Глава 1. Обзор литературы

1. Антимутагенез. Основные классы антимутагенов

Антимутагенез - биологическое явление подавления мутационного процесса, выражающееся в снижении спонтанного и индуцированного мутирования под действием природных и синтетических соединений [Алекперов, 2009].

В 1952-1957 гг. А. Новик и Л. Сцилард в опытах с кишечной палочкой впервые показали, что введение в среду аденозина, гуанозина и ионозина (пуриновые рибонуклеозидами) снижает частоту мутаций [Порошенко и Абилев, 1988]. В дальнейшем соединения, у которых выявились подобные свойства, стали обозначать термином «антимутагены», по аналогии с мутагенами, которые повышают уровень мутирования [Алекперов, 2009]. Синонимами являются термины «протектор» и «модификатор». Само явление снижения мутаций было названо «антимутагенезом». С этих пор открыто много новых веществ, снижающих частоту индуцированных мутаций, и к настоящему времени их насчитывается около сотен природных и синтетических соединений: витаминов, аминокислот, естественных метаболитов, пищевых добавок, лекарств и некоторых других органической и неорганической природы. Большинство антимутагенов эффективны не только против процессов индуцированного мутагенеза, но и против канцерогенеза. Антимутагены могут служить инструментом для познания механизмов мутагенеза и модификации этого процесса, как в сторону его усиления, так и в сторону ингибирования.

Одна из первых попыток систематизировать антимутагены была предпринята У.К. Алекперовым, который выделил 6 групп соединений:

• вещества, влияющие на синтез нуклеиновых кислот и белков;

• фармакологические средства;

• аминокислоты и другие метаболиты;

• комплексные природные соединения;

• ингибиторы свободно радикальных процессов;

• витамины и ферменты.

Согласно классификации T. Kada [Kada, 2006], антимутагены подразделяются на 4 группы:

• вещества, инактивирующие мутагены, - десмутагены;

• вещества, влияющие на метаболизм и транспорт мутагенов;

• вещества, уменьшающие ошибки репарации и репликации;

• антимутагены с неизвестным механизмом действия.

На основе известных представлений о токсикогенетике мутагенов Г.Г. Порошенко и С.К. Абилев [Порошенко и Абилев, 1988] предложили сходную классификацию

• десмутагены;

• метаболические антимутагены, влияющие на метаболизм мутагенов;

• мембранные антимутагены, влияющие на проницаемость мембран;

• антимутагены, связывающие активные радикалы;

• репарационные антимутагены.

Однако в ней не нашли отражения представления о возможном антимутагенном действии за счёт стабилизации структуры [Семёнов, 1995], индукции формирования эндогенных антимутагенов (интерферон, убихинон и др.) [Гончарова, 1993], о роли аденилатциклазного комплекса в формировании эффектов антимутагенов. Последний механизм обоснован совсем недавно и предполагает, что антимутагенное действие ряда соединений может быть реализовано через систему вторичных мессенжеров. Это позволяет объяснить эффекты низких концентраций и доз антимутагенов их триггерными свойствами [Семёнов с соавт., 1994]. Весьма вероятно, что при дальнейшем развитии исследований антимутагенеза будут выявлены новые механизмы и углубляться представления об уже известных механизмах действия антимутагенов.

При изучении антимутагенных свойств одного и того же вещества авторы применяют различные тест-объекты (от бактерий до клеток человека in vitro и in vivo), индукторы мутагенеза, дозы и пути введения веществ и сроки их экспозиции в организме. Все известные антимутагены можно разделить на два основных класса: десмутагены, к которым относятся соединения, снижающие активность мутагенов до начала их взаимодействия с различными системами организма, и биоантимутагены - вещества, изменяющие реакцию организма на мутагены [Алекперов, 2009].

Десмутагены

В настоящее время выявлен целый ряд соединений, способных инактивировать мутагенный агент или предупреждать его образование в химических реакциях in vivo [Kada, 2007]. Антимутагенные вещества десмутагенного действия содержатся в ряде растений [Sato etal., 2006]. Гуминовая кислота способна адсорбировать бензапирен, 3-аминоантрацен, и таким образом предупреждать их повреждающее действие на генетические структуры Salmonella typhimurium [Sato etal., 2006]. Парааминобензойная кислота, взаимодействуя с некоторыми мутагенами, подавляет их активность [Gichner etal., 2008]. Глутатион в желудочно-кишечном тракте инактивирует мутагенные электрофилы и тем самым препятствовать их мутагенному действию на организм [De Flora, Ramel, 2004]. Аскорбиновая кислота, витамин Е, ряд природных и синтетических фенолов, реагируя с амидами, аминами и нитратами, препятствуют образованию нитрозомутагенов [Ramel etal., 2007].

1. Антимутагены растительного происхождения

Еще с античных времен растения использовались для улучшения качества жизни человека – для приготовления пищи, напитков, в качестве различных приправ, косметики, и, наконец, для лечения множества болезней.

В последнее время наблюдается возросший интерес к лекарственным препаратам растительного происхождения. Модификаторы биологических реакций растительного происхождения выгодно отличаются от остальных: сведения о токсичности, как цельных препаратов, так и выделенных из растений химически чистых веществ, в доступной литературе практически не встречаются. Одним из несомненных преимуществ фитотерапии является и то, что растения хорошо совмещаются как между собой, так и с обычными синтетическими препаратами. В комплексе они часто усиливают действие друг друга, у них гораздо более широкий спектр действия по сравнению с химиопрепаратами. В США ежегодная прибыль от продажи лекарственных трав и соответствующих препаратов составляет 2 биллиона долларов [Сraig, 2010].

Растения одними из первых были изучены в качестве источника антимутагенных соединений. Большинство данных об антимутагенных эффектах растительных экстрактов получено японскими учеными [Kada, 2006].

Первоначально было показано, что мутагены окружающей среды могут быть инактивированы некоторыми овощными экстрактами. В частности, было показано, что экстракты капусты, редиса, цветной капусты содержат антимутагенные агенты, инактивирующие продукты метаболизма нитрата натрия. Одновременно было установлено, что соки, приготовленные из капусты, зеленого перца, имбиря, брокколи, цветной капусты обладают антимутагенным действием против продуктов пиролиза триптофана, образующихся в результате сгорания табака, приготовления мяса и рыбы [Kada, 2006]. При изучении антимутагенного действия экстрактов из 59 видов овощей и фруктов в условиях индукции мутаций продуктами пиролиза цитрулина, лизина, орнитина, аргинина Кada с соавт. была показана высокая десмутагенная активность для экстрактов из 10 продуктов: капусты, зеленого перца, брокколи, баклажан, яблок, лопуха, лука, имбиря, ананаса, листа мяты [Kada, 2006].

Антимутагенность свойственна экстрактам некоторых злаковых растений. Было показано, что экстракты пшеницы, кукурузы, проростков гороха подавляют действие непрямых мутагенов, что, очевидно, связано с модификацией процесса метаболической активации промутагенов [Алекперов, 2009].

В работе Кada с соавт. (2006) исследованы биоантимутагенные свойства экстрактов 303 различных растений по ингибированию индуцированных УФ-светом мутаций в E. coliB/r WP2 (trp). Эффект был обнаружен только для 16 растений, что, очевидно, обусловлено присутствием в них определенных соединений, обладающих антимутагенной активностью.

Следующий этап в исследовании антимутагенного эффекта растений связан с выделением и идентификацией различных компонентов, ответственных за данный эффект.

Растения содержат алкалоиды, ферменты, растительные гормоны, фитонциды, антибиотики и целый ряд микроэлементов, то есть все те вещества, которые играют огромную роль в обмене веществ и, в частности, роль катализаторов. Антимутагены, выделенные из растений: хлорофиллы а и б, хлорофиллин, таниновая, галловая, эллаговая, хлорагеновая, парагидроксибензйная и другие кислоты, многие витамины (аскорбиновая кислота, токоферол, витамины А, К, парааминобензойная кислота и др.) [Гончарова, 1993].

Экстракты многих растений содержат большое количество фенольных соединений - флавоноиды, дубильные вещества, антра - и нафтохиноны, ксантоны, фенолгликозиды и др. [Wojdylo etal., 2007]. Антимутагенные свойства этой группы соединений впервые показали Рилей и Гофф в 1960 г. [Алекперов, 2009]. Общим свойством этих веществ является их антиоксидантная активность, способность подавлять свободные радикалы, уменьшать их концентрацию в клеточных мембранах. Благодаря антиоксидантной и мембранопротекторной функции, они влияют на иммунологические свойства, защищают молекулы ДНК от повреждающего действия интермедиантов и переокисления. Кроме того, флавоноиды, оксикумарины при окислении переходят в хиноидную форму, благодаря чему взаимодействуют с ДНК, снижают антиокислительную активность липидов, т.е. снижают их жизнеспособность. Растения, содержащие фенолгликозиды и флавоноиды, обладают мочегонным и гепатопротекторным действием, что способствует обезвреживанию и удалению токсинов и шлаков. Установлено, что антиоксидантное действие демонстрируют многие растения, используемые в качестве специй - розмарин, орегано, шалфей, кориандр, гвоздика, корица. При исследовании экстрактов 32 видов трав Войдело с соавт. [Wojdylo etal., 2007]. Изучении антиоксидантной активности фенольных растений, содержащихся в было показано, что высокая антиоксидантная активность данных растений обусловлена содержанием в них фенольных кислот и флавоноидов.

Антимутагенным действием обладают терпены, содержащиеся в эфирных маслах различных растений: Lavandula angustifolia L., Coriandrum sativum L., Laurusno bilis L. и др. Терпены и их производные могут быть использованы для профилактики и лечения различных заболеваний, включая рак. Так, некоторые терпены ингибируют развитие карцином печени, кожи, легких и т.д.  - Кариофиллин, компонент многих эфирных масел (например, из гвоздики, черного перца) показал сильный антимутагенный эффект, индуцируя фермент детоксикацииглутатион –S-трансферазу [DiSottoetal., 2008].

Рядом исследований установлено, что тритерпеновые сапонины интенсивно угнетают метаболизм канцерогенов. Сапонины календулы оказались сильным ингибитором мутагенеза в тесте Эймса [Шлянкевич с соавт., 1992].

Антимутагенная активность обнаружена и у катехинов, выделенных из чайных растений [Гончарова, 1993].

Хлорофилл и его водорастворимое производное хлорофиллин показывают значительную биологическую активность, сопряженную с антиканцерогенным действием, включающим антиоксидантную, антимутагенную активности, способность блокировать активацию промутагенов ферментами микросом, [Шлянкевич с соавт., 1992; Ferruziand Blakeslee, 2007].

Витамин А и каротиноиды, аскорбиновая кислота являются важной группой биологически активных веществ растений, их антимутагенная активность показана при исследовании различных видов растений [Алекперов, 2009; Шлянкевич с соавт., 1992; Craig, 1996].

Антимутагенные свойства витамина Е (токоферола), витамина С (аскорбиновая кислота), витамина В (фолиевая кислота) впервые были установлены еще в 70-х годах XX века. Эксперименты на растительных объектах и культуре, клеток лимфоцитов человека показали, что эти витамины эффективно уменьшают мутагенное действие ионизирующих излучений и химических канцерогенов. Были исследованы две популяции природных злаков – эгилопсов, произрастающих в естественных условиях на разных уровнях вертикальной зональности. Анализы показали, что чем больше токоферолов содержалось в клетках растений, тем устойчивее был их генетический аппарат к действию мутагенных факторов (радиация).

На сегодняшний день экспериментальными и клиническими наблюдениями убедительно доказана перспективность использования растений, обладающих антимутагенной активностью, в комбинированной терапии онкологических заболеваний. Особый интерес вызывают препараты, повышающие противоопухолевую резистентность, препятствующие развитию метастазов и рецидивов опухолей, снижающие токсические проявления химиотерапии.

Кроме классической фитотерапии, где используются отдельные растения, на основе травяных сборов сейчас в мире выпускается около 1200 пищевых добавок (БАД), которые широко применяются в комплексном лечении и для профилактики заболеваний. Сегодня, несмотря на большие успехи в создании химических лекарств, интерес к природным, целительным веществам и создаваемых на их основе БАД снова возрос. Обычные лекарственные растения по сравнению с химическими препаратами и ядовитыми растениями действуют на организм мягче, они, как правило, не вызывают аллергии - специфической реакции протеста.