гематология нижгма

Глава 7. Наследственные гемолитические анемии

цитов (MCV >100), ретикулоцитоз (>100,0×109/л), лейкоцитоз с нейтрофилезом и незначительным левым сдвигом, тромбоцитоз. В мазке периферической крови: серповидные эритроциты, полихроматофильный макроцитоз эритроцитов, наличие эритроцитов с тельцами Жолли (функциональная аспления).

2.Электрофорез гемоглобина с количественным определением гемоглобина А, S, А2, F.

Лечение. Радикальная терапия СКА не разработана. Важную роль играет генетическое консультирование. Диагностика серповидноклеточной анемии возможна во II триместре беременности при анализе ДНК клеток плода, содержащихся в амниотической жидкости. Если в результате анализа будет установлено, что плод гомозиготен по гену, детерминирующему синтез НbS, то родители могут по своему желанию прервать беременность.

В комплексном симптоматическом лечении СКА за последние 30 лет достигнуты значительные успехи. Все больше пациентов доживают до вполне зрелого возраста и даже имеют детей. Лечение СКА представляет многокомпонентную систему мероприятий профилактической направленности и лечения клинических проявлений и осложнений заболевания.

1.Мероприятия, направленные на поддержание здоровья в целом. Рекомендуемые условия для жизни: высота над уровнем моря до 1500 м, отсутствие холодных и крайне жарких температур. Стиль жизни: достаточный прием жидкости, отказ от алкогольных напитков, активного или пассивного курения, употребления наркотических средств, тяжелых физических нагрузок. Питание: сапплементация фолиевой кислотой 5 мг в день, 10 дней в месяц, цинк 10 мг в день (1–2 месяца в году) до половой зрелости. Образовательные программы для родителей

иродственников с доступностью анальгезии в домашних условиях. Социально-психологическая помощь, избежание стрессовых ситуаций. Профессиональная ориентация с исключением тяжелого физического труда и труда, связанного с переохлаждением.

2.Профилактика инфекций: с 2 месяцев до 5 лет жизни — прием пенициллина внутрь; использование антибиотиков, ак-

181

Глава 8

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Это анемии, характеризующиеся повышенным распадом (укорочением продолжительности жизни) неизмененных эритроцитов в результате воздействия на них внешних повреждающих факторов. В зависимости от характера внешнего фактора приобретенные гемолитические анемии подразделяют на неиммунные и иммунные.

К факторам, вызывающим неиммунный гемолиз, отно-

сят:

1. Механические факторы:

•прямое повреждающее воздействие на эритроциты искусственных клапанов сердца;

•микроангиопатический гемолиз: повреждение эритроцитов с их фрагментацией (шизоцитоз) при прохождении по мелким сосудам с отложениями на стенках нитей фибрина (муцинозный рак, ДВС-синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, менингококковая септицемия, сепсис, вызванный грамотрицательными бактериями, преэклампсия/эклампсия, злокачественная артериальная гипертензия).

2. Биологические факторы (инфекции):

•малярия (прямое повреждающее воздействие малярийного плазмодия на эритроцит, а также феномен гиперспленизма);

183

Часть 2. Общая гематология

•клостридиальный сепсис (воздействие токсина на эритроциты).

3. Физические факторы: обширный ожог и термическая травма.

4. Химические факторы:

•тяжелая гипофосфатемия (голодание, алкоголизм, длительный прием фосфор-связывающих алюминий-магний-со- держащих антацидов);

•воздействие тяжелых металлов: интоксикация свинцом, медью (болезнь Коновалова–Вильсона);

•лекарственные препараты и химические вещества окислительного воздействия (сульфосалазин, дапсон, нитрофураны, феназопиридин, фенацетин, хлораты, нитраты, нафталин, метиленовый синий);

•укусы змей (кобры).

5. Приобретенная мембранопатия: пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

Иммунные гемолитические анемии обусловлены наличием в организме больного аутоиммунных или аллоиммунных антиэритроцитарных антител.

При аллоиммунных гемолитических анемиях антитела против антигенов эритроцитов попадают извне. Например, при переливании иногруппной крови, прежде всего, по системе резус и малым антигенным группам, при резус-несовместимости крови матери и плода. Антитела матери попадают через плаценту в организм плода, вызывая у последнего гемолитическую болезнь новорожденного. К аллоиммунным анемиям относят посттрансплантационный гемолиз.

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) — разновидность большого семейства аутоиммунных заболеваний человека. Она возникает в результате выработки в организме аутоантител против собственных неизмененных эритроцитов из-за срыва иммунологической толерантности. С учетом этиологических факторов, вызывающих срыв иммунологической толерантности, среди аутоиммунных гемолитических анемий различают первичные, или идиопатические, и симптоматические (вторичные) формы. При идиопатической АИГА

184

Глава 8. Приобретенные гемолитические анемии

пусковой этиологический фактор неизвестен. К симптоматическим АИГА относят случаи заболевания, при которых срыв иммунологической толерантности обусловлен известным пусковым фактором. Вторичные АИГА возникают при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфомы, хронический лимфолейкоз), различных инфекционных заболеваниях (микоплазменная пневмония, сифилис, вирусные инфекции и др.), системных аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка и др.), а также после применения ряда лекарственных веществ.

Аутоиммунные гемолитические анемии принято подразделять в зависимости от свойств аутоантител и механизма (места) разрушения эритроцитов.

Выделяют тепловые и холодовые аутоантитела. Тепловые аутоантитела — это обычно IgG, они проявляют максимальный эффект при температуре 37°С. Холодовые аутоантитела — это обычно IgM, они оказывают максимальное действие при температуре 4–18°С.

Разрушение эритроцитов может быть обусловлено прямым повреждающим воздействием аутоантител на эритроциты при участии комплемента (внутрисосудистый гемолиз) и может быть результатом фагоцитоза эритроцитов, опсонированных антителами, макрофагами ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) (внутриклеточный гемолиз).

Прямой, комплемент-обусловленный гемолиз встречается реже, носит внутрисосудистый характер. Обусловлен воздействием IgG, иногда IgM. Антитела фиксируют комплемент на мембране эритроцита с образованием терминального мембраноповреждающего комплекса (MAC; C5b-9).

Фагоцитоз эритроцитов макрофагами РЭС — более частый вариант, характеризуется внутриклеточным гемолизом и обусловлен антителами IgG. Макрофаги РЭС имеют рецепторы к Fc-фрагменту IgG и компонентам системы комплемента. Наличие IgG и компонентов системы комплемента на мембране эритроцитов (опсонизация) вызывает полный или частичный фагоцитоз эритроцитов. Фагоцитоз осуществляют купперовские клетки селезенки или печени.

185

Часть 2. Общая гематология

8.1.Аутоиммунная гемолитическая анемия

степловыми антителами

Эта форма иммунных гемолитических анемий наиболее частая: на ее долю приходится до 70% случаев. Выделяют первичную, или идиопатическую, форму и вторичные, или симптоматические, формы. Симптоматическая АИГА с тепловыми антителами может быть связана с инфекционными агентами (вирусы), системными аутоиммунными заболеваниями (СКВ, ревматоидный артрит), лимфомами (В-ХЛЛ, неходжкинские лимфомы, ММ, лимфома Ходжкина), тимомой, дермоидными кистами яичников, карциномой, гипогаммаглобулинемией, синдромом приобретенного иммунодефицита.

Патогенез. Тепловые аутоантитела — почти всегда IgG (возможно IgA и IgM) — «садятся» на мембрану эритроцита. При этом могут фиксировать или не фиксировать комплемент.

Макрофаги селезенки распознают Fc-фрагменты иммуноглобулинов на мембране эритроцитов. Гемолиз эритроцитов осуществляют макрофаги селезенки (внутриклеточный). Печень минимально участвует в этом процессе. Во многих случаях фагоцитоз эритроцитов может быть частичным, т.е. эритроцит теряет часть своей мембраны с уменьшением площади поверхности в большей степени, чем объема, и превращается в результате этого в сфероцит.

В случае высокой концентрации аутоантител на поверхности эритроцитов и наличия фиксированных компонентов системы комплемента имеет место синергизм действия IgG

иразвивается более интенсивный внутрисосудистый гемолиз.

Клинические проявления. Заболевание может возникать в любом возрасте, но чаще страдают взрослые, особенно женщины, и престарелые. Течение заболевания может быть разным — от бессимптомного до фульминантного с развитием шока

иострой почечной недостаточности.

Увзрослых заболевание протекает, как правило, хронически на протяжении многих лет, с различной частотой обос-

186

Глава 8. Приобретенные гемолитические анемии

трений. Чаще характерно острое начало с внезапной резкой слабостью, сердцебиением, одышкой, лихорадкой, желтухой. Некоторые пациенты отмечают боли в животе. Нередко при этом ошибочно устанавливают диагноз острого гепатита или гломерулонефрита. В клинической картине может иметь место тромбоз глубоких вен нижних конечностей, а в ряде случаев тромбоз мезентериальных и воротной вен. При пальпации выявляют увеличение селезенки, иногда печени. Одновременно с анемией может обнаруживаться тромбоцитопения. Сочетание иммунной деструкции эритроцитов и тромбоцитов называют синдромом Эванса. В этом случае выявляют антитела к тромбоцитам и эритроцитам.

При наиболее тяжелой форме АИГА может происходить фульминантный массивный гемолиз, сопровождающийся гемоглобинемией, гемоглобинурией и шоком, что угрожает летальным исходом. Фульминантное течение более характерно для детей и связано с вирусными инфекциями.

Критерии диагноза:

1.Изменения со стороны анализа крови: снижение гемоглобина разной степени, макроцитоз эритроцитов (MCV >100),

ретикулоцитоз (абсолютное содержание ретикулоцитов — более 100,0×109/л, при подсчете в мазке — более 50–100–200–300‰), возможен лейкоцитоз с нейтрофилезом и незначительным левым сдвигом, тромбоцитоз или тромбоцитопения. В мазке периферической крови: полихроматофильный макроцитоз эритроцитов, наличие сфероцитов.

2.В биохимическом анализе крови — признаки повышенного распада эритроцитов и гемоглобина: повышение билирубина за счет непрямого, снижение концентрации до полного исчезновения гаптоглобина, повышение ЛДГ, снижение гликозилированного гемоглобина.

3.Признаки внутриклеточного гемолиза: увеличение селезенки, повышение уробилина в моче; признаки внутрисосудистого гемолиза: гемоглобинемия, гемоглобинурия, чаще гемосидеринурия.

4.Серологическая диагностика: положительная прямая проба Кумбса. При тяжелых формах анемии большие коли-

187

Часть 2. Общая гематология

чества аутоантител (IgG или IgM) определяются не только на поверхности эритроцитов больного, но и в сыворотке, что подтверждается положительными результатами непрямой пробы Кумбса.

Дифференциальная диагностика предполагает определение тяжести заболевания и попутно установление причины симптоматического гемолиза, а также факта предшествующей в течение 3 месяцев гемотрансфузии для исключения отсроченной трансфузионной реакции.

Лечение включает неотложную госпитализацию, установление причины гемолиза и назначение медикаментозной терапии. При остром и острейшем гемолизе лечебные мероприятия направлены на профилактику шока, острой почечной недостаточности. При тяжелой анемии показаны трансфузии ЭМ с обязательным индивидуальным подбором донорской крови. Методом патогенетической терапии является назначение ГКС в дозе 1–2 мг/кг в день с целью блокады Fc-рецепторов макрофагов селезенки и подавления выработки аутоантител. Ответ на лечение оценивают в период до 3 недель. При наличии ответа прием ГКС в первоначальной дозе продолжают до уровня гемоглобина >100 г/л. Затем дозу снижают по 5–10 мг в неделю до 10 мг, далее в течение 3–4 месяцев возможно снизить дозу до полной отмены. Частота ответа на ГКС составляет 80%, но у 2/3 пациентов наблюдается рецидив в период 3–4 месяцев. В ряде случаев имеет смысл сохранить поддерживающую терапию ГКС в дозе 5–10 мг.

Если необходимая доза ГКС составляет 10–20 мг или имеет место плохая переносимость терапии со значимыми побочными эффектами, показана спленэктомия. Она эффективна в 50–60% случаев.

К другим возможностям лечения относят иммуносупрессивную терапию циклофосфаном или азатиоприном, винкристином. Кроме того, возможно назначение даназола — андрогенного стероида с минимальным вирилизирующим эффектом, ингибирующего функциональную активность макрофагов — в дозе 100–150 мг/м2, внутривенного иммуноглобулина (0,4 г/кг, 5 дней), плазмафереза.

188

Глава 8. Приобретенные гемолитические анемии

8.2. Лекарственно-обусловленные иммунные гемолитические анемии

В 10–20% случаев иммунные гемолитические анемии обусловлены приемом лекарственных средств (около 100 наименований). При этом гемолиз почти всегда вызван тепловыми антителами.

Выделено три механизма развития лекарственно-обуслов- ленных иммунных гемолитических анемий:

1.Гаптеновый. Лекарственное средство (пенициллин в дозе более 10 млн МЕ в день, цефалоспорины, тетрациклин, толбутамид и др.) присоединяется к мембране эритроцита с последующей выработкой аутоантител против данного комплекса. Прямая проба Кумбса положительная. Гемолиз внутриклеточный, подострый, нетяжелый. В случае фиксации к комплексу комплемента может развиваться внутрисосудистый гемолиз.

2.Иммунокомплексный. В ответ на введение лекарственного средства (цефалоспорины, хинин, хинидин, стибофен) образуютсяантителаклассаIgMилиIgG,частофиксирующиекомплемент,

иэлиминация иммунного комплекса происходит на мембране эритроцита с его повреждением как «невинной жертвы». Гемолиз обычно внутрисосудистый, острый, сопровождающийся ОПН, часто обусловлен малыми дозами лекарственного препарата.

3.Аутоиммунный. Лекарственные средства (метилдопа, флударабин, прокаинамид и др.) способны индуцировать выработку аутоантител прямого действия против эритроцитов с развитием заболевания, схожего с идиопатической АИГА с тепловыми агглютининами.

Существует ряд лекарственных средств (прежде всего цефалоспорины), которые вызывают неиммунную абсорбцию белков на мембране эритроцитов, включая Ig и компоненты системы комплемента. При этом наблюдают положительную прямую пробу Кумбса при отсутствии гемолиза, что не является основанием для отмены лекарственного средства.

Лечение. Прекращают терапию лекарственным средством, вызвавшим гемолиз. Возможно применение трансфузий ЭМ при тяжелой анемии и ГКС, хотя последние не всегда обязательны.

189

Часть 2. Общая гематология

8.3. Холодовая гемагглютининовая болезнь

Более редкая форма иммунных гемолитических анемий: на ее долю приходится до 20% случаев. Выделяют первичную, или идиопатическую, форму и вторичные, или симптоматические, формы заболевания.

Симптоматическая ХГАБ наиболее часто обусловлена инфекционными агентами — может возникать при микоплазмен- нойпневмонии,инфекционноммононуклеозе(ВЭБ-инфекция), других вирусных инфекциях (аденовирус, цитомегаловирус, вирус краснухи, паротита, вирус иммунодефицита человека), бактериальных инфекциях (легионелла, кишечная палочка, листерии), при сифилисе, малярии и др. У пожилых ХГАБ часто ассоциирована с лимфопролиферативными заболеваниями (В-ХЛЛ, болезнь Вальденстрема, неходжкинские лимфомы), моноклональной гаммапатией, аутоиммунными заболеваниями (СКВ, ревматоидный артрит) и опухолями.

Патогенез. Холодовые аутоантитела — всегда IgM, максимально активны при температуре 4–18°С. IgM «садятся» на мембрану эритроцита при низких температурах и присоединяют комплемент. При повышении температуры в центральном кровотоке антитела отщепляются от эритроцитов — комплемент остается. Гемолиз обычно экстраваскулярный, преимущественно в печени, селезенка минимально участвует в фагоцитозе эритроцитов. Высокий титр антител может активировать полный каскад системы комплемента и вызывать внутрисосудистый гемолиз.

Клинические проявления. Заболевание возникает преимущественно у пожилых, чаще болеют женщины. При инфекцион- но-обусловленных формах течение острое. Весь симптомокомплекс заболевания развивается на холоде при переохлаждении открытых частей тела.

Основная симптоматика обусловлена агглютинацией эритроцитов в периферическом кровотоке. В результате развивается периферический акроцианоз лица, дистальных отделов конечностей, пациенты отмечают зябкость, непереносимость холода.

190