Детская хирургия проф. Лосев А.А

хрящевую, костную и другие виды тканей и структур в различных сочетаниях.

В зависимости от преобладания мезенхимального или нефробластического компонентов различают три основных морфологических варианта нефробластомы:

-типичные нефробластомы; мезенхимальный и нефробластический (эпителиальный) компоненты представлены в равном объеме; -нефробластома с преобладанием эпителиального компонента; -нефробластома с доминирующим мезенхимальным компонентом.

Наряду с типичными нефробластомами выделяют тубулярный, кистозный, фетальный рабдомиоматозный и анапластический варианты. Из числа нефробластом также выделены мезобластическая нефрома, светлоклеточная костеметастазирующая и злокачественная рабдоидная саркома, имеющие характерные гистологические и клинические особенности.

Нефробластома метастазирует по кровеносным и лимфатическим путям: характерны метастазы в легкие, печень, лимфатические узлы, редко в другие органы. Иногда опухоль прорастает в нижнюю полую вену и правое предсердие.

Классификация. Различают четыре стадии нефробластомы:

I стадия - опухоль локализуется внутри почки и не прорастает ее капсулу; II стадия - опухоль выходит за пределы почки, но не прорастает собственную капсулу, метастазы отсутствуют;

III стадия - опухоль прорастает собственную капсулу, околопочечную клетчатку или поясничные мышцы и прилежащие органы, имеется поражение регионарных лимфатическихузлов, разрыв опухоли до или во время операции;

IV стадия - наличие отдаленных метастазов (в легкие, печень, кости и другие органы).

Некоторые авторы двустороннюю нефробластому называют V стадией.

Клинически заболевание нередко протекает бессимптомно, опухоль обнаруживается случайно при пальпации живота. Боль, сонливость, гиподинамия, снижение аппетита, подъемы температуры тела, кишечный дискомфорт возникают в поздних стадиях развития опухолевого процесса, как и гематурия, обычно наблюдаемая при чашечно-лоханочном расположении опухоли. Иногда нефробластома сочетается с врожденными пороками развития — аниридией, гемигипертрофией, крипторхизмом, псевдогермафродитизмом, дисгенезией гонад, синдромом Бекуита — Видеманна, удвоением органов и др. Обнаружение таких аномалий, а также случаи нефробластомы у родственников ребенка служат признаками возможного развития нефробластомы.

Диагностика. Методом ранней диагностики является осмотр и пальпация живота, позволяющие выявить его увеличение или асимметрию, а

241

также пропальпировать опухоль. Диагностика новообразований забрюшинного пространства затруднена для традиционных методов, что связано с анатомо-топографическими особенностями, длительным отсутствием клинических проявлений, либо отсутствием специфических признаков. Поэтому к моменту пальпаторно обнаруживаемого образования, болей в животе, лихорадки, анорексии, артериальной гипертензии и/или гематурии у 80% детей имеются отдалённые метастазы.

Ведущим в постановке правильного диагноза является визуализация. Уже на обзорной рентгенограмме органов брюшной полости можно в

проекции почки определить гомогенную тень, "вынужденный изгиб" позвоночника, смещение петель кишечника в противоположную от опухоли сторону и нечеткие контуры поясничной мышцы на стороне поражения.

На экскреторных урограммах при опухоли Вильмса определяются увеличение почки, нечеткость ее контуров, изменение ее положении и деформация собирательной систем почки. В ряде случаев при больших размерах опухоли и практически полном поражении паренхимы почки функции ее на урограммах не определяется ("немая" почка). В этих случаях, как и при двустороннем поражении почек и сочетании опухоли с пороками развития почек, обязательным является проведение ангиографического исследования.

На серии ангиограмм четко определяются признаки опухоли Вильмса - скопление контрастного вещества в опухоли в виде "озер", расширение, деформация и ампутация сегментарных артерий, нарушение их дихотомического ветвления, быстрый сброс артериальной крови в венозное русло по патологическим артерио-венозным шунтам.

Весьма информативным для хирургов является контрастирование нижней полой вены при проведении каваграфии, так как в ряде случаев удается до операции выявить ее расположение по отношению к опухоли, наличие в вене опухолевого тромба или ее вторичную деформацию за счет сдавления увеличенными метастатическими лимфатическими узлами.

Метастазы в легкие выявляют с помощью рентгенографии грудной клетки в пяти проекциях (прямая, два боковых и два косых снимка), а поражение костей - путем радиоизотопного исследования скелета.

Основными методами диагностики остаются эхография (рис. 7.), традиционная рентгенография (в т.ч. и экскреторная урография), рентгеновская компьютерная томография (РКТ)(рис. 8.), магниторезонансная томография (МРТ) и ангиография.

Ультразвуковое исследование позволяет также выявить метастазы опухоли в печень и забрюшинные лимфатические узлы и вовремя при динамическом контрольном обследовании обнаружить рецидив заболевания. С помощью эхографии удается отдифференцировать врожденные и приобретенные кистозные образования почки от опухолей, установить довольно точно размеры новообразования и отношение его к ближайшим органам, а также следить за эффективностью проводимого лечения.

242

Рис. 7. Ультразвуковое сканирование опухоли почки (нефробластома) с очагами распада.

Рис. 8. Рентгеновская компьютерная томограмма опухоли почки. Чётко видно, как часть почки замещена опухолевой массой.

Дифференциальная диагностика. Нефробластому необходимо дифференцировать прежде всего от пороков развития почек (гидронефроз, поликистоз почек и мультикистозная почка, удвоение почки, подковообразная почка и др.) и забрюшинных внепочечных образований (нейробластома, рабдомиобластома, ангиосаркома, тератома). В ряде случаев приходится проводить дифференциальный диагноз с опухолями печени и лимфомой брюшной полости.

Лечение нефробластомы комплексное: хирургическое (трансперитонеальная нефрэктомия), лучевое (предоперационное и послеоперационное облучение ложа опухоли), химиотерапевтическое (предоперационное и в послеоперационном периоде). При выборе метода лечения учитывают стадию заболевания, морфологическое строение опухоли, возраст ребенка.

Принципиальная схема лечения нефробластомы в зависимости от стадии заболевания представлена на таблице №1.

243

Схема лечения нефробластомы в зависимости от стадии.

При тубулярном и кистозном вариантах нефробластомы, в отличие от анапластического, прогноз благоприятный. Благодаря применяемым методам лечения продолжительность жизни больных нефробластомой в течение 3 и более лет достигает 80—90%.

Нейробластома.

Нейробластома — это злокачественная опухоль, которую впервые описал в 1865 году Вирхов и назвал ее «глиомой». В 1910 году Wright доказал, что развивается она из эмбриональных нейробластов симпатической нервной системы и дал ей настоящее название. Это наиболее частая экстракраниальная солидная бластома, встречающаяся у детей, и составляет 14% всех новообразований детского возраста (Л. А. Дурнов с соавт., 1986; Putnam et al ., 1983 и др).

Нейробластома (общепринятое в настоящее время название злокачественных опухолей симпатической нервной системы) - самая загадочная опухоль детского возраста, как с клинической так и с биологической точек зрения. В структуре всей онкологической заболеваемости нейробластома составляет 7-11% от общего числа злокачественных опухолей у детей, занимая четвертое место после острых лейкозов, опухолей ЦНС и злокачественных лимфом. Частота нейробластомы составляет 0,85-1,1 на 100000 детей до 15 лет. Возрастное распределение нейробластомы на всем протяжении детства неоднородно и частота диагностики уменьшается по мере взросления ребенка. У детей первого года жизни нейробластома - самая частая злокачественная

244

опухоль, заболеваемость ею в этом возрасте составляет 6,1 на 100 000 детей до года. Заболеваемость нейробластомой в возрасте от 1 года до 5 лет составляет 1,7 на 100 000 детей, а в возрасте от 5 до 10 лет - 0,2 на 100000 детей этого возраста.

Нейробластома принадлежит к группе эмбриональных опухолей, таких как гепатобластома, нефробластома, эмбриональная рабдомиосаркома. Все они характеризуются манифестацией в раннем возрасте, имеют сходные цитоморфологические характеристики, свойственные эмбриональным опухолям. Нейробластому отличают ряд специфических, уникальных черт ее биологического поведения, не свойственных другим злокачественным опухолям.

1.Способность к спонтанной регрессии.

В клинической практике хорошо известны примеры, когда у грудных детей с классической картиной нейробластомы 4S стадии (как правило, с массивным поражением печени) наблюдается инволюция злокачественного процесса примерно с 4-месячного возраста. Лишь очень небольшая часть таких больных нуждается в минимальной химиотерапии или лучевой терапии для "индукции" процесса регрессии. До сих пор неизвестен никакой маркер, который определяет перелом в течение заболевания от прогрессии к регрессии. Неизвестно также, почему у ряда больных до 1 года с, казалось бы, IV-S стадией процесса не наступает регрессии опухоли. Не определены также и факторы, вызывающие этот процесс у групп больных нейробластомой, не принадлежащих к категории 4S стадии.

2.Способность к дифференцировке ("созревание").

Еще одно удивительное свойство опухолевых клеток нейробластомы было замечено при культуральном ее исследовании: культура клеток, взятых из агрессивно растущей опухоли, в процессе культивирования приобретала черты дифференцирующейся нервной ткани. Различные агенты способны индуцировать этот процесс in vitro: ретиновая кислота, так называемый, фактор роста нервной ткани, некоторые цитостатики, папаверин. Однако до сегодняшнего дня не было сообщений об успешной индукции процесса дифференцировки in vivo. Первое клиническое наблюдение "созревания" симпатогониомы в доброкачественную ганглионейрому через 10 лет после установления диагноза и без какого-либо лечения описано еще в 1927 году. По данным немецких авторов (F.Berthold) дифференцировка злокачественных нейробластом в доброкачественные опухоли происходит довольно редко

245

(1:1150), хотя и убедительно.

3. Способность к стремительному агрессивному развитию и бурному метастазированию.

Международная классификация стадии нейробластомы ( Brouder et al ., 1988).

Стадия и ее характеристика:

I Локализованная опухоль, находящаяся в области первоначального развития; новообразование полностью удалено с или без микроскопических признаков его остатков; макроскопически подтвержденное отсутствие поражения лимфатических узлов по обе стороны позвоночника

IIA Односторонняя опухоль с удалением большей ее части; микроскопически

— поражения лимфатических узлов нет с обеих сторон

IIB Односторонняя опухоль, удаленная полностью или большая ее часть; микроскопически — имеется поражение односторонних лимфатических узлов

III Опухоль распространяется на противоположную сторону с или без метастатического поражения регионарных лимфатических узлов; односторонняя опухоль с метастазами в противолежащих лимфатических узлах; срединная опухоль с метастазами в лимфатических узлах с обеих сторон

IV Диссеминированная опухоль с метастазами в отдаленных лимфатических узлах, костях скелета, легких и других органах

IVS Локализованная первичная опухоль, определяется в стадии I и II с метастазами в печень, кожу и/или костный мозг

Патоморфологическая классификация

Неоплазмы развиваются из симпатических ганглиев. Различают три типа опухолей, отличающихся друг от друга степенью дифференциации.

Ганглионеврома состоит из зрелых ганглионарных клеток и относится по своей природе к доброкачественным опухолям. Она часто обызвествляется. Kemshead et al. (1985) полагают, что все ганг-лионевромы — это зрелые нейробластомы. В литературе описаны случаи спонтанного или лечебного созревания нейробластомы до ганглионевромы ( Everson и Cole , 1966).

246

Ганглионейробластома — это промежуточная форма неоплазмы, лежащая между ганглионевромой и нейробластомой. Зрелые ганглионарные клетки и недифференцированные нейробластомы встречаются в различных отделах опухоли в разных пропорциях.

Нейробластома является недифференцированной формой неоплазмы состоящей из мелких круглых клеток с темно-пятнистыми ядрами. Часто могут встречаться розетки и характерные нейрофибрилы. В опухоли обнаруживаются геморрагии и участки кальцификации.

Клиническая картина

Клиническая картина заболевания зависит от локализации первичной опухоли, от наличия и локализации метастазов, от количества вазоактивных веществ, продуцируемых опухолью.

Различают симптомы первичной опухоли, парнеопластический синдром (связанный с гиперпродукцией катехоламинов) и метастатическую болезнь.

Основными жалобами являются боль (у 30-35%), лихорадка (25-30%), потеря веса (20%). Наличие жалоб и их число, главным образом, зависит от стадии заболевания.

Поражение шейно-грудного отдела симпатического ствола рано вызывает синдром Горнера, что делает возможным сравнительно раннюю диагностику опухоли, возникающей из этих отделов. Локализация опухоли в заднем средостении может стать причиной навязчивого кашля, дыхательных расстройств, деформации грудной стенки, может вызвать дисфагию, а у малышей - частые срыгивания. Поражение костного мозга влечет за собой анемию и геморрагический синдром. Характерен симптом "очков" с экзофтальмом при поражении ретробульбарного пространства у детей с 4 стадией заболевания. Метастазы в кожу имеют синюшно-багровую окраску и плотную консистенцию. При локализации процесса в забрюшинном пространстве пальпация выявляет бугристую, каменистой плотности, практически несмещаемую опухоль (ранняя фиксация опухоли происходит изза быстрого врастания в спинно-мозговой канал через межпозвоночные отверстия). Распространение опухоли из грудной полости в забрюшинное пространство через диафрагмальные отверстия вызывает тот же симптом "песочных часов" или "гантелей".

247

Принципиально нейробластома может возникнуть в любом органе, имеющем симпатическую иннервацию, но типичными источниками опухолевого роста при нейробластоме являются симпатический нервный ствол на всем его протяжении и мозговое вещество надпочечников (рис.10-2). Приблизительно 40% опухолей возникают в надпочечниках, 30% исходят из поясничного отдела симпатического ствола, 15%- из грудного отдела, 3% - из тазовых параганглиев, 1%- из шейного отдела.

На долю нетипичных локализаций или нейробластом с неустановленным первичным очагом приходится по данным разных авторов от 5 до 15% (рис.10- 3). Наиболее характерна клиническая картина при забрюшинной (самой частой) локализации опухоли: плотная практическая несмещаемая опухоль. Очень часто выражены общие симптомы: потеря веса, слабость, костные и суставные боли, анемия, лихорадка. Довольно часто ребенок долго обследуется по поводу костных болей с диагнозами: артриты, эпифизиты - ревматоидного или неспецифического характера, до той поры, пока не разовьются общие симптомы заболевания.

Повышение артериального давления может быть связано либо с избыточной секрецией опухолью катехоламинов, либо со сдавлением почечных сосудов. Некупируемая диаррея, симптом, хотя и редкий, может долго маскировать истинную причину кишечных расстройств.

Неврологическая симптоматика может быть выражена у детей, чья опухоль локализуется паравертебрально с проникновением в спинно-мозговой канал, либо при первичной интраспинальной локализации.

Первоначальные симптомы нейробластомы не имеют специфичности, а рассматривают различные педиатрические заболевания.

новообразование в брюшной полости,

отек,

похудание,

анорексия,

боли в костях (метастазы),

анемия,

лихорадка.

Симптомы, обусловленные избытком катехоламинов – покраснение лица, потливость, тахикардия, артериальная гипертония, головная боль, редко хронический понос. При локализации в области головы и шеи первыми симптомами могут быть наличие пальпируемых опухолевых узлов и развитие

248

синдрома Горнера, при развитии опухоли в грудной клетке, могут быть нарушения дыхания, дисфагии, сдавления вен. Первым сигналом наличия опухоли в брюшной полости может быть наличие в ней пальпируемых опухолевых масс, новообразования таза могут проявляться нарушением акта дефекации и мочеиспускания. Нейробластомы, прорастающие через межвертебральные отверстия со сдавлением спинного мозга (опухоли в виде «гантели»), вызывают характерные неврологические симптомы, такие как вялый паралич конечностей и нарушение мочеиспускания с напряженным мочевым пузырем. Большинство опухолей локализуется в забрюшинном пространстве, преимущественно в надпочечниках, реже — в средостении и на шее.

Нейробластома имеет тенденцию к метастазированию в определенные зоны, такие как кости, костный мозг, лимфатические узлы. Редко опухоли встречаются в коже и печени; как исключение, поражается головной мозг. Установление первичного диагноза встречается в больших случаях (около

70%).

Клинические симптомы, обусловленные метастазами весьма многообразны. У новорожденных первым признаком развития метастазов является быстрое увеличение печени, может сопровождаться образованием на коже узлов голубоватого цвета и поражением костного мозга. У детей старшего возраста развитие метастазов может вызвать боли в костях и увеличение лимфатических узлов. Заболевание может иметь признаки, характерные для лейкемии, у детей развиваются анемия и кровоизлияния на слизистых оболочках и коже, что обуславливается панцитопенией, вызванной поражением костного мозга клетками нейробластомы.

Диагностика.

Согласно международным критериям диагноз нейробластомы может быть установлен по гистологическому исследованию биопсийного материала, полученного из первичной опухоли, (либо из метастазов), или при выявлении поражения костного мозга в сочетании с повышенным содержанием катехоламинов или их дерриватов: ванилилминдальной (ВМК), гомованилиновой (ГВК) кислот и дофамина в крови или в моче. Уровни ВМК и ГВК повышены у 85% больных и уровень дофамина - у 90% больных с нейробластомой. Уровень экскреции катехоламинов не влияет на прогноз, тогда как высокое соотношение ГВК: ВМК (зависимость прямо пропорциональна) свидетельствует о наличии низко дифференцированной опухоли и связано с худшим прогнозом.

Маркеры опухоли.

Нейробластома принадлежит к той категории детских опухолей, при которых используются опухолевые маркеры как для диагностики, мониторинга в процессе лечения и как прогностические факторы. Диагностика и дифференциальная диагностика нейробластом основана на определении

249

содержания суточной экскреции с мочой катехоламинов, их предшественников и метаболитов (ванилминдальной и гомованилиновой кислот).

Исследования показали, что выявление нейробластомы на доклинической стадии по данным определения ванилилминдальной или гомованилиновой кислоты в моче у детей 6-месячного возраста, и своевременно начатое лечение значительно повышают выживаемость. Эти данные свидетельствуют о том, что клетки нейробластомы на доклинической стадии секретируют преимущественно адреналин и норадреналин и, следовательно, являются более дифференцированными. В норме цистатионин в моче не выявляется; присутствие цистатионина в моче указывает на наличие нейробластомы.

Сугубо специфичными и легкоопределяемыми являются метаболиты катехоламинов: ванилилминдальной (ВМК) или гомованилиновой кислоты (ГВК) и дофамина (ДА). Уровень этих веществ определяется в суточной моче и в сыворотке крови ребенка. Диагностически значимыми является повышение содержания ВМК, ГВК и ДА в 3 раза в сравнении с возрастной нормой. Интересно, что метод определения дериватов катехоламинов в моче чувствительнее приблизительно на 15%, чем в сыворотке крови.

В случае ложно-отрицательных результатов определения метаболитов катехоламинов (что встречается приблизительно у 15% больных) помощь в диагностике окажет определение содержания в сыворотке крови нейрон- специфичной энолазы (NSE), фермента, определяемого в нейронах. В 1981 году K.Tapia показал, что опухоли нейрогенного происхождения имеют высокое содержание NSE. Повышенное содержание этого фермента в сыворотке крови характерно не только для нейробластомы, но и для других опухолей нейроэктодермального происхождения (ПНЕТ, саркома Юинга), при опухоли Вилмса, некоторых видах лейкемий. Уровень содержания NSE в сыворотке имеет и прогностическое значение, так величина NSE более 80-100нг/мл свидетельствует о крайне неблагоприятном прогнозе.

Еще одним биохимическим маркером нейробластомы является ферритин. У ряда больных нейробластомой уровень ферритина повышен, причем его количество в сыворотке прямо пропорционально обьему опухолевой массы. Известно, что ферритин обладает некоторыми биологическими эффектами, отрицательно отражающимися на иммунитете больного и поэтому повышенное содержание ферритина тоже связано с ухудшением прогноза у больных нейробластомой.

Фермент лактат-дегидрогеназа (ЛДГ) не принадлежит к специфичным для нейробластомы маркерам, но ее содержание в сыворотке имеет прогностическое значение для этих больных: повышенный уровень ее чаще отмечается при распространенных стадиях заболевания, что, вероятно, и обьясняет связь повышенного уровня ЛДГ с неблагоприятным прогнозом. Может быть, уровень ЛДГ лишь отражает скорость пролиферации опухоли и поэтому при распространенных процессах с заведомо неблагоприятным прогнозом регистрируется высокий уровень ЛДГ.

Другими маркерами нейробластомы являются Ганглиозид GD2,

250