гематология нижгма

Глава 15. Неходжкинские лимфомы

15.2. Зрелые В-клеточные новообразования

В-клеточные новообразования с учетом способности опухолевых клеток к вызреванию отражают стадии дифференцировки В-лимфоцитов. В-лимфопоэз начинается с В-клетки-предшест- венницы, или В-лимфобласта, с локализацией ее в костном мозге — центральном органе В-лимфопоэза. Этой стадии дифференцировки соответствует лимфома из клеток-предшествен- ниц — ОЛЛ/ЛБЛ. Последующая дифференцировка В-лимфоци- тов с реаранжировкой генов иммуноглобулинов протекает либо в костном мозге, либо в периферических лимфоидных органах. Это дало основание назвать соответствующие новообразования из В-клеток зрелыми, или периферическими, В-клеточными новообразованиями. В-клетка в интерфолликулярной зоне периферического лимфоидного органа (ЛУ, селезенка, пейеровы бляшки ЖКТ) проходит стадии наивной В-клетки (ее отличает наличие CD5 рецептора, помимо рецептора панВ-клеточной дифференцировкиCD19),экстрафолликулярногобласта,короткоживущей плазматической клетки. В фолликулярной зоне, содержащей фолликулярные дендритические клетки, В-клетка проходит стадии клетки зоны мантии (клетка относится к наивной В-клетке с наличием CD5 рецептора), центробласта и центроцита. Финальные стадии дифференцировки В-клеток протекают в перифолликулярной зоне и включают долгоживущие плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины всех классов, и В-клетки памяти, или лимфоциты маргинальной зоны.

Согласно ВОЗ-классификации (2008), с учетом расположения В-клеток в процессе вызревания зрелые В-клеточные новообразования подразделяют на новообразования из клеток прегерменативного центра (мантийно-клеточная лимфома), герменативного центра (фолликулярная лимфома, лимфома Беркитта, ДВКЛЛ, лимфома Ходжкина) и постгерминативного центра (ЛМЗ/MALT, лимфоплазмоцитарная лимфома, В-ХЛЛ/ ЛМЛ, ДВККЛ, новообразования из плазматических клеток).

С учетом современных достижений иммуногенетических дисциплин ВОЗ-классификация (2008) выделяет более 30 вариантов зрелых В-клеточных новообразований (* — неусто-

291

Часть 3. Онкогематология

явшиеся термины, варианты новообразований с недостаточно различимыми признаками):

•Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов.

•В-пролимфоцитарный лейкоз.

•Лимфома селезенки из клеток маргинальной зоны.

•Волосатоклеточный лейкоз.

•Лимфома/лейкоз селезенки, неклассифицируемая*.

•Диффузная лимфома из малых В-лимфоцитов красной пульпы селезенки*:

волосатоклеточный лейкоз вариант*.

•Лимфоплазмоцитарная лимфома:

макроглобулинемия Вальденстрема.

•Болезни тяжелых цепей: болезнь тяжелых альфа-цепей; болезнь тяжелых гамма-цепей; болезнь тяжелых мю-цепей.

•Плазмоклеточная миелома.

•Солитарная плазмоцитома костей.

•Внекостная плазмоцитома.

•Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны мукоза-ассоциированной лимфоидной ткани (МАЛТ-лимфо- ма).

•Детская нодальная лимфома маргинальной зоны*.

•Фолликулярная лимфома.

•Детская фолликулярная лимфома*.

•Первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра.

•Мантийно-клеточная лимфома.

•Диффузная В-крупноклеточная лимфома.

•Лимфома Беркитта.

•В-клеточная лимфома неклассифицируемая с клинической картиной, промежуточной между диффузной В-крупнокле- точной лимфомой и лимфомой Беркитта.

•В-клеточная лимфома неклассифицируемая с клинической картиной, промежуточной между диффузной В-крупнокле- точной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина.

292

Глава 15. Неходжкинские лимфомы

15.2.1. Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов

Это опухолевое новообразование морфологически зрелых, но иммунологически незрелых, мономорфных круглых и слегка неправильной формы «малых» лимфоцитов с В-клеточной дифференцировкой. Проявляется прогрессирующим накоплением этих клеток в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, с небольшой примесью пролимфоцитов

ипараиммунобластов, образующих пролиферативные центры в тканевых инфильтратах. Термин «лимфома из малых лимфоцитов» принято использовать для обозначения нелейкемизированных случаев, когда зоной первичной локализации опухолевого роста являются периферические лимфатические узлы.

ХЛЛ — наиболее часто встречающаяся форма гемобластозов (приблизительно около 30% среди всех лейкозов в Европе

иСША). Болеют чаще мужчины, как правило, после 40 лет. Около 70% пациентов заболевают между 50 и 70 годами, средний возраст к началу заболевания составляет 55 лет, и только менее 10% заболевают в возрасте до 40 лет. Некоторые авторы отмечают, что в последние годы ХЛЛ у лиц моложе 35 лет не является исключительной редкостью.

Убедительных данных о влиянии факторов окружающей среды на риск развития ХЛЛ нет. Это единственный лейкоз взрослых, при котором не доказана связь с ионизирующей радиацией, приемом лекарственных средств или химикатов. Решающий вклад в развитие ХЛЛ вносят наследственные факторы.

Клинические проявления. Симптомы гиперпластического

синдрома включают абсолютный лимфоцитоз в анализе периферической крови (больше 5,0×109/л), лимфоаденопатию периферических и висцеральных лимфатических узлов. Они плотноэластической консистенции, безболезненные, смещаемые, не спаянные с окружающими тканями, размерами от 0,5–1 до 3–5 см и более, иногда в виде пакетов, определяемых визуально. Возможно увеличение селезенки и/или печени. Значительное увеличение висцеральных лимфатических узлов, селезенки, печени может вызвать самые разнообразные нарушения функции внутренних органов, обусловленные их сдавлением.

293

Часть 3. Онкогематология

Впоздних стадиях болезни имеют место симптомы опухолевой интоксикации в виде ночных потов, похудания, субфебрилитета. Иммунодефицитный синдром обусловлен, прежде всего, нарушениями гуморального иммунитета в виде гипоиммуноглобулинемии (частые простудные заболевания, инфекция мочевыводящих путей, наклонность к длительному заживлению кожных ран, герпетическая инфекция). Также отмечается наклонность к вторичным опухолям и аутоиммунным осложнениям (гемолитическая анемия, тромбоцитопения

игранулоцитопения).

Впоздних стадиях болезни могут иметь место анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, обусловленные лимфоидной метаплазией костного мозга. Прогрессирование заболевания проявляется в неконтролируемом росте опухолевой массы и более злокачественном перерождении морфологического субстрата (синдром Рихтера — трансформация в ДВККЛ). Однако чаще больные не доживают до этого момента, погибая от инфекционных осложнений.

Классификация ХЛЛ по стадиям. Существуют две современные системы стадирования ХЛЛ. Одна из них предложена впервые в 1975 г. Rai (США) (табл. 15.6), другая опубликована в 1981 г. Binet (Европа) (табл. 15.7). В основу обеих классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и наличие или отсутствие угнетения здоровых ростков кроветворения.

Начальные стадии ХЛЛ объединяют стадии А и В по Binet

и0, I, II стадии по Rai в случаях отсутствия симптомов опухолевой интоксикации.

Поздние стадии ХЛЛ включают стадии по Binet А и В с симптомами опухолевой интоксикации и стадию С, стадии II по Rai с симптомами и стадии III—IV.

Диагностические критерии ХЛЛ:

1.Общий анализ крови: абсолютной лимфоцитоз в периферической крови — больше 5,0×109/л со зрелоклеточной морфологией лимфоцитов.

2.Иммунофенотипирование лейкоцитов периферической крови: композитный иммунофенотип: CD5+ (Т-клеточный ан-

294

Глава 15. Неходжкинские лимфомы

Та б л и ц а 15.6

Стадии хронического лимфолейкоза по Rai

тиген) и отсутствие других пан-Т-клеточных маркеров, СD19+, CD23+, CD20+ (слабая экспрессия), низкая плотность экспрессии поверхностных иммуноглобулинов (sIg).

3.Для оптимизации терапии и прогноза необходима прежде всего дифференциальная диагностика с лимфомой зоны мантии и лимфомой селезенки из клеток маргинальной зоны (детекция t(11;14)).

4.В случае изолированного быстрого локального роста опухоли показана биопсия для исключения синдрома Рихтера.

5.Трепанобиопсия выполняется при наличии цитопений в периферической крови.

6.Для первичного стадирования необходимы тщательный сбор анамнеза, пальпация лимфатических узлов всех перифе-

295

Часть 3. Онкогематология

* — зоны поражения: голова, шея, аксиллярные и паховые области, увеличение селезенки, печени.

рических групп, определение титра инфекционных агентов (вирусов гепатитов и CMV).

Лечение ХЛЛ

1. Противоопухолевая терапия в соответствии с рекомендациями ESMO (2009).

В начальных стадиях ХЛЛ стандартное лечение состоит в выжидательной тактике с контролем анализа крови и осмотром пациентов один раз в 3–6 месяцев. При быстром прогрессировании (удвоение числа лейкоцитов менее чем за 6 месяцев) начинают лечение как в поздних стадиях.

Показаниями для противоопухолевой терапии служат: наличие поздней стадии, а также выраженные В-симптомы, цитопении, не являющиеся следствием аутоиммунных осложнений, симптомы сдавления, аутоиммунные цитопении, не поддающиеся терапии ГКС.

Начальной терапией выбора соматически сохранных больных являются комбинации лекарственных препаратов на основе пуриновых аналогов (флударабин, пентостатин, кладрибин) в комбинации с циклофосфаном и в комплексе с ритуксимабом (FCR). При наличии соматической патологии применяют хлорамбуцил в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом.

Хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран) известен еще с 1955 г. Существуют два стандартных варианта его применения:

296

Глава 15. Неходжкинские лимфомы

•постоянная терапия в виде ежедневного приема препарата

вдозе 6–8 мг внутрь (0,1 мг/кг);

•пульсовая, или интермиттирующая, терапия. Препарат принимают один раз в 2, 3, 4 недели в стартовой дозе 0,4 с повышением до 0,8 мг/кг массы тела внутрь (всю дозу принимают дробно в течение 1 ч).

Эффективность постоянного и интермиттирующего приема хлорбутина схожая, но последний вызывает меньшую миелосупрессию. Максимально переносимая доза составляет 1,8 мг/кг в день.

Лечение проводят, пока пациент отвечает на терапию, но не менее 8–12 месяцев. Ответ на терапию обычно наблюдают у 40–70% пациентов, но полные ремиссии редки. В случае достижения ответа лечение можно прекратить и начать вновь после появления признаков прогрессирования.

Подключение к терапии хлорбутином преднизолона не улучшает результатов, хотя может положительно влиять на скорость уменьшения опухолевых инфильтратов лимфатических узлов. При этом не исключено усугубление иммунодефицита. В целом роль преднизолона в лечении ХЛЛ в настоящее время целесообразно ограничить лечением аутоиммунных осложнений.

Вторая линия ХТ. В случае рецидива или прогрессирования болезни более чем через 12 месяцев после окончания лечения может быть повторена первая линия терапии. Если рецидив развился в течение 12 месяцев после терапии хлорамбуцилом, возможно использование флударабина (FC, FCR). В случае резистентности к флударабину применяют бендамустин в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом. Кроме того, целесообразно подтверждение наличия del 17p с решением вопроса об использовании моноклонального антитела алутузумаба.

Высокодозная ХТ с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией ГСК является экспериментальной терапией ХЛЛ.

2. Лечение цитопении, обусловленной иммунными механизмами или гиперспленизмом. При аутоиммунных гемолитической анемии и тромбоцитопении назначают преднизолон

вдозе 1–2 мг на 1 кг массы тела (50–100 мг). При гемолити-

297

Часть 3. Онкогематология

ческой анемии дополнительно включают фолиевую кислоту в дозе 5 мг/день внутрь. При отсутствии эффекта через 4–6 недель назначают цитостатики, а преднизолон быстро отменяют. При красноклеточной аплазии (аутоиммунное подавление эритроидного ростка костного мозга) может быть эффективен циклоспорин А в начальной дозе 10 мг/кг внутрь в течение 10–14 дней, потом дозу снижают до 5–3 мг/кг. Другими, более редко применяемыми методами являются лечение высокими дозами внутривенного иммуноглобулина, облучение селезенки, спленэктомия.

3. Лечение гипогаммаглобулинемии с инфекционными осложнениями. В этой ситуации эффективны высокие дозы внутривенного иммуноглобулина (ВИГ) (400 мг на 1 кг массы тела внутривенно капельно один раз в 3 недели). Он предотвращает инфекционные осложнения, но не влияет на общую выживаемость. В качестве варианта применяют ВИГ в более низких дозах: 250 мг на 1 кг массы тела один раз в 4 недели или 10 г один раз в 3 недели. По показаниям проводится терапия антибиотиками широкого спектра действия.

Рабочая группа по изучению ХЛЛ Национального института рака (США) выделила следующие возможные результаты терапии.

1. Полная ремиссия (ПР).

А.Нет симптомов интоксикации, гепатоспленомегалии или

лимфоаденопатии, содержание гемоглобина больше 100 г/л, нейтрофилов больше 1,5×109/л, тромбоцитов больше 100×109/л.

В. Длительность достигнутого состояния — не менее 2 месяцев. Подтверждение ремиссии при исследовании пунктата и биоптата костного мозга (нормоклеточный костный мозг, содержание лимфоцитов меньше 30%).

2.Частичная ремиссия (ЧР).

А.Снижение на 50% лимфоцитов в периферической крови, лимфоаденопатии, спленомегалии (или гепатомегалии).

В. Длительность достигнутого состояния — не менее 2 месяцев при содержании гемоглобина в крови больше 100 г/л или

повышении его на 50% от исходного, количества нейтрофилов больше 1,5×109/л или повышении их на 50% от исходного,

298

Глава 15. Неходжкинские лимфомы

тромбоцитов — больше 100×109/л или повышении их на 50% от исходного.

3.Прогрессирование болезни (ПБ). Критериями являются 50% увеличение массы лимфатических узлов, печени и/или

селезенки, повышение количества лимфоцитов крови, начиная от 5,0×109/л, или трансформация ХЛЛ в более агрессивную гистологическую форму.

4.Стабилизация болезни признается тогда, когда у пациентов нет признаков полной или частичной ремиссии или прогрессирования болезни.

15.2.2. Волосатоклеточный лейкоз

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — индолентная опухоль малых В-лимфоцитов с овальными ядрами и обильной цитоплазмой, имеющей «волосковые» выросты, с поражением периферической крови, диффузной инфильтрацией костного мозга и красной пульпы селезенки. Это относительно редкое заболевание — 2% от всех лимфоидных лейкозов. Чаще болеют мужчин (2,6 на 1 млн.), чем женщины (0,6 на 1 млн.). Средний возраст заболевших составляет 50–55 лет.

К характерным клиническим проявлениям заболевания относятся: панцитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения с гранулоцитопенией) в анализе периферической крови и спленомегалия. С различной частотой у больных встречаются: слабость, утомляемость, лихорадка, ночные поты, снижение аппетита, потеря веса, инфекционные осложнения, геморрагии, боли в животе, гепатомегалия. Лимфоаденопатия с вовлечением периферических лимфатических узлов имеет место у четверти больных, реже встречается абдоминальная и еще реже — медиастинальная лимфоаденопатия. Большинство инфекций у больных ВКЛ вызываются обычными грамположительными кокками и грамотрицательными палочками. Есть данные, что больные ВКЛ имеют особую предрасположенность к инфекциям, вызванным атипичными микобактериями. Средняя выживаемость больных с нелеченным ВКЛ составляет около 5 лет. В число диагностических критериев помимо особой морфологии и иммунофенотипа лимфоцитов входит высокая активность

299

Часть 3. Онкогематология

кислой фосфатазы в лимфоцитах, устойчивая к ингибиции виннокислым натрием.

Лечение не проводят, если нет инфекционных осложнений или клинически значимой цитопении (Нb не меньше 110 г/л, тромбоцитов не меньше 100,0×109/л, нейтрофилов меньше 1,0×109/л) или спленомегалии. Больной должен находиться под наблюдением.

ВКЛ хорошо отвечает на терапию препаратами IFN-α(Ин- трон А, Роферон, Реаферон) и цитостатиками группы пуриновых аналогов: пентостатин (2-деоксикоформицин) и кладрибин (2-хлородеоксиаденозина 2-CdA) и флударабин. Показаниями к спленэктомии остаются разрыв селезенки, тяжелая тромбоцитопения с повышенным количеством мегакариоцитов в костном мозге.

IFN-α показан в дебюте заболевания при выраженных цитопениях. Его применяют в течение 3–6 месяцев в дозе 3 млн. МЕ три раза в неделю. Частота полной ремиссии (нормализация анализа крови, <5% волосатых клеток в костном мозге и отсутствие спленомегалии) 8%, частичной ремиссии — 74%. Далее целесообразно проводить лечение кладрибином в дозе 0,1 мг/кг массы тела в сутки в виде двухчасовой внутривенной инфузии, в течение 7 дней. Один курс позволяет достичь полной ремиссии в 80% случаев.

15.2.3. Диффузная В-крупноклеточная лимфома

Это опухоль из крупных В-лимфоцитов, с размером ядра, превышающим в два раза размер ядер малых лимфоцитов, с диффузным типом роста. ДВККЛ — самый частый вид НХЛ, агрессивная, но потенциально излечимая лимфома. Отмечен рост частоты ДВККЛ в развитых странах Европы и США. Медиана возраста больных — выше 60 лет.

ДВККЛ может быть первичной или возникать в результате трансформации индолентных (медленно прогрессирующих) лимфом, таких как ФЛ, В-ХЛЛ, ЛМЗ. Более высокий риск развития ДВККЛ имеют лица с иммунодефицитом и иммуновоспалительными заболеваниями (ревматоидный артрит,

300