Методические рекомендации к практическому занятию

для студента

Т е м а занятия: Хромосомные болезни

Цель: ознакомиться с наиболее частыми хромосомными болезнями, встречающимися в клинической практике врачей почти любой специальности.

Для достижения цели занятия необходимо:

Студент должен знать:

1. Основные отличия (кариологические и, если возможно, клинические) аутосомных синдромов и аномалий в системе половых хромосом.

2. Классификацию аутосомных синдромов и аномалий в системе половых хромосом.

3. Принципы диагностики хромосомных болезней.

4. Основные клинические проявления хромосомных болезней.

5. Показания для направления на исследование полового хроматина и кариотипа.

Студент должен уметь:

1. Предположить хромосомное заболевание.

2. Описать фенотип больного с хромосомным заболеванием.

3. Правильно записать хромосомную формулу аномального кариотипа.

4. Распределить хромосомы на планшете и идентифицировать конкретную аномалию.

5.Научиться выделять моногенные болезни среди других групп наследственной патологии.

Оснащение:

1. Методические пособия по наследственной патологии.

2. Фотографии больных с хромосомной патологией.

3. Таблицы, учебные презентации.

4. Набор тестов и контрольных задач.

5. Пациенты с различными формами наследственной патологии.

ОБЩЕЕ ВРЕМЯ: 225 минут.

МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ : учебная комната, палата больных.

Блок информации

КАРИОТИП ЧЕЛОВЕКА В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ

Кариотип - совокупность количественных и качественных признаков хромосомного набора. Это видоспецифический признак. Точное число хромосом у человека открыто в 1956 году. Шведский цитогенетик Леван совместно с американским исследователем Тио усовершенствовали метод исследования хромосом, добавив обработку колхицином. Это химическое вещество разрушает нити веретен деления, останавливает митоз на стадии метафазы. С этого времени во всех странах развернулось оживленное изучение хромосом человека.

ВИДЫ ХРОМОСОМНЫХ МУТАЦИЙ

1. Числовые изменения - геномные:

а) Полиплоидия - вместо диплоидного набора, три и более хромосомных наборов. Такие мутации не совместимы с жизнью - выброс на ранних стадиях.

б) Анеуплодия - изменяется набор; одна или несколько хромосом отсутствуют или представлены дополнительными копиями.

Моносомии (отсутствие одной хромосомы) нежизнеспособны, кроме половых (синдром Шерешевского-Тернера). Трисомии только жизнеспособны по 13 - синдром Патау (Д), 18 - синдром Эдвардса (Е), 21 - болезнь Дауна (G) и по половым хромосомам.

2. Структурные изменения - аберрации:

а) Делеция – утрата части хромосомы.

б) Дупликация – удвоение сегмента хромосомы.

в) Инверсия - поворот хромосомы на 180 градусов. Цитогенетики могут выявлять мелкие делеции, дупликации и инверсии на уровне гена.

Таким образом, стирается грань между разделением генной и хромосомной патологией.

г) Транслокация - изменение положения сегмента хромосом.

Виды транслокаций:

- Сбалансированная - без потери вовлеченных сегментов. Она не вызывает патологии у носителя. Но при образовании гамет у таких носителей могут быть несбалансированные гаметы: частичная дисомия, частичная нуллисомия. Это ведет к патологии при рождении у них детей.

- Робертсоновская транслокация. Из 2-х акроцентрических хромосом образуется одна метацентрическая. Носители их остаются здоровыми, но у них могут образовываться 6 типов гамет.

Нулевые гаметы приводят к моносомии в зиготе, такие зиготы не развиваются; робертсоновские - к трисомии. Клиническая картина простых и транслокационных форм трисомии по акроцентрическим хромосомам одинакова.

д) Кольцевая хромосома - разрыв хромосом и утрата центро-меры. У детей может быть частичная моносомия.

е) Изохромосомия - хромосомные структуры в двух плечах которых повторяется один и тот же генетический материал. Разрыв хромосомы через центромеру приводит к частичной моносомии и частичной трисомии.

ж) Однородная дисомия. Число хромосом в норме, но одна пара представлена хромосомами от одного родителя. Механизм нерасхождения хромосом у одного родителя. При оплодотворении образуется трисомия, но третья элиминируется на ранних стадиях (от другого родителя).

ХРОМОСОМНАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ

1. В самом начале указывается общее число хромосом: 46,45,47.

2. Состав половых хромосом: 46.ХХ - нормальный женский кариотип, 47,ХХУ - синдром Клайнфельтера.

3. Добавочная аутосома обозначается соответствующим номером и знаком "плюс" - 47,ХУ,21+ (мальчик с трисомией), утрата целой хромосомы - "минус".

4. Короткое плечо обозначается "р", длинное "q"- 46,ХУ,5р - делеция короткого плеча 5-й хромосомы (синдром "кошачьего крика").

5. Транслокация обозначается "t" с расшифровкой в скобках 45,XXt(14q+21-) - женщина носительница сбалансированных транслокаций 14/21.

6. Присутствие более чем одной клеточной линии (мозаицизм) обозначается знаком дроби 45Х/46ХХ - мозаик по синдрому Шерешевского - Тернера.

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ И ХРОМОСОМНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Хромосомные болезни - это врожденные наследственные болезни, клинически характеризующиеся множественными врожденными пороками развития. Чаще это аномалии строения головы, лица, конечностей, внутренних органов.

Хромосомная патология включает в себя не только хромосомные болезни, но и всю патологию внутриутробного периода (бесплодие, спонтанные аборты, выкидыши), а также соматические болезни: лейкозы, лучевую болезнь, онкологию. Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами. Диагностика хромосомных аномалий необходима в практике акушера, педиатра, эндокринолога, невропатолога, психиатра. Без цитологического исследования невозможно выявить этиологию болезни и вести профилактику этих болезней.

КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОМОСОМНОЙ АНОМАЛИИ

Принципы ее построения:

1. Характеристика хромосомной мутации (триплоидия, простая трисомия, частичная моносомия) с учетом конкретной хромосомы. Этот принцип можно назвать этиологическим.

2. Определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гамете или в зиготе).

Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию.

Соматические мутации возникают в зиготе или на ранних стадиях дробления.

Развивается организм с клетками разной хромосомной конституции. Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными. Для возникновения мозаичных форм, по клинической картине совпадающих с полными формами, необходимо иметь не менее 10% клеток с аномальным набором.

3. Выявление поколения, в котором возникла мутация (возникла ли она заново в гаметах здоровых родителей - спорадические случаи, или родители имели такую аномалию - наследуемые или семейные формы).

Наследуемые хромосомные болезни - это когда мутация имеется в клетках родителей, в том числе и гонадах.

1. Трисомия у родителя (он болен), болезнь Дауна - гаметы 2-х типов (нормальные и дисомные). 2. Родители фенотипически здоровы, но у них есть:

а) робертсоновские транслокации,

б) сбалансированные транслокации,

в) инверсии. В этих случаях аномалия возникает во время мейоза - образования гамет.

Критерии диагностики хромосомной болезни

Определить:

1. Тип мутации.

2. Указать хромосому, вовлеченную в процесс мутации.

3. Форму мутации - полная или мозаичная.

4. Вид болезни - спорадический случай или наследуемая форма.

Такая диагностика возможна только при цитогенетическом исследовании у пациентов, его родителей и сибсов.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Подозрение на хромосомную болезнь по клинической симптоматике.

2. Наличие у ребенка множественных ВПР, не относящихся к генному синдрому.

3. Спонтанные аборты (больше 2-х), мертворождения или рождение детей с ВПР.

4. Нарушение репродуктивной функции неясного генеза (первичная аменорея, бесплодный брак). 5. Существенная задержка умственного и физического развития у ребенка.

6. Пренатальная диагностика (по возрасту или при наличии транслокации у родителей; при ранее рожденного уже ребенка с хромосомной патологией).

7. Подозрение на синдромы, характеризующиеся хромосомной нестабильностью.

8. Лейкозы (дифференциальная диагностика, эффективность лечения).

9. Оценка мутагенных воздействий (радиационных, химических и других).

КЛИНИКА И ГЕНЕТИКА НЕКОТОРЫХ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Болезни, связанные с числовыми аномалиями половых хромосом

1. Синдром Шерешевского-Тернера - моносомия. Встречается у 0,03% женщин. Только у 20% женщин, беременных плодом с синдромом Шерешевского-Тернера, беременность сохраняется до конца и на свет рождается живой ребенок. В 20% наблюдается самопроизвольный аборт, а в остальных случаях появляется мертворожденный плод.

Синдром слагается из признаков низкорослости, полового инфантилизма и соматических аномалий. Соматические аномалии обнаруживаются через год после рождения и к 7-8 годам достаточно четко определяются. Типичны коренастое телосложение, бочкообразная грудная клетка, короткая шея с боковыми складками, низкопосаженные уши. Взрослые женщины имеют рост 135см.

Кардинальный признак заболевания - половой инфантилизм. Внутренние и наружные гениталии имеют женское строение, но они недоразвиты. Продолжительность жизни в норме, но наблюдается более раннее старение. Лечение в основном симптоматическое: для стимуляции роста применяются анаболические гормоны, а в пубертатном периоде - длительные курсы половых гормонов.

2. Синдром Клайнфельтера - синдром полисомии. Болеют только мужчины (встречается у 0,1-0,2% мужчин).

Обнаружено несколько вариантов полисомий: XXY; XXXY; XXXXY.

Синдром Клайнфельтера клинически не диагностируется при рождении и до периода полового созревания ничем не проявляется. Характерны евнухоидные пропорции тела, высокий рост, непропорционально длинные конечности, половой инфантилизм, склонность к ожирению.

У некоторых выявляются вегетативные нарушения: гипергидроз ладоней и стоп, акроцианоз, колебание артериального давления, обмороки. Увеличение количества Х-хромосом в кариотипе больных сопровождается углублением олигофрении.

Лечение: впериод полового созревания больным с относительно сохранным интеллектом назначают андрогены.

3. Синдром полисомии по Х-хромосоме у женщин. Встречается чаще трисомия - у 0,1% женщин. У носительницы отклонений может и не быть. Имеется только та или иная степень умственной неполноценности. Репродуктивная функция не страдает.

4. Синдром полисомии по Y-хромосоме у мужчин.

Примерно из каждой тысячи мальчиков один имеет XYY-хромосомный набор. Клинически этот синдром ничем не выделяется, однако можно выявить стигмы дисэмбриогенеза.

Мужчины имеют высокий рост – около 185см, нередко проявляется агрессивность в поведении, приводящая к совершению антисоциальных поступков. В настоящее время установлено, что в места заключения попадают в 10 раз больше мужчин с XYY-хромосомным набором.

5. Двойной набор половых хромосом

.Кариотип 48, XXYY. Встречается с частотой 1:25000. Чаще всего мужчины высокого роста. У них выявляются высокая талия, широкий таз, склонность к ожирению, гипогонадизм, гинекомастия. Умственная отсталость более глубокая. Отмечается эмоциональная лабильность, конфликтность, склонность к агрессивным действиям. Лечение – симптоматическое.

Болезни, вызванные числовыми аномалиями аутосом.

В патологию может быть вовлечена любая из 22 пар аутосом. Наиболее часто врачу приходится сталкиваться с трисомиями 13-й,18-й, и 21-й аутосом.

1. Трисомия 21-й хромосомы - болезнь Дауна. Она является наиболее распространенной формой хромосомной патологии человека в европейской части России, её частота равна 1 на 600-800 живорожденных. Ежегодно у нас в стране рождаются около 8 тыс. детей с болезнью Дауна. Болезнь Дауна можно четко диагностировать с первых дней жизни.

Трисомический вариант - болезни Дауна встречается в 98% случаев, в 2% - избыточный хромосомный материал транслоцирован на одну из аутосом - чаще группы D и G.

Больные обычно невысокого роста, небольшая круглая голова со скошенным затылком, косые глазные щели, эпикант, короткий нос с широкой плоской переносицей, маленькие деформированные уши, полураскрытый рот с высунутым языком и выступающей нижней челюстью, косноязычие.

Умственная отсталость до имбецильности. Это обусловлено недоразвитием головного мозга. Лечение симптоматическое: стимулирующая терапия, гормональная. Медико-педагогические и лечебные мероприятия позволяют адаптировать часть больных к посильному труду.

2. Трисомия 13-й хромосомы - синдром Патау.

Частота заболевания 1:3000-1:4000 рождений. Чаще рождаются у матерей старшего возраста. В течение 1-го года жизни погибает около 90% детей. Дети рождаются в срок, но с истинной пренатальной гипоплазией. Их вес на 900 грамм меньше среднего веса новорожденных, микроцефалия, уши неправильной формы, низко расположены, микрофтальмия или анофтальмия, незаращение верхней губы и неба, полидактилия.

Вероятность повторного рождения аномального ребенка составляет 1-2%.

Лечение не эффективно. Прогноз неблагоприятный.

3. Трисомия 18-й хромосомы - синдром Эдвардса. Частота синдрома 1 на 7000 новорожденных. Более 70% всех детей девочки. Характерно резкое пренатальное недоразвитие и многочисленные пороки развития костной системы: череп долихоцефалитический, нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы.

90% детей умирают на 1-м году жизни. В настоящее время описаны синдромы трисомий 22-й, 8-й и 9-й хромосом. Однако они встречаются редко. Аутосомные моносимии редки.

Болезни, связанные со структурными аномалиями хромосом.

Структурные изменения обычно бывают вследствие разрывов хромосом. Разрывы хромосом могут возникать самопроизвольно или в результате вирусных инфекций, интоксикаций, облучения.

Тенденция к хромосомным разрывам может передаваться ребенку от родителя или прародителя. Хромосомные разрывы служат причиной транслокации, инверсии, делеции.

1. Патологии, вызванные транслокациями .Явление транслокации состоит в переносе участка из одной хромосомы в другую или другое место той же хромосомы. В большинстве случаев наблюдается явление, когда части хромосом лишь меняются местами без потери хромосомного материала. Такие хромосомные транслокации называются сбалансированными (реципрокными). Перестройка хромосом легко обнаруживается при микроскопии. Хромосомные транслокации встречаются у человека довольно часто. Многие из нас являются носителями различных сбалансированных транслокаций и рискуют произвести на свет дефектное потомство; риск этот составляет 10%-20% для будущих матерей и около 4% - для будущих отцов. В настоящее время уже идентифицировано более 300 реципрокных транслокаций человека.

Несбалансированные (нереципрокные) транслокации возникают, если часть хромосом переносится на другую, негомологичную хромосому. Это сопровождается обычно гибелью зародыша или ВПР. Иногда происходит слияние двух хромосом в одну. Среди детей с синдромом Дауна около 2% имеют кариотип 47, ХХ(ХY). При этом лишняя 21 хромосома сливается с 14 или 15 акроцентрическими хромосомами. Это обстоятельство осложняет цитогенетическую диагностику, так как 21-я пара имеет правильный набор хромосом, но 14 или 15 хромосомы имеют более крупный размер. При транслокационном варианте синдрома Дауна риск рождения ребенка равен 100%.

2. Патологии, вызванные инверсией проявляются умственной отсталостью или пороками развития; но могут фенотипически не проявляться. Однако в браках с такими патологиями регистрируются спонтанные оборты.

3. Патологии, вызванные делецией хромосом. Часть хромосомы может просто оторваться и исчезнуть. В зависимости от выпавшей части или в зависимости от того, какая хромосома вовлечена в процесс, могут возникнуть различные врожденные дефекты.

В настоящее время описана клиническая картина аутосомных аномалий 4р-, 5p-, 11q -,13q -, 18p-, 18q -, 21q -, 22q -.

Нехватка генов, локализованных в коротком плече 5-й хромосомы (-5р) называется синдромом Лежена.

Наиболее характерным для синдрома является специфический плач, напоминающий "кошачий крик", кроме этого выявляется умственное или физическое недоразвитие, микроцефалия, низкое расположение и деформация ушных раковин, гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, лунообразное лицо, мышечная гипотония. "Кошачий крик" обусловлен изменением гортани. С возрастом этот крик исчезает. Большинство детей умирает в раннем возрасте, но этот синдром может встречаться у детей и у взрослых.

4. Патологии, вызванные дупликацией хромосом. В настоящее время описаны практически все аутосомы (от 1-й до 22-й), дупликации которых приводят к появлению той или иной клинической картины заболевания. Наиболее распространен синдром 9р+ (аномалия короткого плеча 9-й хромосомы). По частоте встречаемости среди новорожденных этот синдром занимает второе место после болезни Дауна.

Характерны: задержка роста, олигофрения, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм. Ушные раковины большие, оттопырены с упрощенным рисунком. Гиперплазия III и IV фалангов пальцев. Витальная функция не страдает.