2.3.2. Фагоциты

Фагоцитоз представляет собой клеточный механизм неспецифической защиты, направленный на поглощение и внутриклеточное переваривание частиц размером более 0,5 мкм. К ним в частности относятся клетки, их фрагменты и крупные вирусы. В тех же случаях, когда клетки поглощают лишь макромолекулы, то рассматриваемый процесс называется пиноцитозом. Фагоцитоз и пиноцитоз являются близкими по своим свойствам механизмами внутриклеточного переваривания. Поэтому их можно объединить термином эндоцитоз.

Циркулирующие с кровью и тканевые клетки, способные обнаруживать и поглощать чужеродные частицы, а затем подвергать внутриклеточному перевариванию и удалять их из организма, называются фагоцитами. У позвоночных животных ими являются клетки соединительной ткани, гранулоцитарные лейкоциты (преимущественно нейтрофилы) и макрофаги. Перечисленные клетки постоянно взаимодействуют и образуют систему мононуклеарных фагоцитов. Часть тканевых макрофагов образуется из моноцитов, а часть из пролиферирующих тканевых макрофагов. Функции макрофагов в печени выполняют клетки Купфера, в мозге - микроглия, в костной ткани - остеокласты, в лимфатических узлах, селезенке и тимусе - интердигитирующие клетки, в коже - клетки Лангерганса, а в легких - альвеолярные и интерстициальные макрофаги. В соединительной ткани постоянно присутствуют такие, способные к фагоцитозу клетки как фибробласты и тучные клетки. Они малоподвижны и фагоцитируют только находящиеся рядом структуры. При развитии воспаления к месту повреждения из крови поступают обладающие высокой способностью к хемотаксису макрофаги и гранулоциты, которые могут поглощать даже патогены на поверхности слизистой оболочки.

Активация фагоцитов происходит при обнаружении ими наиболее общих признаков чужеродных структур. Это последовательно приводит к хемотаксису (направленному движению фагоцита к антигену) фагоцита, его адгезии к поверхности (как правило, опсонизированого) патогена (чужеродной клетки, вируса или токсина), активации мембраны фагоцита (ее выпячивание охватывает патоген и образуется фагосома), поглощению патогена (в составе фагосомы), слиянию фагосомы с лизосомами (образование фаголизосомы), разрушению патогена в фаголизосомах и удалению продуктов деградации фагоцитированных структур из клетки.

Уничтожение чужеродных структур фагоцитами происходит в результате активации в них тесно связанных друг с другом кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов.

Кислородзависимая активность фагоцитовоснована на интенсивном образовании в фаголизосомах продуктов превращения кислорода («кислородный взрыв»). Основным источником активных форм кислорода в лейкоцитах являются химические реакции, в которых участвует фермент миелопероксидаза (МПО). Ее содержание наиболее высоко в нейтрофилах, несколько ниже в макрофагах, а в небольшом количестве она содержится в эозинофилах и тромбоцитах. Именно поэтому нейтрофилы обладают наибольшей способностью к генерации активных форм кислорода.

Продукты кислородного взрыва интенсивно окисляют подавляющее число органических веществ как внутри, так и вне клеток. Кроме того, во внеклеточной среде они, взаимодействуя с компонентами плазмы крови, ускоряют хемотаксис новых лейкоцитов в очаг воспаления. Наиболее эффективными из продуктов кислородного взрыва являются синглетный кислород и супероксидный анион-радикал. Они сами действуют на биологические структуры (денатурируют белки, инактивируют многие ферменты, разрывают цепи нуклеиновых кислот и активируют апоптоз), а также обеспечивают образование гидроперекисного радикала, пероксида водорода и молекулярного кислорода. Наряду с активными формами кислорода, в ходе реакций, катализируемых МПО, образуется гипохлорит, который также способствует гибели бактерий и облегчает их фагоцитоз.

Перечисленные гуморальные эффекты облегчают расчистку зоны повреждения и способствуют восстановлению органов и тканей.

Кислороднезависимая антимикробная активность фагоцитов(может быть вызвана и продуктами кислородзависимого механизма) основана на действии оксида азота, внутриклеточных (преимущественно лизосомальных) ферментов (например, катепсинов,дезоксирибонуклеазилипаз) и некоторых других факторов (например, лизоцима и лактоферрина).

Образование активных форм кислорода нередко сопровождается выработкой клетками эндотелиального расслабляющего фактора, который после расшифровки химической структуры стали называть оксидом азота (NO). Он быстро проникает через биомембраны, имеет короткий период полураспада (от 2 до 30 с) и поэтому вызывает лишь местные реакции.

Оксид азота образуется практически во всех тканях и участвует в регуляции множества процессов. В частности, он усиливает расширение сосудов (вазодилятатор), агрегацию тромбоцитов и ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов), передает нервные сигналы (нейротрансмиттер) и снижает адгезию лейкоцитов к стенке сосудов. Большинство других вазодилататоров (например, ацетилхолин, гистамин, брадикинин, серотонин, адениновые нуклеотиды) стимулируют выработку эндотелием NO, который затем диффундирует к соседним гладкомышечным клеткам и расширяет сосуды. Перечисленные эффекты наблюдаются при небольших концентрациях оксида азота в тканях. В этом случае он не накапливается и успевает инактивироваться до нитритов или нитратов.

Образование оксида азота (из аргинина) обеспечивается NO-синтетазами (NOS) практически во всех клетках. Однако только в лейкоцитах (особенно в макрофагах), кардиомиоцитах, эндотелиоцитах, гладкомышечных клетках и гепатоцитах NOS может создавать такую высокую концентрацию NO, которая наряду с торможением агрегации тромбоцитов и улучшением местного кровообращения, вызывает апоптоз внутриклеточных паразитов, а также бактериальных и опухолевых клеток.

Кроме того, взаимодействие в очаге воспаления высоких концентраций активных форм кислорода и NO способствует образованию цитотоксических количеств пероксинитрита (ONOO^-), которые повреждают клеточные мембраны, увеличивает агрегацию тромбоцитов, индуцируют апоптоз, нарушают синтез простациклина, но усиливают образование тромбоксана и лейкотриенов.

Среди вырабатываемых макрофагами участников кислороднезависимых процессов особого внимания заслуживают такие ферменты как лизоцим и катепсины. Они действуют как внутри клетки, так и после выделения в окружающую ее среду. Для лизоцима наиболее характерна способность к повреждению оболочек погибших клеток и живых грамположительных бактерий. Катепсины являются протеазами, которые разрушают белковые компоненты фагоцитируемых структур, а при внеклеточном действии также содействуют хемотаксису новых фагоцитов.

Завершеннымназывается такой эндоцитоз, который заканчивается поглощенных частиц до безвредных продуктов. Однако патогены после их поглощения не всегда деградируют и даже могут размножаться в фагоците. Такой фагоцитоз называетсянезавершенным. Он может приводить к гибели самих фагоцитов, выходу патогенов в окружающую среду или же фагоцитозу, содержащих патогены клеток другими макрофагами.

Способность некоторых клеток и вирусов выживать в фагоцитах, обусловлена наличием у них специфических защитных механизмов. Например, некоторые риккетсии и трипаносомы выходят из фаголизосомы и размножаются в цитоплазме фагоцита. Возбудители туберкулеза блокируют образование фаголизосом, возбудитель лепры нечувствителен к макрофагальным ферментам, а легионеллы блокируют «кислородный взрыв».

В неспецифической защите макроорганизма от чужеродных частиц участвуют различные клетки, но наиболее важно участие в этом процессе макрофагов, нейтрофилов (полиморфноядерных лейкоцитов), эозинофилов, тучных клеток и базофилов.