гематология нижгма

Глава 15. Неходжкинские лимфомы

ксаметазона. Ленолидамид по 25 мг внутрь, в 1–21-й день в месяц, используют в сочетании с высокими дозами дексаметазона. Наиболее значимыми побочными эффектами являются тромботические осложнения, полинейропатия и опасность тератогенного воздействия.

Лечение рецидивов и рефрактерных форм ММ. В случаях рецидивов более чем через 6 месяцев от завершения лечения возможно использование исходных режимов терапии, а также комбинации цитостатиков с бортезомибом, талидомидом, ленолидамидом.

15.3.Зрелые Т/NK-клеточные новообразования

Это гетерогенная группа заболеваний, происходящих из зрелых (прошедших дифференцировку в тимусе) T- и NK-кле- ток. Т-клетки берут начало от костномозговой лимфоидной клетки-предшественницы с последующим созреванием и приобретением функциональных свойств в тимусе. Антиген-специ- фические Т-клетки созревают в тимической коре (кортикальные тимоциты), имеют незрелый Т-клеточный фенотип (CD1a, CD3, CD5, CD7) и экспрессируют TdT. Клетки данной стадии вызревания составляют субстрат Т-лимфобластной лимфомы/лейкоза. Медуллярные тимоциты имеют фенотип, схожий с фенотипом зрелых Т-клеток периферических лимфоидных органов. В зависимости от ТкР, ассоциированного с CD3, выделяют два класса Т-клеток: α, β-Т и γ, δ-Т.

NK-клетки не имеют ТкР, что затрудняет определение их клональности. Их отличительными признаками являются экспрессия CD16, CD56 и наличие свойства прямой цитотоксической активности против опухолевых и вирус-инфицированных клеток.

С учетом возможностей иммуногенетической дифференцировки ВОЗ-классификация (2008) выделяет 22 разновидности зрелых Т/NK-клеточных новообразований (* — неустоявшиеся термины):

321

Часть 3. Онкогематология

• Лейкемические варианты:

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз; Т-клеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз; агрессивный NK-клеточный лейкоз;

Т-клеточная лимфома/лейкемия взрослых; хроническое лимфопролиферативное NK-клеточное заболевание*;

системное ЕВV+ Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание детского возраста*; гидроа оспенновидно-подобная лимфома*.

• Экстранодальные варианты:

экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома, назальный тип; ассоциированная с энтеропатией Т-клеточная лимфома;

гепатоспленическая Т-клеточная лимфома; подкожная панникулит-подобная Т-клеточная лимфома.

•Кожные варианты: грибовидный микоз; синдром Сезари;

первичная кожная CD30-позитивная Т-клеточная лимфома; первичная кожная анапластическая крупноклеточная

лимфома; лимфоматоидный папулез γ;

первичная кожная γ, δ Т-клеточная лимфома; первичная кожная CD8+ агрессивная эпидермотропная Т-клеточная лимфома*;

первичная кожная CD4+ мелко-/среднеклеточная Т- клеточная лимфома*.

•Нодальные варианты:

периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная; ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИБЛ);

анапластическая крупноклеточная лимфома, АLК-по- зитивная (АККЛ);

322

Глава 16

ЛИМФОМА ХОДЖКИНА

Лимфома Ходжкина (ЛХ) — опухоль лимфоидной ткани, субстратом которой являются клетки В-клеточной дифференцировки — гигантские многоядерные опухолевые клетки (клетки Рид–Березовского–Штернберга) и их мононуклеарные аналоги-предшественники (клетки Ходжкина).

Лимфома Ходжкина имеет ряд отличий от неходжкинских лимфом. При ЛХ на опухолевые клетки приходится около 1% в структуре опухолевой ткани, которая напоминает воспалительный инфильтрат, состоящий из Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток, нейтрофилов, эозинофилов, гистиоцитов, тучных клеток и др. В то же время при отсутствии противоопухолевой терапии это смертельное заболевание. При ЛХ опухолевые клетки утрачивают ключевые дифференцировочные антигены и маркеры экспрессии генов их гемопоэтических предшественников.

На долю ЛХ приходится около 1% от всех опухолей человека и 30% в структуре злокачественных лимфом. Мужчины болеют несколько чаще женщин (1,4:1). Выделено два пика заболеваемости — в возрасте 20–29 лет и старше 55 лет. В качестве этиологических факторов установлены: вирус Эпштейна–Барр (Epstein—Barr virus, EBV), генетическая предрасположенность и, возможно, химические вещества.

В настоящее время около 90% больных ЛХ могут быть излечены.

Клинические проявления. Первым симптомом ЛХ, как правило, является увеличение лимфатических узлов — лимфоаденопатия. В 90% случаев асимметрично увеличиваются наддиафрагмальные узлы. Возможна и внутригрудная локализация

324

Глава 16. Лимфома Ходжкина

процесса — в лимфатических узлах средостения, легких, плевры, чтосопровождаетсякомпрессионнымиосложнениями—кашлем, затруднениемдыхания,глотания,одышкой,болямипридыхании. Иногда наблюдается изолированное поражение лимфатических узлов брюшной полости.

При этом можно выявить признаки системного заболевания: лихорадку, потерю аппетита, слабость, похудание, иногда кожный зуд. При ЛХ кроме поражения селезенки, печени не исключено вовлечение в опухолевый процесс любого органа и ткани: костей, почек, кожи, мягких тканей, плевры, ЦНС — с характерными клиническими симптомами.

Анализ крови при локализованных формах может не иметь отклонений от нормы. При более распространенном процессе определяются гипохромная анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитопения, невыраженная эозинофилия, повышение количества тромбоцитов, СОЭ. При отсутствии изменений в анализе крови показаний к проведению стернальной пункции нет.

Различные визуализационные методы исследования (ультразвуковая диагностика, компьютерная томография, ядерномагнитный резонанс, ПЭТ) применяют для установления стадии болезни.

Лапаротомия со спленэктомией или без нее показана для идентификации внутрибрюшных локализаций опухоли и уточнения ее варианта.

Диагностические критерии ЛХ. Согласно классификации ВОЗ (2008), ЛХ подразделяют на классическую форму (95% случаев) и нодулярное лимфоидное преобладание. Классическая форма подразделяется на 4 гистологических варианта: нодулярный склероз, смешанно-клеточный вариант, вариант, богатый лимфоцитами, лимфоидное истощение.

При каждом из вариантов обязательным диагностическим критерием служит обнаружение клеток Березовского–Штерн- берга, составляющих морфологический субстрат опухоли. Несмотря на то, что пункционная биопсия лимфатического узла может выявить клетки Рид–Березовского–Штернбер- га или одноядерные предшественники — клетки Ходжкина,

325

Часть 3. Онкогематология

для установления варианта ЛХ необходимо морфологическое (гистологическое) исследование материала, полученного при эксцизионной биопсии.

Гистологическая картина опухоли зависит от варианта. Вариант с нодулярным склерозом наиболее частый, составляет 40–50% среди всех случаев ЛХ. Несколько чаще встречается у женщин, чем у мужчин. В гистологическом препарате характерен нодулярный тип роста опухоли. Широкие полосы фиброза окружают клеточные инфильтраты. Основной цитологический элемент опухоли — лакунарные клетки. Они имеют широкий ободок цитоплазмы, четкую линию клеточной мембраны, овальное или многодольчатое ядро с ядрышком меньших

размеров, чем в классических клетках РБШ. Смешанно-клеточный вариант составляет 20–30% всех слу-

чаев ЛХ. Обычно встречается у детей, пожилых лиц и больных со СПИД, чаще всего ассоциируется с ВЭБ-инфекцией. Характерен диффузный тип роста, нормальный рисунок лимфоузла стерт, могут наблюдаться резидуальные гиперпластические фолликулы. Микроскопическая картина отличается большим полиморфизмом с множеством клеток РБШ, лимфоцитов, плазмоцитов, эозинофилов, фибробластов. Много элементов реактивного происхождения. Клетки РБШ имеют два ядра или более с крупным ядрышком в каждом, придающим клетке вид «совиного глаза».

Вариант, богатый лимфоцитами, встречается достаточно редко — примерно в 15% случаев. По гистологическим признакам напоминает вариант нодулярного лимфоидного преобладания. Чаще болеют мужчины моложе 35 лет. Вариант ЛХ, богатый лимфоцитами, обнаруживается в ранних стадиях и имеет хороший прогноз. Тип строения опухоли может быть как диффузным, так и нодулярным. В опухолевом субстрате встречается большое количество лимфоцитов и рассеянных по пролиферату эозинофилов и плазматических клеток, клетки РБШ редки. Реактивный инфильтрат представлен преимущественно В-лимфоцитами, что существенно отличает классическую ЛХ, богатую лимфоцитами, от других вариантов ЛХ, при которых реактивные элементы экспрессируют в основном Т-клеточные маркеры.

326

Глава 16. Лимфома Ходжкина

Лимфоидное истощение, или вариант с подавлением лимфоидной ткани, — самый редкий вариант (меньше 5% всех случаев ЛХ). Клинически соответствует IV стадии болезни. Чаще встречается у пожилых больных. Определяется полное отсутствие лимфоцитов в биоптате, преобладают клетки РБШ в виде пластов или фиброзные тяжи, или их сочетание. Выделяют подтип с диффузным фиброзом, нарушающим нормальный рисунок лимфоузла. Ретикулиновые фиброзные волокна окружают опухолевые клетки. Опухолевый инфильтрат гипоклеточный, содержит клетки РБШ, гистиоциты, плазматические клетки. Встречаются в небольшом количестве клетки Ходжкина. Содержание реактивных элементов незначительное.

Нодулярное лимфоидное преобладание имеет место в 3– 5% случаев болезни Ходжкина. Этот гистологический вариант отличается от всех остальных как морфологическими, иммунофенотипическими, так и клиническими особенностями. Характерен нодулярный тип пролиферации за счет лимфоидных клеток и гистиоцитов, редко бывает диффузный тип поражения. В опухолевом инфильтрате практически не обнаруживают классические клетки РБШ. Клеточный состав пролиферата представлен лимфоцитами, гистиоцитами и крупными атипичными клетками с бледным дольчатым ядром, небольшим ядрышком и тонким ободком цитоплазмы. Практически не встречаются нейтрофилы, эозинофилы или плазматические клетки.

Иммунофенотипирование. Для вариантов, когда основным элементом в опухолевом пролиферате являются клетки РБШ или их аналоги, характерна экспрессия СD30 и СD15. В 20% случаев опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные маркеры. В большинстве случаев не выявляется экспрессии ни Т-, ни В-клеточных маркеров. В 20% определяются Т-клеточные антигены и в 3% — Т- и В-клеточные маркеры.

Стадию ЛХ определяют по классификации Ann-Arbor. IV стадии соответствует поражение одного или более экстранодальных органов, включая костный мозг.

Прогнозирование течения ЛХ. Существует несколько подходов к прогнозированию течения ЛХ. При отсутствии ни-

327

Часть 3. Онкогематология

жеуказанных факторов риска пятилетняя выживаемость без прогрессии составляет 84%, каждый фактор риска снижает ее на 7%. Факторы риска:

•возраст 45 лет и старше;

•IV стадия болезни;

•гемоглобин <105 г/л;

•лимфоцитоз <0,6 тыс./мкл;

•мужской пол;

•альбумин <40 г/л;

•лейкоцитоз 15 тыс./мкл и больше.

В качестве других факторов неблагоприятного прогноза также указывают: смешанно-клеточный вариант или лимфоидное

Та б л и ц а 16.1

Стадирование по системе Энн-Арбор с учетом В-симптомов и факторов риска (ESMO, 2009)

* увеличение СОЭ >50 мм/ч при отсутствии и >30 мм/ч при наличии В-симптомов.

328

Глава 16. Лимфома Ходжкина

Та б л и ц а 16.2

Основные курсы химиотерапии для лечения лимфомы Ходжкина

329