гематология нижгма

Глава 4. Дефицитные анемии и анемия хронических заболеваний

Профилактика и лечение. Профилактика фолиеводефицитной анемии: употребление в пищу зеленых овощей, грибов, печени, почек. Профилактический прием препаратов фолиевой кислоты (мамифол 0,4 мг, фолиевая кистота 1 мг, фолацин 5 мг) показан в дозе от 0,4 (0,8) мг до 5 мг/сут за 3 месяца до наступления беременности и в период беременности. Лечебная доза фолиевой кислоты составляет 1–5 мг в сутки в течение 3–4 месяцев. Она оказывается достаточной даже в случае нарушенного всасывания фолиевой кислоты. Обычно не приходится прибегать к парентеральному введению фолиевой кислоты. При сохранении причины дефицита фолатов показано продолжать прием фолиевой кислоты в поддерживающей дозе 0,4–2,5 мг/сут.

4.4. Анемия хронических заболеваний

Это анемия, ассоциированная с заболеванием, в основе которого лежит острое или хроническое воспаление, включая опухолевое, с избыточным синтезом провоспалительных цитокинов, приводящим к железодефицитному эритропоэзу.

Патология, ассоциированная с развитием анемии хронических заболеваний:

I. Воспалительные заболевания (острые и хронические):

1)вирусной этиологии (ВИЧ);

2)бактериальной этиологии (хронические легочные инфекции, инфекционный эндокардит, заболевания органов малого таза, остеомиелит, ревматизм, сифилис, менингит);

3)грибковой этиологии (системные микозы);

4)паразитарные инфекции.

II. Заболевания с опухолевым воспалением:

1)опухоли гемопоэтической ткани;

2)солидные опухоли.

III. Аутоиммунные заболевания и хронические неинфекционные заболевания:

1) диффузные заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системный васкулит);

151

Часть 2. Общая гематология

2)саркоидоз;

3)тяжелая травма;

4)ожоги;

5)неспецифический язвенный колит.

IV. Реакция отторжения при пересадке солидных орга-

нов.

V. Хронические воспалительные заболевания почек. Анемия хронических заболеваний — вторая по частоте

встречаемости разновидность анемии после ЖДА.

В патогенезе анемии хронических заболеваний играют роль следующие факторы:

•укорочение продолжительности жизни эритроцитов (до 80 дней);

•нарушение метаболизма железа;

•неадекватная продукция эритроцитов костным моз-

гом;

•относительная недостаточность эритропоэтина. Нарушение метаболизма железа вызвано повышенным на-

коплением и рециркуляцией микроэлемента в клетках ретикулоэндотелиальной системы (в депо) со снижением его количеств в циркуляции и эритроне. Данный феномен связан с избытком провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерферонагамма и фактора некроза опухоли), вызывающих повышение синтеза гепсидина. Он, в свою очередь, влияет на деградацию ферропортина — белка, ответственного за транспортировку железа из клеток слизистой ЖКТ и макрофагов в циркуляторное русло и далее в красный костный мозг.

Провоспалительные цитокины ингибируют нормальный эритропоэз, подавляя ответ эритроидных предшественников на эритропоэтиновую стимуляцию. Это приводит к относительной недостаточности эндогенного ЭПО, концентрация которого, как правило, повышена вследствие самой анемии.

При анемии хронических заболеваний распространен сопутствующий дефицит фолиевой кислоты.

Клиническая картина анемии хронических заболеваний включает анемический синдром и симптомокомплекс заболевания, сопровождающегося хроническим воспалением.

152

Глава 5

СИДЕРОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ И ГЕМОХРОМАТОЗЫ

Это разные по механизму возникновения и клиническим проявлениям заболевания, общая черта которых — избыточное накопление железа в органах и тканях организма.

5.1. Сидеробластные анемии

Это гетерогенная группа заболеваний с неадекватным синтезом гема и повышенным накоплением железа в митохондриях эритроидных предшественников. В нормальных эритрокариоцитах (эритроидные предшественники) в костном мозге при цитохимической окраске берлинской лазурью выявляют дветри синие железосодержащие гранулы — сидеросомы. Клетки, в которых находятся гранулы железа, называют сидеробластами. При сидеробластной анемии (СА) железосодержащие гранулы более крупные и обнаруживаются более чем в 15% эритроидных предшественников, или имеются кольцевидные сидеробласты. Кольцевидными сидеробластами принято называть эритрокариоциты с более чем 5 железосодержащими гранулами, радиально расположенными вокруг ядра.

Выделяют две группы сидеробластных анемий (табл. 5.1) в зависимости от механизма развития: обусловленные нарушением синтеза гема и митохондриальной дисфункцией.

Н а с л е д с т в е н н ы е С А обусловлены генетическими изменениями. Их, как правило, диагностируют у детей на основании клинических проявлений (синдром перегрузки железом) и генетического анализа. В лечении наследственных сидеро-

154

Глава 5. Сидеробластные анемии и гемохроматозы

Та б л и ц а 5.1

Классификация сидеробластных анемий

бластных анемий используют пиридоксин (витамин В6) в дозе 50–200 мг/сут. Профилактика и лечение перегрузки железом показана больным с трансфузионно-зависимой анемией. Используют хелаторы железа: десфераль — 12-часовая подкожная инфузия 40 мг/кг·день — 5 дней в неделю.

П р и о б р е т е н н ы е С А лекарственного и токсического генеза могут возникать при алкоголизме, а также при лечении туберкулостатиками (изониазидом, рифампицином, реже пиразинамидом и циклосерином) и хлорамфениколом (левомицетином) из-за нарушения метаболизма витамина В6. К токсинам, вызывающим СА, относят цинк (является причиной дефицита меди) и свинец. Интоксикация свинцом обусловливает нарушение синтеза порфиринов и гема.

СА при дефиците меди. Дефицит меди бывает следствием интерстициальной мальабсорбции после гастрэктомии, несбалансированного по меди парентерального питания, а также может возникнуть из-за лечения хелаторами меди при болезни

155

Часть 2. Общая гематология

Вильсона. Медь — кофактор многих окислительно-восстано- вительных ферментов и церулоплазмина, необходимого для всасывания железа и синтеза гема. Дефицит меди на стадии гематологических изменений проявляет себя нормо-, микроцитарной анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, снижением концентрации церулоплазмина в сыворотке крови.

Диагностика приобретенных СА основывается на выявлении анемии различной степени тяжести — от легкой до крайне тяжелой, как правило, микро-, нормоцитарной, нормо-, гипохромной. Макроцитарная анемия может иметь место при МДС: рефрактерной анемии с кольцевидными сидеробластами. В мазке периферической крови помимо гипохромии эритроцитов обнаруживают базофильную зернистость (пунктация) эритроцитов. Это гранулы сине-фиолетового или синего цвета, различного размера, располагаются чаще по периферии эритроцита или нормобласта, представляют собой агрегированные остатки рибосом. Эритроциты с базофильной пунктацией выявляют в фиксированных мазках крови, окрашенных по Романовскому, а также при окраске метиленовым синим (по Фрейфельду). У здоровых людей количество эритроцитов с базофильной пунктацией колеблется от 0 до 3–4 на 10000 эритроцитов.

Кроме анемии, могут иметь место тромбоцитопения и нейтропения. Содержание железа, ферритина в сыворотке крови повышено. Вследствие неэффективного эритропоэза может быть увеличен уровень непрямого билирубина, ЛДГ, снижено содержание гаптоглобина.

При исследовании костного мозга выявляют эритроидную гиперплазию, повышенное количество сидеробластов или кольцевидные сидеробласты. При МДС имеет место одно-двух-трех- ростковая дисплазия кроветворения.

Лечение приобретенных СА предполагает устранение лекарственного и токсического фактора, использование пиридоксина (витамина В6), как и при наследственных СА. При тяжелой анемии применяют заместительную терапию эритроцитарной массой. Для профилактики и лечения вторичной перегрузки железом используют хелаторы железа: дефероксамин (десфераль) или деферозирокс (эксиджат).

156

Глава 5. Сидеробластные анемии и гемохроматозы

5.2. Гемохроматозы

Гемохроматозы наследственные (первичные) или приобретенные (вторичные) — заболевания, вызванные нарушением метаболизма железа («пигментный цирроз», или «бронзовый диабет»).

Наследственный (первичный) гемохроматоз —

генетически обусловленное нарушение метаболизма железа, с неконтролируемой абсорбцией его из ЖКТ и отложением в печени, коже, сердце, суставах, гипофизе с последующим повреждением клеток и разрастанием соединительной ткани. Как наследственное нарушение метаболизма железа первичный гемохроматоз был впервые идентифицирован G.H. Sheldon в 1922 г. Частота наследственного гемохроматоза составляет 1,5–3:1000 населения.

В настоящее время известны 5 генетических мутаций, обуславливающих развитие наследственного гемохроматоза (табл. 5.2). Первичные гемохроматозы различаются и фенотипически (табл. 5.3).

Та б л и ц а 5.2

Классификация генетических форм наследственных гемохроматозов

Примечания: АР — аутосомно-рецессивный, АД — аутосомнодоминантный.

157

Часть 2. Общая гематология

Та б л и ц а 5.3

Фенотипическая характеристика первичных гемохроматозов

В т о р и ч н ы й г е м о х р о м а т о з возникает вследствие избыточного поступления железа в организм при длительном неконтролируемом лечении препаратами железа, а также в результате длительной трансфузионной терапии эритроцитарной массой. Основными вариантами вторичного гемохроматоза являются:

•посттрансфузионный — связан с переливаниями ЭМ;

•метаболический — развивается вследствие нарушений метаболизма железа при промежуточной талассемии, у больных циррозом печени после операции портокавального шунтирования, при хронических вирусных гепатитах В и С, неалкогольном стеатогепатите, закупорке протока поджелудочной железы, кожной порфирии, злокачественных новообразованиях.

На долю наследственного HFE-ассоциированного гемохроматоза (гемохроматоза типа 1) приходится 95% всех случаев первичных гемохроматозов. Аббревиатура HFE озна-

158

Глава 5. Сидеробластные анемии и гемохроматозы

чает High Fe. HFE-ген расположен на коротком плече 6-й хромосомы (локус 6p21.3): C282Y (замена цистеина в положении 282 на тирозин) и H63D (замена гистидина в положении 63 на аспарагин). Клинические проявления заболевания возникают только у половины гомозигот с мутацией C282Y. Ген кодирует синтез HFE-белка, который представляет собой гликопротеин (ММ 37235 дальтон), сходный по структуре с белками главного комплекса гистосовместимости I класса. HFE-белок является регулятором абсорбции железа из пищи и его абсорбции в тканях организма через взаимодействие между трансферрином и рецепторами трансферрина на клеточных мембранах.

Клинические проявления HFE-гемохроматоза:

•хроническая астения, немотивированная усталость;

•артропатии с вовлечением различных суставов, с характерным вовлечением пястно-фаланговых суставов с наличием боли и «дрожания» рук, реже переломы вследствие остеопороза. Рентгенологические признаки: субхондральная остеоартропатия, хондрокальциноз и/или остеопороз;

•импотенция у мужчин;

•диффузная меланодермия (гиперпигментация);

•изменения печени от незначительных (увеличение размеров) до развернутой картины цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы;

•изменения со стороны поджелудочной железы — диа-

бет;

•изменения со стороны сердца: аритмии, сердечная недостаточность;

•повышение содержания СФ более 1000 нг/мл.

Алгоритм диагностики:

1. Подозрение на HFE-гемохроматоз по клиническим при-

знакам.

2. Индекс насыщения трансферрина более 45–60% у мужчин и более 45–80% у женщин (ИНТ, % = сывороточное железо × 100/ОЖСС; в норме 20–45%). Сопутствующее воспалительное состояние может маскировать повышение ИНТ, поэтому параллельно надо исследовать СРБ. Однако повышение ИНТ не является абсолютно специфичным для HFE-гемохроматоза.

159

Часть 2. Общая гематология

3.Генетическое тестирование пациента на наличие мутаций C282Y и/или H63D. Если пациент является гомозиготным носителем мутаций C282Y, H63D или сложным гетерозиготным носителем мутаций C282Y/H63D, то диагноз наследственного гемохроматоза считается установленным. Для верификации диагноза в этих случаях не требуется биопсии печени.

4.Если содержание печеночных ферментов в пределах нормы, уровень СФ менее 1000 мкг/л и возраст пациента менее 50 лет, то необходима биопсия печени с определением печеночного индекса железа. Он рассчитывается как отношение показателя содержания железа в ткани печени (мкмоль/г сухого веса) к возрасту больного (в годах). Если печеночный индекс железа превышает 1,9, то диагноз наследственного гемохроматоза можно считать установленным.

Выделяют пять стадий клинического проявления HFE- гемохроматоза у гомозиготных носителей мутаций C282Y, H63D:

стадия 0 — нет лабораторных или клинических симптомов перегрузки железом;

стадия 1 — ИНТ более 45%, СФ в норме, нет клинических симптомов;

стадия 2 — ИНТ более 45%, СФ выше 200 нг/мл у женщин, выше 300 нг/мл у мужчин, нет клинических симптомов;

стадия 3 — ИНТ более 45%, СФ выше 200 нг/мл у женщин, выше 300 нг/мл у мужчин, клинические проявления влияют на качество жизни (астения, импотенция, артропатии);

стадия 4 — ИНТ более 45%, СФ выше 200 нг/мл у женщин, выше 300 нг/мл у мужчин, очевидные повреждения органов, обусловливающие ожидаемое сокращение жизни.

Лечение и профилактика. Основным методом лечения начиная со 2-й стадии являются кровопускания по 500 мл один раз в 3 месяца, что позволяет вывести из организма около 250 мг железа. Целевой уровень СФ – 50 нг/мл и ниже. Кровопускания следует прекратить при падении уровня гемоглобина до 110 г/л

иниже. Поддерживающая терапия: кровопускания один раз в 4 месяца. Кровопускания можно проводить как процедуру донорства крови.

160