сульфаниламидные препараты
.docxКарагандинский Государственный Медицинский Университет
Кафедра общей Фармакологии
СРС
Тема: Сульфаниламидные препараты.
Выполнил: ст. гр.2085 Савицкая Т.
Проверил: преп-ль Николаева Т.Л.
Оценка:
Караганда 2013
Содержание
1.Введение
2.сульфаниламидные препараты(фармакодинамика, фармакокинетика, противопоказания и показания к применению, классификация)
3. Сульфаниламидные препараты. Название. Формы выпуска, средние терапевтические дозы, способы применения.
4. Фармакология: Синтетические противомикробные средства различной химической структуры.
5.Производные сульфаниламидных препаратов.
6.Использованная литература.
Сульфаниламидные препараты - это синтетические химиотерапевтические средства, производные сульфаниловая кислоты, способны в значительной степени подавлять развитие грамположительных и грамотрицательных бактерий, хламидий, некоторых простейших и патогенных грибов. Первый сульфаниламид синтезировал в 1908 г. выпускник фармацевтического факультета Венского университета П. гель. Однако лечебные свойства нового химического соединения не было исследовано. В 1932 г. немецкие химики фирмы «Фар-бениндустри» синтезировали красную краску, противомикробные свойства которой исследовал Г. Домагк. Он показал, что красная краска оказывает выраженное противомикробное действие у мышей, зараженных гемолитическим стрептококком. Проптозил (такое название получила красная краска) предотвращал смерти мышей, которым вводили 1000-кратную дозу гемолитического стрептококка. Экспериментальные исследования следовало подтвердить клиническими наблюдениями. Драматический случай в семье Г. Домагка ускорил эти наблюдения. Его дочь заболела тяжелой формой септицемии с неблагоприятным в то время прогнозом. Г. Домагк вынужден был дать ей проптозил, хотя это вещество еще не использовалась для лечения. Дочь были спасены от неминуемой гибели. Г. Домагк дал согласие на испытание пронтозилу в разных клиниках Германии. Отовсюду ученый получал положительные отзывы. Обычный краситель оказался эффективным противомикробным средством. Обобщив экспериментальные, клинические исследования, Г. Домагк в 1935 г. напечатал в журнале «Deutsche medi-cinishe wochenschrifft» статью «Вклад в химиотерапию бактериальных инфекций». За открытие лечебных свойств пронтозилу Г. Домагк в 1938 г. получил Нобелевскую премию. Однако пронтозил был запатентован фирмой «Фарбениндустри», имевшая препарат эксклюзивное право и устанавливала на него высокие цены. Работники Пастеровского института в Париже показали, что действенным началом пронтозилу, или красного стрептоцида, является его белая фракция - аминобензолсульфамид, который синтезировал в 1908 г. П. гель. Это был стрептоцид (белый стрептоцид). Поскольку белый стрептоцид не был запатентован, его могли использовать все. Открытие лечебных свойств стрептоцида и других препаратов этой группы начало новый этап в лечении больных инфекционными заболеваниями - сульфаниламидные терапию. Продуктом для синтеза сульфаниламидов является кислота сульфаниловая, получаемой из ПАБК. Сульфаниламиды имеют одну общую формулу. На сегодня синтезированы более 15 000 производных сульфаниловая кислоты, из которых около 40 внедрены в медицинскую практику как антибактериальные средства. Под влиянием сульфаниламидных препаратов наблюдается бактериостатический эффект in vivo и in vitro только в отношении клеток бактерий, размножающихся. Для противомикробной активности требуется наличие свободной аминной группы NH2 в 4-м положении. Спектром противомикробного действия сульфаниламидных препаратов достаточно широк: грамположительные и грамотрицательные кокки, кишечная палочка, шигеллы, холерный вибрион, кло-стридии, простейшие (возбудители малярии, пневмоцисты, токсоплазмы), хламидии (возбудители орнитоза), возбудители сибирской язвы, дифтерии, чумы, патогенные грибы (актиномицеты, кокцидии), крупные вирусы (возбудители трахомы, паховой гранулемы). Механизм химиотерапевтического действия сульфаниламидных препаратов основывается на общей структуре их с пара-аминобензой-ной кислотой (ПАБК), благодаря чему они, конкурируя с ней, привлекаются к метаболизма бактерий. Путем конкуренции с ПАБК сульфаниламиды препятствуют использованию ее микроорганизмами для синтеза кислоты дигидрофолиевой. Кислота дигидрофолиевую с участием редуктазы превращается в метаболически активный кофермент-кислоту тетрагидрофолиевую, участвующий в процессах синтеза пиримидиновых оснований ДНК и РНК. Микробная клетка имеет некоторое количество накопленной ПАБК, поэтому действие сульфаниламидов наблюдается после определенного латентного периода, в течение которого происходит 5,5 ± 0,5 генерации. Таким образом, конкурентный антагонизм между сульфаниламидами и ПАБК значительной степени преобладает в сторону ПАБК. Поэтому для противомикробного действия нужно, чтобы концентрация сульфаниламида в среде превышала концентрацию ПАБК в 2000 - 5000 раз. Только в таком случае микробные клетки будут поглощать сульфаниламид вместо ПАБК. Вот почему сульфаниламидные препараты вводить в довольно значительных дозах. Сначала назначают 0,5 - 2 г препарата для создания достаточной концентрации в организме, а затем систематически вводят в дозах, которые обеспечат бактериостатическое концентрацию. Как следствие, нарушается синтез пуриновых и пиримидиновых соединений, нуклеоти-дов и нуклеиновых кислот, что приводит к угнетению обмена белков микроорганизмов, нарушает развитие и деление их клеток. Применение сульфаниламидных препаратов в сниженных дозах способствует образованию штаммов микроорганизмов, устойчивых к действию препаратов. Противобактериальных действие сульфаниламидных препаратов снижается при наличии гноя, крови, продуктов распада тканей организма, в которых содержатся в достаточных количествах ПАБК и фолиевая кислота. Средства, которые в силу своей биотрансфор-ции в организме образуют ПАБК (например, новокаин), а также соединения, содержащие пуриновые и пиримидиновые основания, уменьшают противобактериальное действие сульфаниламидов. И наоборот, те соединения, которые способны подавлять редуктазу дигидрофолиевой кислоты, являются синергистами сульфаниламидов, поскольку нарушают следующую стадию метаболизма - синтез кислоты тетрагид-рофолиевои с дигидрофолиевой. Примером может служить, например, триметоприм, который используют для создания эффективных противомикробных средств. Чувствительность микроорганизмов к сульфаниламидных препаратов обусловлена их способностью синтезировать ПАБК. Найчутлнвиший к стрептоцида гемолитический стрептококк. Микроорганизмы, которые не требуют ПАБК (усваивают кислоту дигидрофолиевую), не чувствительны к действию сульфаниламидов. Менее чувствительны к сульфаниламидам стафилококк, энтерококк, протей, возбудитель туляремии. В первые годы широкого применения сульфаниламидные препараты проявляли высокую эффективность в отношении стафилококка, менингококка, гонококка и др.. Сейчас большинство клинических штаммов этих микроорганизмов приобрели стойкость к действию сульфаниламидных препаратов вследствие способности синтезировать ПАБК или в результате мутации. Большинство сульфаниламидных препаратов получают на основе молекулы стрептоцида путем введения алифатических, ароматических и гетероциклических радикалов. Замещения водорода у азота сульфаниламидной группы позволяет получать противомикробные соединения с алифатическими группами (сульфацил), ароматическими радикалами (сульфадимезин, этазол, норсульфазол). Если заменить водород у азота амин-ной группы в 4-м положении, противобактериальных активность соединения значительной мере уменьшается. Это объясняется уменьшением сходства сульфаниламиды к ПАБК. Фталазол, например, приобретает противобактериального активности после восстановления аминогруппы, что происходит в кишечнике. Спектр противобактериального действия различных сульфаниламидных препаратов несколько отличается вследствие способности их подавлять и другие ферментные системы. Норсульфазол имеет тиазолове кольцо, имитирует действие тиамина и подавляет синтез кокарбо-ксилазы, участвующий в декарбоксилю-нии кислоты пировиноградной. Согласно норсульфазол действует на гонококк, стафилококк, кишечную группу бактерий, слабее - на пневмо-, менинго-и особенно стрептококк. Сульфадимезин активный относительно кокков и грамотрицательных палочек, менее активен в отношении гоно-и стафилококка. Этазол имеет умеренный бактериостатический эффект на большинство кокков, активный в отношении кишечной флоры. Сульфаниламид - это белый порошок, мало растворим в воде, растворим в водных растворах оснований. Выбор сульфаниламидных препаратов определяется свойствами возбудителя, спектром противомикробного действия, а также особенностями фармакокинетики. Классификация. В зависимости от особенностей фармакокинетики (абсорбция в ЖКТ и продолжительность выведения из организма) сульфаниламидные препараты разделяют на следующие группы: И. Препараты, которые хорошо абсорбируются из пищеварительного тракта, в связи с чем их назначают для системного лечения при заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами. Т1 /2 этих препаратов в крови разная, поэтому их можно разделить на отдельные подгруппы. 1. Препараты
кратковременного действия с Т1 /2 до 10 ч (этазол, норсульфазол, сульфадимезин). их назначают 4 -6 раз в сутки, суточная доза 4 - 6 г, курсовая - 20-30 г. 2. Препараты средней продолжительности действия ТУ /и 10 - 24 ч (сульфазин, метилсульфазин). их назначают по 1-3 г в сутки 2 раза; курсовая доза 10 - 15 г. Препараты короткого и средней продолжительности действия используют преимущественно при острых инфекционных процессах. 3. Препараты длительного действия с Т1 /2 более 24 ч (сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонодиметок-сын). Назначают первых суток 1-2 г, далее по 0,5 - 1 г 1 раз в сутки. 4. Препараты Увеличенное действия с Т, /2 60 - 120 ч (сульфален). Сульфален назначают в дозе 1 г первых суток, далее по 2 г раз в неделю или по 0,2 г за ЗО мин до еды, ежедневно при хронических заболеваниях. II. Препараты, которые практически не абсорбируются в пищеварительном канале (фтазин, фталазол, сульгин), назначают при колитах, энтероколите только внутрь. Эти препараты образуют в кишечнике значительную концентрацию действующего вещества (фталазол распадается с образованием норсульфазола). При длительном применении сульфаниламиды подавляют сапрофитную микрофлору, которая играет значительную роль в синтезе витамина К2, нарушение баланса которого может привести к гипопротромбинемии. III. Препараты местного действия (стрепто цид, этазол, сульфацил-натрий). Стрептоцид, этазол как мельчайшие порошки используют дляприсыпок, в форме линимента, сульфацил-натрий - для глазных капель, которые хорошо проникают во все ткани глаза. Сульфаниламиды входят в состав многих мазей. IV. Салазосульфаниламиды - азотные соединения сульфаниламидов с кислотой салициловой (салазосульфапиридин, салазопиридазин, салазодиметоксин) имеют противобактериальные и противовоспалительные свойства. В кишечнике они распадаются с высвобождением активного сульфаниламиды и кислоты 5-аминосалициловой. Назначают преимущественно больным неспецифическим язвенным колитом по 0,5 - 1 г 4 раза в сутки. V. Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом (бактрим - бисептол). Сульфаниламиды, которые хорошо абсорбируются в кровь, способны образовывать комплексы с альбуминами плазмы, а частично циркулировать в свободном состоянии. Связь с белками неустойчив. Степень связи возрастает с повышением гидрофобности молекул. Ацетилированные формы больше связаны с белками, чем свободные соединения. При снижении уровня белка в плазме крови в ней значительно возрастает содержание свободной фракции сульфаниламидов. Из крови сульфаниламиды хорошо проникают в различные ткани и жидкости организма. Наибольшую проницаемость имеет сульфапиридазин. В значительных количествах сульфаниламиды содержатся в почках, печени, легких, коже, в меньших - в жировой ткани, в костях не выявляются. Концентрация сульфаниламида в плевральной, перитонеальной, синовиальной и других жидкостях составляет 50 - 80% ее в крови. Процесс воспаления значительно облегчает проникновение сульфаниламидов через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга. Довольно легко они проходят через плаценту, определяются в слюне, поте, в молоке матери, в тканях плода. Биотрансформация сульфаниламидов различна для разных препаратов. Сульфаниламиды в организме частично ацетилирует-ся, окисляются, образуют неактивные глюка рониды или не меняются. Ацетилюван-ния в печени и зависит не только от препарата, но и от ацетилюючои способности печени. Меньше ацетилирует-ся этазол, уросульфан, больше - сульфидин, стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин. При ацетилирования теряется активность препарата и возрастает его токсичность. Ацетилированные сульфаниламиды имеют низкую растворимость и в кислой среде могут образовывать конкременты, которые способны выпадать в осадок (кристаллурия), травмировать или даже перекрывать почечные канальцы. Препараты, ацетилюються незначительно, выводятся из организма в активной форме и имеют значительную противомикробной активностью в мочевых путях (этазол, уросульфан). Образование неактивных глюкуронидов свойственно сульфадиметоксина. Глюкурониды хорошо растворимые и не выпадают в осадок. Метаболиты сульфаниламидов не имеют противомикробной активности. Выводятся почками путем клубочковой фильтрации и частично канальцевой секреции. Препараты длительного и Увеличенное действия мало инактивируются в организме и в значительных количествах реабсорбируются в канальцах, чем и объясняется длительность их действия. Побочное действие при применении сульфаниламидных препаратов может быть различной и опасной, но при правильном лечении случается редко. Осложнения общие для всей группы: аллергические реакции, влияние на кровь и тому подобное. Они обусловлены передозировкой препаратов или повышенной чувствительностью больного. Передозировка чаще встречается у детей и лиц пожилого возраста, особенно после 10 - 14-го дня лечения препаратами длительного действия. Могут развиваться признаки интоксикации (тошнота, рвота, головокружение), повреждения эпителия канальцев почек, образованию в них кристаллов (олигурия, белок, эритроциты в моче), гепатит. Чтобы предотвратить образование кристаллов в мочевых путях, следует назначать значительное количество щелочного питья (до 3 л) или натрия гидрогенкарбонат, минеральные щелочные воды. Назначение сульфаниламидных препаратов требует осторожности при заболеваниях почек и печени. Осложнения, связанные с повышенной чувствительностью организма, могут быть аллергического характера (сыпь, дерматит, экссудативная эритема, сывороточная болезнь, поражение сосудов, иногда - анафилактический шок). Наблюдаются поражения крови - гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, редко - апластическая анемия, угнетающее влияние на ЦНС. Показания к применению сульфаниламидов - заболевания, вызванные чувствительными к ним микроорганизмами. Сульфаниламиды, хорошо абсорбируются, применяют при инфекционных заболеваниях мочевой системы, желчных путей, уха, горла, носа, легких, назначают больным трахому, актиномикоз, токсоплазмоз, малярию, менингит и т.д.. Если возбудитель чувствителен к препарату, лечебный эффект проявляется в течение 1 - 3 суток: исчезают признаки инфекционного токсикоза (лихорадка, нарушение кровообращения, дыхания), улучшается общее состояние. Сульфаниламиды, плохо абсорбируются, применяют при кишечных инфекциях (энтерит, колит, дизентерия, брюшной тиф и др.). Антибактериальная активность сульфаниламидных препаратов значительно слабее по сравнению с антибиотиками. Учитывая это, а также учитывая рост количества устойчивых штаммов, в последнее время сульфаниламидные препараты применяют меньше. их можно назначать вместе с антибиотиками. Чтобы предотвратить образование сульфанил-мидостийких штаммов микроорганизмов, применяют комбинации сульфаниламидных препаратов с другими химиотерапевтическими средствами. Например, комбинированный препарат бактрим (бисептол, тримоксазол) содержит 5 частей сульфаниламидного препарата сульфаметоксазола и 1 часть триметоприма. Сульфаметоксазол и триметоприм каждый отдельно осуществляют бактериостатическое действие. Одновременное применение в виде комбинированного препарата усиливает противомикробное действие и обеспечивает высокий бактерицидный эффект даже в отношении микроорганизмов, устойчивых к сульфаниламидных препаратов. Сульфаметоксазол блокирует биосинтез кислоты дигидрофолиевой бактерий на уровне ПАБК. Триметоприм блокирует следующую фазу метаболизма - восстановление кислоты дигидрофолиевой в тетрагидрофолиевую путем угнетения редуктазы кислоты дигидрофолиевой. Триметоприм в 5 000 - 10 000 раз больше родственный редуктазы дигидрофелату микроорганизмов, чем с функционально аналогичными редуктазы млекопитающих. Триметоприм имеет противомикробный спектр, подобный других сульфаниламидов, но он в 20-100 раз активнее. Бактрим подавляет развитие большинства (около 95%) штаммов стафилококка, пиогенной и зеленого стрептококка, различных видов протея, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл. Резистентность к Бактрима формируется достаточно медленно. При введении внутрь максимальная концентрация в крови определяется через 1 - 3 ч и сохраняется в течение 7 часов. Т1/2 триметоприма составляет 16 ч, сульфаметоксазола - 10 час. При наличии сульфаметоксазола триметоприм в малом количестве связывается с белками плазмы крови и быстро поступает в ткани, где концентрация превышает концентрацию в сыворотке крови. Сульфаметоксазол до 65% связывается с альбуминами плазмы крови. Сульфаметоксазол и триметоприм в значительном количестве содержатся в желчи, мокроте, молоке матери, амниотической жидкости, средах глаза, костном мозге, внутриклеточно. Течение суток с мочой выводится из организма 60% триметоприма и 25 - 50% сульфаметоксазола, причем более 60% выводится в неизмененном виде. Показания. Бактрим назначают при инфекционных заболеваниях мочеполовой системы, желчных путей, уха, горла, носа, верхних дыхательных путей, легких, для профилактики менингита в коллективах, где есть носители менингококка, для лечения при инфекционных заболеваниях, вызванных гемофильной палочкой инфлюэнцы, больным бруцеллез, брюшной тиф, холеру и т.п.. Терапевтические дозы для взрослых - 1 г (2 табл.) Дважды в сутки в течение 9 - 14 дней и далее по 0,5 г два раза в сутки в случае более длительного лечения. Противопоказания. Сульфаниламидные препараты, особенно бактрим, противопоказаны беременным женщинам в связи с возможностью нарушения развития плода, женщинам-матерям, поскольку сульфаниламиды, которые поступают с молоком, могут вызвать у ребенка развитие метгемогло-бинемии. Не следует назначать детям с гипер-билирубинемии: риск возникновения билирубиновой энцефалопатии (особенно у детей первых 2 месяцев жизни), а также детям с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах. Побочное действие наблюдается редко. Это диспепсические явления в 3-4% больных (тошнота, анорексия, диарея, рвота), сыпь на коже, крапивница, зуд (у 3-5% больных). Иногда наблюдаются и тяжелые кожно-аллергические реакции (синдром Стивенса - Джонсона, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит и т.п.). Изредка может развиваться лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия. Возможна мегабластна реакция костного мозга у беременных, больных алкоголизмом (устраняется кислотой фолиевой). Эта реакция происходит по типу гиперчувствительности и обычно являются противопоказанием к назначению. Возможны перекрестные реакции аллергии у лиц, сенсибилизированные к сульфаниламидам. Описаны случаи нарушения репродуктивной функции у мужчин. Иногда развивается кандидоз ротовой полости и дисбактериоз, особенно в тяжело больных и пожилых людей. Сульфаниламидные препараты. Название. Формы выпуска, средние терапевтические дозы, способы применения.
Сульфадимезин Sulfadimezinum Этазол Aethazolum Сульфацил натрий Sulfacylum-natrium Сульфадиметоксин Sulfadimethoxinum Сул ьфап ирндазин Sulfapyridazinum Фталазол Phthalazolum Бисептол-480 (120; 240; 960) Biseptol-480 (120; 240; 960) Порошок таблетки по 0,25 и 0,5 г. Внутрь: 1-й прием - 2 г, далее принимают но 1 г 4 - 6 раз в сутки, заниваючы щелочной водой. Детям - 0,1 г /кг - 1-й прием, далее 0,025 г /кг каждые 4 - 6, или 4 - 8 час. Порошок таблетки по 0,25 и 0,5 г. Внутрь по 1 г 4 -6 раз в сутки. В рану - до 5 г препарата. Порошок в ампулах по 5 мл ЗО% раствора; во флаконах по 5 и 10 мл ЗО% разчина; глазные капли - тюбик-капельница с 20% раствором по 1, 5 мл. Внутрь порошок по 0,5-1 г 3 - 5 раз в сутки, детям 0,1 - 0,5 г 3 -5 раз в сутки внешне мазь ЗО%. Порошок таблетки по 0,2 и 0,5 г. Внутрь 1-й день - 1 -2 г, далее по 0,5 - 1 г в сутки. Детям: 1-й день - 25 мг /кг, далее 12,5 мг /кг. Порошок таблетки по 0,5 г. Внутрь 1-й день-1г, далее по 0,5 г; тяжелые инфекции - 1-й день - 1 г 2 раза в день, далее 1 -0,5 г 1 раз в день Порошок таблетки но 0,5 г. Внутрь 1-й и 2-й день по 6 г в сутки, 3-й и 4-й день - 4 г, 5-й и 6-й день - 3 г. Таблетки по 20 шт. Внутрь по 2 таблетки 3 раза в сутки после еды.
Фармакология: Синтетические противомикробные средства различной химической структуры.
К этой группе относятся различные химические соединения, синтезированные позже, чем сульфаниламидные препараты, которые отличаются от них и антибиотиков строением, механизмом и спектром антибактериального действия. Все они имеют высокую антибактериальную активность и преобладающее влияние на возбудителей кишечных инфекций и заболеваний мочевых путей, в том числе инфекций, трудно поддающихся лечению другими противомикробными средствами. Препараты, которые представлены в этом разделе, представлены такими химическими группами 1. Производные хинолона I поколения, производные 8-оксихинолина (нитроксолин, хлорхинальдон, хиниофона, интетрикс). 2. Производные хинолона II поколения, производные нафтиридину (кислоты налидиксовая, оксолиниева, пипемидиева). 3. Производные хинолона III поколения, фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин). 4. Производные хиноксалину (хиноксидин, диоксидин). 5. Производные нитрофурана (фурацилин, фуразолидон, фуразолин, фурадонин, фура-гон, фурагин растворимый). 6. Производные имидазола (метронидазол). Производных хинолина (8-оксихинолина И 4-хинолонов). Препараты этой группы представлены галоида-(нитроксолин, мексазаи мексаформ, хиниофона) и нитропроизводных соединениями. Они подавляют жизнедеятельность микроорганизмов, образуя комплексные соединения с ионами металлов, снижает их ферментативные процессы и функциональную активность. Кислота пипемидиева, например, селективно подавляет синтез ДНК бактерий, имеет широкий спектр противомикробного действия, которая распространяется на грамотрицательные бактерии, возбудителей протозойных заболеваний (дизентерийная амеба, лямблии, трихомонады, балантидии). Препараты этой группы эффективны в отношении антибиотикорезистентных бактерий в связи с отсутствием у них перекрестной резистентности. Эффект препаратов определяются различной степенью абсорбирования в пищеварительном тракте: энтеросептол и интестопан абсорбируются плохо, что способствует созданию в кишечнике их высокой концентрации и используется при инфекционных заболеваниях кишечника. Нитроксолин, кислоты пипемидиева и оксолиниева абсорбируются хорошо и выделяются почками в неизмененном виде, что обеспечивает антибактериальное действие в мочевых путях. Хлорхинальдон обладает антибактериальным, протимикозну, антипротозойное активность. Наибольшую активность проявляет грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий. Назначают при кишечных инфекционных заболеваниях (дизентерия, сальмонеллез, пищевые токсикоинфекции, инфекции, вызванные стафилококком, протеем, энтеробактериями), а также при дисбактериозе. Интетрикс по химическому строению близок к Нитроксолина и хлорхинальдону, содержит поверхностно активное вещество. Обладает противомикробным, протиамебну, протимикозну действие. Назначают в случаях острой диареи инфекционного происхождения, дисбактериоза, амебиаза. Хиниофона широкого применения не имеет. Назначают при амебной дизентерии. Назначая препараты этой группы внутрь, следует учитывать, что в случае длительного применения их, а также у людей с повышенной к ним чувствительностью могут возникать побочные эффекты: периферический неврит, миелопатия, поражение зрительного нерва, нарушение функции печени, почек, аллергические реакции. Поэтому, несмотря на их значительную антибактериальную активность, лечение ими проводят очень ограничено. При инфекционных заболеваниях кишечника применяют Хлорхинальдол и интестопан, мочевых путей - нитроксолин. Нитроксолин (5-НОК, уритрол -
5-нитро-8-оксихинолин) действует на всех возбудителей инфекционных заболеваний мочеполовых органов и считается одним из самых эффективных уросептичних средств. К спектру его действия кроме грамположительных и грамотрицательных бактерий входят грибы. Он эффективен также и по антибиотикорезистентных возбудителей. Хорошо проникает в ткани, особенно почек и предстательной железы. Несмотря на быструю абсорбцию и выделение в неизмененном виде, считается наименее токсичным по сравнению с другими производными 8-оксихинолина. Побочное действие: диспепсические явления (для предотвращения применять во время еды), аллергическая сыпь. Моча при лечении нитроксолин приобретает шафраново-желтого цвета. Противопоказания: повышение чувствительности к производным 8-оксихинолина. Кислота пипемидиева тоже относится к производным хинолина. По химическому строению ее можно рассматривать как видоизмененную молекулу кислоты налидиксовой - производной нафтиридину, родственного оксихинолина. Обладает высокой антибактериальной активностью в отношении инфекций мочевых путей, особенно вызванных протеем, кроме грибов, амеб, микобактерий туберкулеза. Не имеет перекрестной резистентности возбудителей между кислотой пипемидиевою и антибиотиками. С рифампицином и гентамицином проявляет синергизм. Побочное действие: при резорбтивного действия может подавлять иммунобиологическую реактивность. Кислота оксолиниева (грамурин, уриграм) - производная 4-хинолонов. Обладает широким спектром действия, особенно эффективна в отношении грамотрицательных микробов, в том числе резистентных к другим химиотерапевтическим средствам. Механизм действия заключается в торможении активности клеточных ферментов. Применяется для лечения и профилактики преимущественно острых инфекционных заболеваний мочевых путей. Побочное действие: диспепсические явления, головная боль, беспокойство, тахикардия, нарушения сна. При недостаточности почек возможна кумуляция. Противопоказания: эпилепсия, беременность, период лактации, детям до 2 лет. Кислоту оксолиниеву нельзя назначать вместе с противоэпилептическими средствами, антикоагулянтами, пероральными гипогликемическими средствами: нарушает их инактивацию в печени. Производные нафтиридину. Некоторые производные нафтиридину оказались родственными производными 8-оксихинолина. Значительную химиотерапевтических активность имеет кислота налидиксовая (1-этил-7-метил-4-ОН-1 ,8-нафтиридину-З-карбоновая кислота), которую относят к резервных препаратов в случаях нечувствительности возбудителей к большинству антибиотиков и сульфаниламидных препаратов. К спектру ее противомикробного действия входят грамотрицательные микроорганизмы; грамположительных кокков и патогенных аэробов является неактивной. Зависимости от концентрации может оказывать бактериостатическое или бактерицидное действие, основанной на связке ионов двухвалентного железа, что ограничивает его участие в ферментативных процессах микроорганизмов. Таким образом, кислота налидиксовая не только нарушает функцию ДНК, но и подавляет ее репарацию. Фармакокинетика. Кислота налидиксовая быстро абсорбируется (минимальная концентрация в крови достигается через 2 ч), активно связывается с белками крови (70 - 90%), плохо проникает в ткани. Наибольшее количество ее оказывается в почках, через которые 80% дозы выделяется преимущественно в не-измененном виде (10% метаболитов). В моче щелочной реакции содержание кислоты налидиксовой повышается. Часть препарата (20% дозы) выделяется с желчью. Показания: лечение и профилактика острых заболеваний мочевых путей, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами, энтероколит, холецистит, воспаление среднего уха и другие заболевания, вызванные химиорезистентными возбудителями. Побочное действие: тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, аллергические реакции, фотодерматоз - повышение чувствительности кожи к солнечному свету. Противопоказания: нарушение функции печени, угнетение дыхательного центра, недостаточность почек, первые три месяца беременности, детям до 2 лет. Не следует применять кислоту налидиксовой с производными нитрофурана: уменьшается ее антибактериальная активность. Производные фторхинолона. На основе структуры кислоты налидиксовой синтезированы новые высокоперспективных антибактериальные средства II и III поколений - производные 4-хинолонов, особенно фтор-хинолоны (офлоксацин - Заноцин, ципрофлоксацин, цифран, норфлоксацин). Эти препараты отношении некоторых возбудителей в 10 - 20 раз активнее, чем кислота налидиксовая, имеют широкий спектр бактерицидного действия, которое обусловлено угнетением субъединицы А ДНК-гидразы бактерий, что обеспечивает суперскручування ДНК бактерий для упаковки длинной хромосомы внутрь клеточной оболочки, т.е. репликацию ДНК; обладают высокой активностью в отношении большинства известных возбудителей бактериальной инфекции на всех этапах ее развития. В связи с этим производные группы 4-хинолонов основном относят к препаратам широкого спектра действия. Об этом свидетельствует и клиническая практика, которая в последние годы приобрела определенный опыт применения таких хинолонов, как ципрофлоксацин (ципробай), пефлоксацин, офлоксацин (таривид, Заноцин) и др.., Принадлежащих к производным хинолонов и являются новыми современными антибиотиками. Резистентность к ним развивается медленно вследствие одностадийных хромосомных мутаций. Препараты этих групп можно сочетать с другими антибактериальными средствами, за исключением тетрациклинов, рифампицина и производных нитрофурана. Фармакокинетика. В общих свойств этой группе относят хорошую абсорбцию в пищеварительном канале, высокую биодоступность, большой объем распределения в тканях, низкая степеньь связывания с белками крови, долгий период вывода, в течение которого метаболизируется значительная часть препарата, преимущественное выведение через почки в неизмененном виде. Для фторхинолонов свойственны 1. Сверхширокий спектр действия. 2. Чувствительность более 97% возбудителей. 3. Хорошая проницаемость внутрь микроорганизмов. 4. Быстрая и полная абсорбция, поступления во все органы и ткани. 5. Значительная продолжительность действия, что позволяет назначать препарат 1-2 раза в сутки. Фторхинолоны применяют при различных инфекциях ЦНС, дыхательных путей, пищеварительного тракта, почек и мочевых путей, при гонорее, костно-суставной патологии, эндокардите, инфекционных заболеваниях кожи и мягких тканей, для борьбы с внутрибольничной инфекцией. Побочное действие: диспепсические явления, расстройство функций ЦНС, фотодерматоз-повышение фоточувствительности кожи, повышение свертываемости крови. Противопоказания: отрицательно действуют на хрящевую ткань, поэтому их рекомендуют применять детям с незавершенным ростом костно-суставного аппарата, беременным, кормящим матерям. Производные хиноксалину. Производные хиноксалину имеют широкий спектр противомикробного действия, эффективны в отношении Proteus vulgaris, синегнойной палочки, палочки Фридлендера, кишечной и дизентерийной палочки, сальмонелл, стафило-и стрептококка, возбудителей газовой гангрены. Эффективны при химиорезистентных формах возбудителей. Применяют при тяжелых формах гнойного воспаления и септического состояния, особенно при неэффективности других противомикробных средств. Фармакокинетические особенности зависят от пути применения препаратов. Лечение проводят в условиях стационара под наблюдением врача, поскольку препаратам этой группы присуща побочное действие: диспепсические явления, головная боль, головокружение, аллергическая сыпь, судороги. Наиболее опасным для препаратов этой группы является индивидуальная непереносимость, в связи с чем перед назначением следует это выяснить. Индивидуальная непереносимость является абсолютным противопоказанием к их назначению. Диоксидин (1,4-диоксид 2,3-6ис-(оксиметил) хиноксалину) - вводят в полости, применяют местно при ранах и внутривенно только взрослым. Перед применением проводят пробу на переносимость путем введения 10 мл 1% раствора в полость. Если в течение 3 - 6 часов побочных явлений нет, начинают курсовое лечение. Продолжительность его зависит от течения заболевания, эффективности лечения. При благоприятных условиях препарат вводят в течение трех недель и более. Хиноксидин (2,3 - д и - (ацетоксиметы л) хиноксалин-1 ,4-диоксид) - назначают только взрослым внутрь в течение 7 - 14 дней. Побочное действие кроме явлений, присущих всем производным хиноксалину, можетоказаться в развитии кандидамикоза, что требует своевременного назначения протимикозних средств. Внедрение в практику производных хиноксалину значительно повысило эффективность лечения больных с сепсисом, особенно возбудителем которого является стафилококк или синегнойная палочка. Производные нитрофурана. По химическому строению это соединения с нитрогруппы в 5-м положении фуранового ядра. Зависимости от концентрации в среде они вызывают бактериостатическое или бактерицидное действие, имеют широкий спектр противомикробного. К ним чувствительны кишечная и дизентерийная палочка, возбудители паратифа, сальмонеллы, холерный вибрион, крупные вирусы, возбудители газовой гангрены, лямблии, трихомонады, в том числе устойчивые к сульфаниламидных препаратов и антибиотиков. К производным нитрофурана резистентность у бактерий формируется значительно медленнее. Это связано с нетипичным для большинства химиотерапевтических средств механизмом антибактериального действия нитрофуранов: препараты этой группы необратимо нарушают активность основного донатора Н + в клетке (НАДН), прекращая этим функцию дыхательной цепи. Кроме того, они тормозят цикл лимонной кислоты и ряд биохимических процессов в микробной клетке, нарушает структуру ее оболочки. Производные нитрофурана не имеют местной раздражающего действия и в целом малотоксичны, не снижают иммунитет и даже несколько повышают сопротивляемость организма инфекции. Побочное действие: диспепсические явления, аллергические реакции, кровоточивость и нарушение менструального цикла (антиагрегантное действие) возможны метгемоглобинемия, неврит, нарушение функции почек, а также эмбриотоксичность. Тератогенное действие этим средствам не свойственна. Дисбактериоз и кандидоз развиваются редко. Препараты хорошо абсорбируются в ЖКТ, быстро проникают и равномерно распределяются в тканях, но в плазме крови остаются надолго; хорошо проникают через плаценту в ткани плода и околоплодной жидкостью. Преобразование производных нитрофурана на 8% в печени путем восстановления нитрогруппы, остальная часть выводится в неизмененном виде почками, частично с желчью и с фекалиями. Для предотвращения возможной побочном действии рекомендуется больше пить щелочных жидкостей ускоряет выведение препаратов почками. Одновременное назначение аскорбиновой кислоты, салицилатов, даже кислот с антибактериальным действием (например кислоты налидиксовой), задерживает их вывода, способствует кумуляции в организме. Противопоказания: повышенная чувствительность (идиосинкразия) и нарушение функции почек. Производные нитрофурана несколько отличаются между собой преимущественным влиянием на отдельные виды микроорганизмов, фармакокинетикой, показаниям и особенностями применения. Фурацилин по способу применения относится к антисептиков (см. с 409), его назначают больным с инфицированными ранами и при различных хирургических заболеваниях. Фуразолидон (Фуроксон, трихофурон) имеет большую активность в отношении грамотрицательных бактерий кишечной группы (возбудителей дизентерии, брюшного тифа, паратифа), чем грамположительных, и ему присуща меньшая токсичность. Кроме того, имеет противотрихомонадных и противолямблиозных активность. В тех случаях, когда кампилобактерийний фактор имеет существенную роль, препарат показан больным язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки. Сравнительно меньше влияет на возбудителей инфекционной, в частности газовой гангрены. В механизме антибактериального действия свойственно угнетение МАО, поэтому фуразолидон нельзя сочетать с другими ингибиторами МАО - например, с трициклическими антидепрессантами (имизин), косвенными адреномиметиками (эфедрин, фенамин), анорексигенные средствами (фепранон). При применении надо соблюдать диету, исключая продукты, содержащие тирамин (сыр, кофе, сливки). Кроме того, фуразолидон имеет тетурамоподибпу действие, сенсибилизирующее организм к алкоголю, и его можно назначать больным алкоголизмом. Помимо типичных для всей группы побочных эффектов фуразолидон может вызвать диспепсические явления. Фурадонин (нитрофурантоин, фурадантин, нифурантоин) имеет большую эффективность при инфекциях мочевых путей. Назначают больным пиелит, пиелонефрит, цистит, уретрит, при урологических операциях и манипуляциях. Побочное действие и противопоказания такие же, как и для фуразолидон. Препарат не следует сочетать с кислотой на-лидиксовою: задерживает его в тканях и снижает поступления в мочевых путей, вследствие чего уменьшается противобактериальный эффект в этой области. Фурагин - показан при заболеваниях мочевых путей. Его можно применять местно в хирургической, акушерско-гинекологической и офтальмологической практике. Фурагин растворимый (солафур, фурамаг) за противомикробной активностью подобный фурагину. Назначают при тяжелых фор мах инфекционных заболеваний, в комплексе с другим антибактериальными препаратами - при брюшном тифе и паратифах Производных имидазола. Метронидазол чаще назначают как противопротозойное средство. Однако в спектре его действия является влияние на анаэробные возбудители, которые имеют нитроредуктазы. Как антибактериаль ный средство применяют для лечения боль рых с гнойной раневой инфекцией, анаэробной инфекцией органов дыхания, мочевых путей, брюшной полости, для профилактики раневой инфекции перед операцией. Имеет высокую активность относительно Helicobacter pylori. Противомикробные и противопаразитарные средства. Синтетические противомикробные средства различной химической структуры. Название. Формы выпуска, средние терапевтические дозы, способы применения. Нитроксолин Таблетки по 0,05 г, покрытые оболочкой. Nitroxolinum Внутрь по 0,1 г 4 раза в день в течение 2 - 3 недель Кислота налидиксовая Капсулы и таблетки по 0,5 г. Acidum nalidixicum Внутрь по 0,5 - 1 г 4 раза в день 7 дней Ципрофлоксацин Таблетки по 0,25, 0,5 и 0,75 г. В ампулах по 10 мл 1% раствора (для Ciprofloxacinum разведения). Раствор для инфузий 0,2% по 50 и 100 мл Дозы и пути введения зависят от тяжести заболевания. Назначают 2 раза в день в течение 5-15 дней Норфлоксацин Таблетки по 0,4 г. Norfloxacinum Внутрь по 1 табл. 2 раза в день утром и вечером во время еды в течение 7 - 14 дней Офлоксацин таблетки по 0,2 г. Ofloxacinum Внутрь по 1 -2 табл. (Не разжевывать) 2 раза в день в течение 7 - 10 дней, но не более 4 недель Фуразолидон Таблетки по 0,005 г. Furazolidonum Внутрь 0,1 г 4 раза в день 1 (лямблиоз), 3 (трихомоноз) и 10 (дизентерия) дней Фурадонин Таблетки по 0,05 г таблетки, растворимые в кишечнике по 0,1 г. Furadoninum Внутрь по 0,1 -0,15 г 3 - 4 раза в день в течение 5 - 8 дней Фурагин Порошок, таблетки по 0,05 г. Furaginum Внутрь после еды 0,1-0,15 - 0,2 г 2 - 3 раза в день в течение 7 - 10 дней; местно раствор 1:13 000 - капли в глаза, для промывания ран, при ожогах и т.п. . Хиноксидин Таблетки по 0,25 г, покрытые оболочкой. Chinuxydinum Назначают только взрослым и только в стационаре под наблюдением Икара: 0,25 г 3 раза в день после еды в течение 7-14 дней.