Этиология.

Причиной аллергии могут быть самые различные вещества с антигенными свойствами, которые вызывают в организме иммунный ответ гуморального и/или клеточного типа. Известно более 5000 таких веществ-аллергенов. Об АГ подробно говорилось в предыдущем разделе книги. Здесь же отметим, что на внедрение в организм АГ иммунокомпетентная система (ИКС) реагирует выработкой Ig-, D-, E-, G-, M-классов и/или активированных Т-лимфоцитов. Вторая группа аллергенов – это вещества без антигенных свойств (неполные АГ, или гаптены). О них тоже говорилось, поэтому здесь мы упомянем лишь то, что в составе гаптенов могут отсутствовать детерминантные группировки и потому не индуцируют выработки иммуноглобулинов, но могут реагировать с готовыми АТ. Если происходит их взаимодействие с белками организма, то последние могут приобрести свойства АГ.

Вещества антигенной природы делятся на экзоаллергены и эндоаллергены. К экзоаллергенам относят следующие группы АГ:

1. Растительные [в основном пыльца деревьев, кустарников (береза, ольха, дуб) и трав – полынь, конопля, луговых трав, злаковых культур и др.]. Например, в состав пыльцы амброзии входит 5-10, а тимофеевки – до 15 АГ. Растительные АГ входят также в состав плодов, листьев, корней.

2. Животные (эпидермальные выделения – волосы, шерсть, пух, перхоть, перья домашних животных, чаще всего собак, кошек, тараканов, домашних клещей, а также введение чужеродной сыворотки и т.п.).

3. Инсектные (содержатся в яде и слюне жалящих и кусающих насекомых, вызывая состояние перекрестной сенсибилизации

4. Бытовые (домашняя пыль, в составе которой чаще всего присутствуют аллергены домашних дерматофагоидных клещей – сами клещи живые и мертвые, их линные шкурки и экскременты (например, аллергены клеща пирографа выявляются у 90 % больных, страдающих бронхиальной астмой), синтетические изделия, моющие средства, косметика и т.д.).

5. Пищевые продукты (икра редких пород рыб, раки, мясо, яйца, молочные продукты, клубника, цитрусовые, шоколад, бобы, пшеница, томаты и другие).

6. Лекарственные препараты (5-10 % всех аллергий – это патологические процессы, вызванные медикаментами).

7. Производственные вещества, представленные в основном гаптенами (аэрополлютанты, компоненты табачного дыма – из 4500 веществ, входящих в состав табачного дыма, 30 оказывают повреждающее действие на слизистую оболочку, а, значит, могут формировать в тканях эндоаллегены), лаки, смолы, красители, формалин, дубильные вещества, моющие и чистящие средства на производстве и в быту, косметика, парфюмерия.

8. Простейшие (вирусы, микробы, простейшие, грибы в основном плесневые, в том числе условно патогенная и сапрофитная микрофлора). Те инфекционные болезни, в патогенезе которых аллергия играет ведущую роль, получили наименование инфекционно-аллергических (туберкулез, лепра, бруцеллез, ревматизм и другие).

К эндоаллергенам относят естественные, или первичные, и приобретенные, или вторичные. Среди естественных эндоаллергенов выделяют АГ, содержащиеся в нормальных тканях. К ним относятся (1) АГ хрусталика глаза, (2) нервной ткани, (3) коллоида щитовидной железы, (4) надпочечников, (5) гонад.

Приобретенные аллергены образуются в патологических тканях. В свою очередь, патологические ткани появляются в организме при действии на них физических, химических и биологических факторов, в том числе инфекционных. Под влиянием физических факторов в организме могут сформироваться патологические ткани, в которых возможно присутствие следующих типов антигенов-аллергенов: ожоговые, холодовые, травматические и лучевые. Наконец, инфекционные повреждения, обусловленные воздействием на ткани микробов, вирусов, грибов, паразитов и их токсинов, также часто могут сопровождаться образованием определенных антигенов-аллергенов. Экзоаллергены попадают в организм различными путями: парентерально, чрезкожно, трансплацентарно, через желудочно-кишечный тракт, с трансплантатом, воздушно-капельным.

Эндоаллергены высвобождаются из вышеперечисленных тканей или образуются в тех органах, которые подверглись действию патогенных факторов. В результате внедрения аллергена (или АГ) в ИКС организуется иммунный ответ, который выражается в образовании либо АТ (иммуноглобулинов главным образом Ig E-, Ig G- и Ig М-классов), либо активированных (сенсибилизированных) Т-лимфоцитов. По завершении иммунного ответа ИКС организма переходит в новое состояние, получившее наименование сенсибилизации, т.е. чрезвычайно высокой чувствительности иммунной системы к данному аллергену. Для этого требуется крайне небольшое количество аллергена – миллиграммы или микрограммы вещества. Аллергическая реакция проявляется только при повторном контакте сенсибилизированного организма с аллергеном в разрешающей дозе, которая должна быть на порядок или больше выше, чем сенсибилизирующая, и наиболее выражена в тех тканях, через которые он попал в организм. Чаще всего наблюдается активная сенсибилизация, но возможна и пассивная.

По клиническим проявлениям и механизмам развития все аллергические реакции делят на две группы:

1) аллергические реакции немедленного типа или ГНТ, а правильнее – аллергическая реакция, опосредуемая гуморальными механизмами иммунитета (В-опосредуемая форма иммунитета);

2) аллергические реакции замедленного типа или ГЗТ, а правильнее реакция, опосредуемая клеточными механизмами иммунитета (Т-опосредованная форма иммунитета). ГНТ развивается в первые минуты и часы после повторного поступления аллергена в ранее сенсибилизированный организм. ГЗТ возникает позже, спустя 10-12 ч после повторной встречи, достигая максимального своего выражения через 24-72 ч. К В-зависимым аллергическим реакциям (ГНТ), связанным с синтезом антител – иммуноглобулинов Е-, G- и М-классов, относят анафилаксию, крапивницу, отек Квинке, поллиноз (сенная лихорадка), сывороточную болезнь, атопическую бронхиальную астму, острый гломерулонефрит и ряд других проявлений аллергии, а также экспериментальные феномены Овери и Артюса-Сахарова. К Т-зависимым аллергическим реакциям (ГЗТ), связанным с выработкой активированных (сенсибилизированных) Т-лимфоцитов, относят коллагенозы общего или местного характера, реакцию отторжения трансплантата, туберкулиновую пробу, контактный дерматит и аутоаллергические заболевания. В патогенезе практически всех аутоаллергических заболеваний можно наблюдать механизмы, формирующие и ГЗТ, и ГНТ.

В зависимости от характера повреждения клеток и тканей в настоящее время выделяют 5 механизма аллергических реакций (П. Джелл и Р. Кумбс, 1969). Четыре из них относят к ГНТ, одну – к ГЗТ:

1. Цитофильный, или цитотропный, механизм (реагиновый и анафилактический, или атопический) – аллергические реакции I типа;

2. Цитотоксический механизм – аллергические реакции II типа:

• Комплемент опосредованная цитотоксичность;

• Активация фагоцитоза клеток, маркированных антителами;

• Активация антитело зависимой клеточной токсичности;

3. Иммунокомплексный механизм – аллергические реакции III типа;

4. Антирецепторная цитотоксичность – аллергические реакции IV типа.

5. Клеточно-опосредованный механизм – аллергические реакции V типа.

Общей закономерностью развития аллергических реакций гуморального и клеточного типов является наличие трех стадий иммунного ответа на воздействие аллергенов – иммунологической, патохимической и патофизиологической.

Общие закномерности развития аллергических реакций немедленного типа

Иммунологическая стадия ГНТ начинается с первичного внедрения в организм аллергена, формирование сенсибилизирующей дозой латентного периода сенсибилизации организма, а также включает в себя взаимодействие разрешающей дозы аллергена с аллергическими АТ. Иммунная система организма отвечает на поступление аллергена сложным до конца еще не изученным ответом через активацию АПК (главным образом макрофагов), специализирующихся на распознавании, поглощении и последующего разрушения большей части аллергена под действам гидролитических ферментов. В результате обработки чужеродного белка и обнаружения входящих в его состав эпитопов (детерминантных группировок) негидролизованная часть аллергена экспонируется на наружную мембрану АПК в комплексе с белками МНС II класса. В этот же латентный период сенсибилизации вслед за макрофагальной реакцией следует процесс специфической и неспецифической кооперации трех типов иммунокомпетентных клеток – макрофагов, Т-лимфоцитов хелперов и антигенреагирующих клонов В-лимфоцитов. Первоначально распознается аллерген и гликопротеид МНС II класса, выставленных на макрофаге. Специфическими рецепторами CD4-положительных Th-лимфоцитов, после чего макрофаг секретирует монокины – ИЛ-1 и ИЛ-6. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию Th-лимфоцитов хелперов, которые, в свою очередь, синтезируют группу цитокинов, обеспечивающих аутокринную активацию Т-хелперов и паракринную стимуляцию пролиферации антиген-чувствительных клонов В-лимфоцитов, их дифференцировку и трансформацию в плазматические клетки – продуцентов специфических аллергических АТ. Антителообразованию способствует упомянутый выше монокин ИЛ-6.

В общей форме иммунный ответ при ГНТ выглядит следующим образом:

• распознавание, поглощение и расщепление АГ макрофагами;

• выход фрагментов АГ – детерминантных групп (эпитопов) на поверхность макрофага;

• взаимодействие фрагментов АГ через его детерминанты с определенными поверхностными структурами клетки – иммуноглобулинами;

• презентация макрофагом комплекса фрагмента антиген-структура макрофага Т- и В-лимфоцитам;

• передача адекватного антигенного стимула Т-лимфоциту-эффектору;

• превращение Т-лимфоцитов-эффекторов в Т-цитотоксические лимфоциты;

• передача сигнала через Т-хелперы В-лимфоцитам;

• формирование определенного специфического клона В-лимфоцитов и превращение его в плазматическую клетку, синтезирующую иммуноглобулины к соответствующему АГ;

• участие в этом процессе регулятора иммунного ответа Т-лимфоцитов супрессоров.

Напомним, что плазматические клетки синтезируют 5 классов иммуноглобулинов – A, D, E, G и M. Все иммуноглобулины участвуют в формировании аллергических реакций, но особая роль отводится Ig E, Ig G и Ig M. Аллергические антитела подразделяются на три группы:

• Антитела-агрессоры,

• Антитела свидетели.

• Блокирующие антитела.

Каждому типу аллергической реакции (цитолитические, цитотоксические, иммунокомплексная патология) свойственны определенные антитела-агрессоры, отличающиеся иммунологическими, биохимическими и биофизическими свойствами.

В широком смысле иммунологическая стадия аллергической реакции связана с внедрением в организм АГ. Если АГ не попадает в организм, нет иммунного ответа. В узком смысле иммунологическая стадия аллергической реакции заканчивается формированием сенсибилизации. При повторном попадании аллергена и встречи его с иммуноглобулином образуется иммунный комплекс АНГ+АНТ. ГЗТ проявляется взаимодействием аллергена с сенсибилизированными (активированными) лимфоцитами, в результате чего лимфоциты высвобождают медиаторы аллергии замедленного типа – лимфокины.

Образовавшиеся в результате иммунологической стадии аллергии иммуноглобулины разносятся током крови в различные органы и ткани организма. Здесь они фиксируются на клеточных мембранах в ожидании повторного поступления аллергена. Такое состояние организма, как уже говорилось, называется сенсибилизацией. Сенсибилизация формируется при внедрении в организм крайне малого количества антигена (аллергена). Каждая молекула антигена вызывает выработку около 100000 молекул иммуноглобулинов. Сенсибилизация завершается на 10-20 день после первичного поступления АГ, и свойства сенсибилизации могут сохраняться в течение многих месяцев и лет. Такой тип сенсибилизации получил наименование активной. Помимо активной возможно формирование пассивной формы сенсибилизации. Она возникает в не иммунизированном организме при парентеральном введении ему готовых иммуноглобулинов, которые получают опытным путем от предварительно иммунизированного животного или переболевшего определенной инфекцией человека. Уже через несколько часов после введения АТ такой организм становится сенсибилизированным к данному аллергену (требуется время, чтобы введенные АТ распределились по органам и тканям реципиента). Таким образом, иммунологическая стадия аллергической реакции ГНТ заканчивается сенсибилизацией.

Патохимическая стадия ГНТ. Образовавшиеся иммунологические комплексы АНГ+АНТ, адсорбируясь на мембранах клеток, вызывают их повреждение и высвобождение из цитоплазмы биологически активных веществ (БАВ). Так как иммунные комплексы адсорбируются в основном на мембранах тучных клеток, базофилов, макрофагов, лимфоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, эндотелиоцитов и тромбоцитов, все последующие события разыгрываются именно на этих клетках и тканях, где они оказались сосредоточены. Они начинаются с активации одной из трех систем, а именно:

1. Системы комплемента, который, становясь активным, сам способен разрушить клеточную мембрану и вызвать образование новых БАВ, усилить фагоцитоз, повысить активность протеолитических ферментов крови, активировать фактор Хагемана, вызвать дегрануляцию лаброцитов;

2. Активация фактора Хагемана (12 плазменный фактор свертывания крови) запускает процесс свертывания крови, активируя комплемент и протеолитические ферменты;

3. Активация протеолитических ферментов крови и тканей – трипсиногена, профибринолизина, калликреиногена еще более усиливает активность комплемента и фактора Хагемана и способствует дальнейшему распаду тканей. Это ведет к образованию и высвобождению БАВ – медиаторов аллергической реакции ГНТ:

• гистамина;

• брадикинина;

• серотонина;

• каллидина;

• гепарина;

• лейкотриенов;

• фактора миграции эозинофильных гранулоцитов;

• фактора миграции нейтрофилов;

• ацетилхолина;

• простагландинов;

• лизосомальных ферментов и продуктов разрушенных клеток;

• фактора активации тромбоцитов (ФАТ).

Это ведет к гиперионии (калий и кальций), гиперемии, повышению проницаемости сосудов, отеку, спазму гладкой мускулатуры.

Патофизиологическая стадия ГНТ. Патофизиологическая стадия характеризуется структурными и функциональными нарушениями в тех органах, где

(1) возможно прямое повреждение тканей либо сенсибилизированными лимфоцитами, либо иммуноглобулинами;

(2) где действуют БАВ, индуцированные комплексами АГ+АТ;

(3) где развиваются вторичные реакции по прошествии первичных.

• Для аллергических реакций ГНТ характерным является достаточно быстрое развитие клинических проявлений преимущественно местного (вплоть до некроза тканей) или общего (включая развитие шока) характера. Патогенетическую основу таких расстройств составляют следующие механизмы, степень выражения которых может варьировать в широком диапазоне в зависимости от конкретной формы аллергии:

• местные и системные вазомоторные реакции, приводящие к различным изменениям кровяного давления в системном кровотоке, регионарного кровообращения и микроциркуляции;

• повышение проницаемости стенок сосудов, ведущее к развитию отеков и волдырей;

• спастические сокращения гладких мышц бронхиол, кишечника и других органов, что может проявляться в развитии асфиксии, диспепсических расстройств (рвота, понос, боли в животе) и т.д.

• дисбаланс между свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системами крови, носящий местный и генерализованный характер (при аллергической реакции возможно снижение свертываемости крови – гипокоагуляция, или развития тромбоза – гиперкоагуляция);

• раздражение нервных элементов (в основном биогенными аминами и кининами), приводящее к развитию чувства боли, зуда, жжения и т.п. Усиленная импульсация по нервным болевым волокнам, рефлекторные влияния из очага повреждения могут привести к тяжелым нарушениям функции ЦНС.

Структурно-функциональные поражения при ГЗТ обусловлены в основном развитием воспалительной реакции с резко выраженной эмиграцией мононуклеаров и лейкоцитов и клеточной инфильтрацией тканей.