы ВИЧ, что приводит к нарушению в вирусной мРНК, в результате чего образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки. К ИП относят: Индинавир Инвираза, Нелфинавир, Норвир, Калерта, Фортаваза, Азатановир, Фосампренавир, Даруновир, Типрановир.

4 группа АРП – ингибиторы фузии (ИФ). Препарат связывается с промежуточной структурой белка внешней оболочки ВИЧ – gp41, который появляется на поверхности вируса, когда он сливается с мембраной клетки-мишени, тем самым ингибирует механизм слияния

~ 360 ~