гематология нижгма

Глава 14. Острые лейкозы и родственные им новообразования из клетокпредшественников

трансплантации стволовых клеток при первой ремиссии. Больным с промежуточным или плохим прогнозом при отсутствии родственного донора показана неродственная аллогенная трансплантация. Роль ежемесячной поддерживающей терапии или высокодозной консолидирующей химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток при ОМЛ до сих пор является спорной. Поддерживающая химиотерапия и весаноид (ATRA) оказались высокоэффективными только при остром промиелоцитарном лейкозе.

14.3. Острые лейкозы неопределенной дифференцировки (недифференцируемые и со смешанным фенотипом)

Это редкая категория острых лейкозов (около 4% случаев). Она объединяет случаи с отсутствием линейно специфических антигенов (острый недифференцированный лейкоз) и случаи экспрессии антигенов более чем одной линии в такой степени, которая не позволяет отнести лейкоз к определенной клеточной линии (острые лейкозы со смешанным фенотипом). При этом субстрат опухолевых клеток представлен либо разными (двумя) популяциями бластных клеток, либо одной популяцией бластных клеток, экспрессирующих антигены различных (двух и более) линий дифференцировки (миелоидной, В-клеточной, Т-клеточной, моноцитарной). Исторически в первом случае употреблялся термин «билинейный», во втором — «бифенотипический острый лейкоз».

ВОЗ-классификация (2008) выделила следующие виды острых лейкозов неопределенной дифференцировки:

1.Острый недифференцированный лейкоз.

2.Острый лейкоз со смешанным фенотипом с t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1.

3.Острый лейкоз со смешанным фенотипом с t(v;11q23); MLL перестройкой.

4.Острый лейкоз со смешанным фенотипом В-миелоид- ным, неспецифицированный иным образом.

271

Часть 3. Онкогематология

5.Острый лейкоз со смешанным фенотипом Т-миелоид- ным, неспецифицированный иным образом.

6.Острый лейкоз со смешанным фенотипом, неспецифицированный иным образом.

7.Другие.

Обязательными маркерами для доказательства более чем одной линейной принадлежности бластов одной популяции являются:

•миелоидные антигены (МПО, выявленная посредством проточной цитофлюориметрии, цитохимически или иммуногистохимически);

•моноцитарные антигены (минимум 2 из списка CD11c, CD14, CD64, лизоцим);

•Т-клеточные антигены (цитоплазматическая или поверхностная экспрессия CD3);

•В-клеточные антигены (сильная экспрессия CD19 в сочетании с сильной экспрессией хотя бы одного из антигенов CD79a, CD22, CD10 или слабая экспрессия CD19 в сочетании

ссильной экспрессией хотя бы двух из антигенов CD79a, CD22, CD10).

С учетом редкой встречаемости острых лейкозов этой категории и в целом плохого прогноза в отношении выживаемости в лечении рекомендуется использование аллогенной трансплантации ГСК.

14.4. Лимфоидные новообразования из клетокпредшественников: острый лимфобластный лейкоз/лимфома

Лимфоидные новообразования из клеток-предшествен- ников подразделяются по принадлежности к В- и Т-лимфо- поэзу на В- и Т-клеточные. Морфологическим субстратом их соответственно являются В-лимфобласты — предшественники В-лимфопоэза и Т-лимфобласты — предшественники Т-лим- фопоэза. В- и Т-лимфобласты морфологически неразличимы, представляют собой клетки малого или среднего размера со

272

Глава 14. Острые лейкозы и родственные им новообразования из клетокпредшественников

скудной цитоплазмой, умеренно конденсированным или дисперсным хроматином и малозаметной(ыми) нуклеолой(ами).

В случаях преимущественного поражения костного мозга (бластных клеток более 25%) и периферической крови заболевание принято обозначать термином «В- или Т-острый лимфобластный лейкоз» (лейкемия) (ОЛЛ). В случаях преимущественного поражения лимфатических узлов определённой зоны (тимуса при Т-клеточном варианте) или наличия экстранодальной зоны инфильтрации опухолевыми клетками заболевание называют В- или Т-лимфобластной лимфомой (ЛБЛ).

ВОЗ-классификация (2008) выделила следующие виды лимфоидных новообразований из клеток-предшественников (табл. 14.2):

1.В-лимфобластный лейкоз/лимфома (В-ОЛЛ/ЛБЛ), неспецифицированный иным образом.

2.В-лимфобластный лейкоз/лимфома со стабильно повторяющимися цитогенетическими аномалиями:

• В-ОЛЛ/ЛБЛ с t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1;

• В-ОЛЛ/ЛБЛ с t(v;11q23); MLL перестройкой;

• В-ОЛЛ/ЛБЛ с t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1(ENV6- RUNX1);

• В-ОЛЛ/ЛБЛ с гиперплоидией (более 50, но менее 66 хромосом в бластных клетках);

• В-ОЛЛ/ЛБЛ с гипоплоидией;

• В-ОЛЛ/ЛБЛ с t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH;

• В-ОЛЛ/ЛБЛ c t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3PBX1).

3.Т-лимфобластный лейкоз/лимфома.

Этиологическим фактором ОЛЛ считают генетическую предрасположенность.

Клинически для ОЛЛ, в отличие от ОМЛ, типична большая выраженность внекостномозговых поражений с наличием лимфоаденопатии, гепатоспленомегалии, возможной инфильтрацией мозговых оболочек, яичек у мальчиков, яичников у девочек. Для Т-клеточных вариантов могут быть характерны поражения тимуса и медиастинальных лимфатических узлов.

273

Часть 3. Онкогематология

Та б л и ц а 14.2

Эпидемиологические и прогностические характеристики лимфоидных новообразований из клеток-предшественников

274

Глава 15

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

15.1. Общие сведения: определение понятия, клиника, диагностика, стадирование, принципы терапии

Термином «неходжкинская лимфома» называют большую семью опухолевых новообразований с морфологическим субстратом из лимфоцитов различного иммунологического типа (В или Т(NK)) и различного уровня «зрелости», соответствующего, как правило, определенным стадиям дифференцировки В- и Т-лимфопоэза. Понятием «неходжкинская лимфома» объединяют зрелые В- и Т-клеточные лимфомы (новообразования), исключая лимфомы из клеток-предшественников, которые по сути своей представляют разновидности острых лейкозов (см. главу 14).

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) составляют около 4,5% от всех злокачественных опухолей человека. В США заболеваемость НХЛ в 2003–2007 гг. составила 19 на 100 тыс. населения в год. В числе факторов риска возникновения НХЛ отмечают наследственную предрасположенность, аутоиммунную патологию, инфекционные агенты, прежде всего вирусы, различные факторы внешней среды и др.

ВОЗ-классификация опухолей лимфоидной ткани (2008)

выделяет более 30 разновидностей зрелых В-клеточных новооб-

276

Глава 15. Неходжкинские лимфомы

разований и более 20 разновидностей зрелых Т/NK-клеточных новообразований. В структуре НХЛ преобладают В-клеточные новообразования. К числу наиболее часто встречающихся вариантов относятся: диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ), на долю которой приходится до 30% от всех случаев НХЛ, фолликулярная лимфома (ФЛ) — 20%, MALT-лимфома экстранодальная — 8%, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) — 7%, лимфома из клеток мантийной зоны (ЛМЗ) — 6%, лимфома Беркитта (ЛБ) — 2%, нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны — 2%, лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрема) — 1%. Среди зрелых Т/NK-клеточных новообразований наиболее частый вариант — периферическая Т-клеточная лимфома (8% в структуре неходжкинских лимфом).

Клинические проявления. При всем многообразии иммунологических вариантов зрелоклеточных лимфом их клинические различия определяются местом первичной локализации опухолевого роста и пролиферативной активностью опухолевых клеток.

НХЛ могут происходить из лимфоидной ткани лимфатических узлов и других лимфоидных органов (селезенка, тимус) — нодальные варианты; костного мозга — лейкемические варианты, лимфоидной ткани нелимфоидных органов (желу- дочно-кишечный тракт, кожа, ЦНС, бронхолегочный аппарат

идр.) — экстранодальные варианты.

Вслучаях первичного поражения лимфоидной ткани костного мозга (хронический лимфолейкоз, волосатоклеточный лейкоз, Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов) заболевание имеет лейкемический характер, т.е. уже в дебюте манифестирует появлением опухолевых клеток в периферической крови, как правило, с увеличением общего количества лейкоцитов. В поздних стадиях заболевания опухолевая инфильтрация костного мозга приводит к недостаточности нормального костномозгового кроветворения, что обусловливает цитопению в анализе периферической крови (анемия, нейтропения, тромбоцитопения).

277

Часть 3. Онкогематология

Вслучаях первичного поражения вне костного мозга

вклинической картине на первый план выступает симптом «+ткань», т.е. увеличение лимфатических узлов или опухолевый рост любой локализации. Это требует для определения его генеза эксцизионной (лимфатический узел) или пункционной (поражение органа или ткани) биопсии с последующим исследованием полученного материала. При этом клинические проявления могут включать симптомы нарушения функции пораженного органа, в том числе из-за синдрома сдавления, симптомы сдавления нервно-сосудистых пучков, сдавления окружающих органов и др.

Взависимости от пролиферативной активности опухолевых клеток НХЛ подразделяют на индолентные (медленно прогрессирующие) и агрессивные лимфомы. Индолентные лимфомы, к числу которых относят ХЛЛ/ЛМЛ, ФЛ, лимфомы из клеток маргинальной зоны, как правило, проявляются лимфоаденопатией, не приносящей каких-то дополнительных беспокойств. Поэтому диагноз часто устанавливается уже на стадии вовлечения в процесс костного мозга и даже на стадии появления цитопений (анемия, тромбоцитопения). Агрессивные лимфомы, включающие прежде всего лимфому Беркитта, лимфомы промежуточной степени злокачественности (ДВККЛ, ЛМЗ), часто сопровождаются выраженными симптомами интоксикации, наличием экстранодальных очагов лимфоидного поражения, прежде всего со стороны ЖКТ, ЦНС, кожи, легких.

Вне зависимости от зоны первичного поражения клинике НХЛ присущи универсальные клинические синдромы, обусловленные опухолевым поражением лимфоидной ткани:

• симптом «+ткань» — признаки опухолевого роста в лимфоидных органах или в любых других органах и тканях;

• синдром (симптомы) опухолевой интоксикации — похудание, потливость, субфебрилитет;

• синдром (симптомы) поражения иммунной системы — иммунодефицит, который может проявляться как нарушением противомикробной защиты, так и аутоиммунными осложнениями и дефектами противоопухолевого иммунитета, с формированием «вторых» опухолей.

278

Глава 15. Неходжкинские лимфомы

Диагностика и стадирование. Выявление одного из вышеперечисленных клинических симптомов служит основанием для клинико-гематологического обследования в соответствии с алгоритмом диагностики онкогематологического заболевания. Диагностический процесс осуществляют с целью:

1)назвать заболевание на основании нозологической классификации (ВОЗ, 2008);

2)определить стадию заболевания на основании классификации Энн Арбор;

3)установить группу риска неблагоприятного прогноза на основании международного прогностического индекса (МПИ).

Максимально детализированный нозологический диагноз

сустановлением стадии заболевания и группы риска неблагоприятного прогноза является основой для определения оптимальной тактики лечения. Целью терапии может быть излечение, что возможно в случае агрессивных лимфом. Однако чаще речь идет о достижении ремиссии заболевания с максимальным пролонгированием времени до рецидива.

Установление нозологического диагноза лимфомы.

Определяющим методом установления нозологического диагноза — иммунологического вида НХЛ — является эксцизионная биопсия лимфатического узла или опухолевой ткани с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием срезов парафиновых блоков с определенным набором моноклональных антител. В таблице 15.1 представлена минимальная панель моноклональных антител, используемая для дифференциации наиболее частых вариантов зрелых В-клеточных лимфом. В таблице 15.2 представлена минимальная панель моноклональных антител, используемая для дифференциации наиболее частых вариантов зрелых T/NK-клеточных лимфом.

Установление стадии заболевания (объема опухолевой массы) осуществляют посредством различных методов визуальной диагностики с обязательной КТ всех зон локализации лимфатической ткани (шея, грудная клетка, брюшная полость, малый таз, по показаниям головной мозг). При подозрении

279