Занятие 2. Моногенные болезни для студента

Методические рекомендации к практическому занятию

для студента

Тема занятия: Моногенные болезни

Цель: Научиться выделять моногенные болезни среди других групп наследственной патологии.

Студент должен знать:

1. Классификацию моногенных болезней.

2. Отличительные признаки моногенных болезней.

3. Диагностические критерии наиболее распространенных нозологических форм.

Студент должен уметь:

1. Предположить моногенное заболевагие.

2. Назначить соответствующее обследование пробанду и его родственникам для подтверждения диагноза моногенной болезни.

3. Определить круг врачей-специалистов для диспансерного наблюдения за пробандом с моногенной болезнью.

Оснащение:

1. Методические пособия по наследственной патологии.

2. Фотографии больных с наследственными заболеваниями.

3. Таблицы, учебные презентации.

4. Набор тестов и контрольных задач.

5. Пациенты с различными формами наследственной патологии.

ОБЩЕЕ ВРЕМЯ: 225 минут.

МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ : учебная комната, палата больных.

БЛОК ИНФОРМАЦИИ

Моногенные - это заболевания, обусловленные мутациями на генном уровне. Этиологией этой группы заболеваний являются нарушения в геноме, его перестройка. Эти изменения в геноме, т.е. генетической информации, наследуются в потомстве соответственно менделевским правилам. Изменения в последовательности ДНК называются мутациями.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Можно выделить несколько принципов классификации.

1. Генетический принцип:

а) аутосомно-доминантные,

б) аутосомно-рецессивные,

в) Х - сцепленные, доминантные,

г) Х - сцепленные, рецессивные,

д) Y - сцепленные (голандрические)

, е) митохондриальные.

2. Клинический принцип, то есть отнесение болезни к той или иной группе:

а) нервные,

б) нервно-мышечные,

в) кожные,

г) глазные,

д) опорно-двигательного аппарата,

е) эндокринные,

ж) крови, з) сердечно-сосудистые,

и) желудочно-кишечного тракта,

к) легких,

л) психические.

Условность клинического признака очевидна – во первых, болезнь у одних пациентов проявляется в одной системе, у других - в другой (муковисцидоз, гепато-церебральная дегенерация, нейрофибрамотоз); во вторых, болезнь захватывает сразу несколько систем.

3. Патогенетический принцип:

а) нарушение обмена веществ: углеводного, аминокислотного и т.д,

б) аномалия морфогенеза - ВПР,

в) комбинированные состояния.

ПАТОГЕНЕЗ ГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

При всем многообразии генных болезней имеется общая закономерность их развития. Начало любой генной болезни связано с мутацией гена. Следующие звенья патогенеза - формирование измененного белка (чаще фермента), нарушение биохимических процессов, образование измененных клеток, органов, организма.

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

1.Многообразие клинических проявлений. Мутантный ген уже в начале заболевания затрагивает не одну систему или орган, а несколько систем или органов.

Ген осуществляет контроль самых первых, начальных механизмов обмена, морфогенеза, которые происходят в клетках и межклеточных структурах многих органов.

2. Разный возраст начала болезни (манифестации болезни). Возраст варьирует от ранних стадий эмбрионального развития до пожилого возраста. 25% всех генных болезней развивается внутриутробно, то есть являются врожденной патологией - это врожденные пороки развития. До пубертатного возраста - 45%, в пубертатном и юношеском возрасте - 20%, старше 20 лет 10%. Разный возраст начала генных болезней зависит от того, что каждый ген начинает функционировать в строго определенное время онтогенеза и строго в определенных клетках. И мутантный ген начинает проявлять себя тогда, когда должен вступать в работу нормальный ген.

3. Прогредиентность клинической картины, хронический характер течения болезни с рецидивами.

4. Тяжесть течения, что приводит к инвалидизации уже в детском возрасте и сокращению продолжительности жизни.

5. Клинический полиморфизм генных заболеваний.

Его проявления:

а) срок манифестации заболевания,

б) полнота и тяжесть симптомов,

в) продолжительность болезни,

г) степень инвалидности, д) толерантность к терапии,

е) продолжительность жизни.

Причины клинического полиморфизма.

1.Разный биохимический эффект генной мутации: нет продукта или мало продукта, т.е. полный и неполный блок выработки первичного продукта.

2.Явление антиципации - более тяжелое течение наследственной болезни в последующих поколениях.

3. Доза генов : гомозиготное или гетерозиготное состояние доминантного гена.

4. Генетическая среда. Геном в целом функционирует как хорошо скоординированная система. С патологическим геном индивид наследует от родителей другие гены, которые могут усиливать или ослаблять действие мутантного гена. Это гены - модификаторы.

5. Влияние внешней Среды.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ,

ДИАГНОСТИРУЕМЫЕ МОЛЕКУЛЯРНЫМИ МЕТОДАМИ В РОССИИ

Для этих заболеваний проводится диагностика на внутриутробных стадиях развития.

Неврологические заболевания: миодистрофия Дюшенна - Беккера, миотоническая дистрофия, спинальная амиотрофия Верднига - Гоффманна, спинально - бульбарная мышечная атрофия, хорея Гентингтона, гепатоцеребральная дегенерация, атаксия Фридрейха.

Другие заболевания: муковисцидоз, гемофилия А и В, фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, синдром ломкой Х-хромосомы, семейная гиперхолестеринемия.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Эпидемиология включает:

1) распространенность генных болезней в популяциях;

2) закономерность их распространения;

3) частоту гетерозиготного носительства;

4) факторы, их обуславливающие.

Оценка распространенности генных болезней

Распространенность генных болезней определяется частотой среди новорожденных, включая мертворожденных. Общая частота новорожденных с генными болезнями в популяциях составляет в целом примерно 1%. Из них с аутосомно-доминантным типом наследования - 0,5%, аутосомно - рецессивным -0,25%, Х-сцепленным - 0,25%.

Y-сцепленные и митохондриальные болезни встречаются крайне редко.

Распространенность отдельных форм болезней от 1:500 до 1:100000. Условно считают распространенность 1:10000 и чаще - большой, 1:10000 - 1:40000 - средней, 1:40000 и реже - низкой.

20% генных болезней возникает за счет новых мутаций. За счет новых мутаций возникают в основном аутосомно-доминантные болезни. Распространенность рецессивных болезней определяется частотой гетерозигот в популяции.

В настоящее время популяции пополняются гетерозиготами по патологическим генам. Это вызвано следующими причинами:

1) улучшение медицинской помощи продлевает жизнь гомозиготных больных до репродуктивного возраста;

2) планирование семьи (сокращение рождаемости) изменяет действие отбора в популяции.

В наследственно отягощенных семьях детская смертность должна быть выше, чем в неотягощенных, но они имеют мало детей.

Распространенность генных болезней может меняться при определенных обстоятельствах.

Дрейф гена - это случайное повышение частоты заболевания в результате нескольких совпадающих событий:

1) соответствующий брак,

2) большая семья,

3) хорошие материальные и медицинские условия.

Эффект родоначальника. Это явление близко к дрейфу гена. Это накопление какой-либо генной болезни, унаследованной от одного или нескольких индивидов, переехавших в другое место.

Миграция отражается на эпидемиологии генных болезней. Она уменьшает или усиливает частоту носителей патологических генов вплоть до эффекта родоначальника или уравнения частот в

популяциях.

Кровнородственные браки имеют особенно важное значение в распространенности рецессивных болезней. Высокая частота редких генных болезней в отдельных этнических группах объясняется эффектом родоначальника или дрейфом гена. Этнические, географические, популяционные вариации распространенности генных болезней подтверждены во многих исследованиях.

КЛИНИКА И ГЕНЕТИКА НЕКОТОРЫХ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Муковисцидоз.

(кистозный фиброз поджелудочной железы)

Самое распространенное моногенное наследственное заболевание у представителей белой расы. Это аутосомно-рецессивное заболевание. Ген локализован в 7-й хромосоме, его размер составляет 250 тыс. пар оснований, ген включает 27 экзонов. Белковый продукт гена - трансмембранный регуляторный белок. Белок регулирует обмен ионов хлора через мембраны всех эпителиальных клеток организма.

При мутации гена нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов, следствием чего является гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты (отсюда второе название болезни). В потовой жидкости повышена концентрация ионов Na и С1, что является основным диагностическим лабораторным тестом.

В гене идентифицированы 500 мутаций, несколько делеций и дупликаций. Каждый вид мутации определяет особенности клинического течения болезни, т.е. каждая мутация по-разному реализуется в фенотипе.

Программа генотерапии муковисцидоза осуществляется в семи центрах США, Великобритании и Франции. Успешно проводятся клинические испытания генотерапии муковисцидоза на пациентах. У нас исследования пока проводятся на уровне клеточных культур.

Клинически выделяют 4 формы болезни.

1. Меконеальный илеус новорожденных (1% всех случаев). Проявляется это полной кишечной непроходимостью у новорожденных, которая трудно разрешается без оперативного вмешательства.

2. Кишечная форма (в 5-10% от общего числа больных). Проявляется при переводе ребенка на искусственое вскармливание из-за недостаточности панкреотических ферментов.

3. Бронхолегочная форма (у 15-20% всех больных). Проявляется рецидивирующими хроническими инфекционно- воспалительными процессами.

4. Смешанная, легочно-кишечная форма (65-75% от всех больных). Наиболее распространенная форма.

Диагностика муковисцидоза основана на клинической картине, результатах биохимического анализа ионов Na и С1 в поте или молекулярная диагностика.

Пренатальная диагностика осуществляется в лабораториях Москвы, Санкт-Петербурга, Томска.

Адреногенитальный синдром.

(врожденная гиперплазия коры надпочечников).

Это аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением биосинтеза стероидных гормонов, вследствие дефицита 21-гидроксилазы. Ген находится в 6-й хромосоме, имеет длину 3,4 тыс. пар оснований и состоит из 10 экзонов.

Белок 21 - гидроксилаза обеспечивает превращение 17- гид-роксипрогестерона в П-дезоксикортизол и прогестерона - в дезок-сикортикостерон.

В случае нарушения первого процесса возникает дефицит глюкокортикоидов, прежде всего кортизола, что, в свою очередь, стимулирует синтез АКТГ и ведет к гиперплазии коры надпочечников. Это вирилирующая форма. Она характеризуется ускоренным соматическим развитием. У новорожденных девочек при кариотипе 46, ХХ отмечается маскулинизация (от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием мошонки и пениса). Внутренние половые органы сформированы по женскому типу правильно. У мальчиков диагноз ставится лишь на 5-7 году жизни при появлении признаков преждевременного полового созревания.

Нарушение превращения прогестерона в дезоксипрогестерон ведет к дефициту альдостерона, что нарушает способность почек удерживать ионы Na и приводит к быстрой потере соли плазмой крови. Это сольтеряющая форма. У новорожденных отмечаются срыгивание, рвота, сонливость, потеря массы тела. Биохимическое исследование выявляет гиперкалиемию, гипонатриемию, ацидоз.

Фенилкетонурия. (ФКУ)

ФКУ - одно из наиболее частых аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных наследственным дефектом фенилаланингидроксилазы, приводящим при отсутствии своевременной терапии к тяжелой умственной отсталости.

Ген находится в 12-ой хромосоме, секвенирован. Возможна молекулярно-генетическая пренатальная диагностика и выявление гетерозигот. Генокоррекция ФКУ успешно осуществлена in vitro и находится на стадии экспериментальной разработки.

Очень важна ранняя диагностика ФКУ, так как при своевременном назначении пациенту диеты, не содержащей фенилаланин, умственная ограниченность, как правило, не развивается или имеет очень стертые формы.

Разработаны биохимические скринирующие тесты диагностики ФКУ у новорожденных. Кровь у новорожденных берут на 5-й день после рождения из пятки и наносят в виде пятен на фильтровальную или хроматографическую бумагу. Диагностический материал пересылается в централизованные биохимические лаборатории, он должен поступить не позже 3-х дней после взятия крови. В лаборатории в пятнах крови определяют количество фенилаланина, чаще с помощью хромотографии.

В случае положительного результата диагноз уточняется более сложной процедурой. При подтверждении диагноза ФКУ ребенок переводится на искусственную бесфенилаланиновую диету, основу которой составляет гидролизат молочного казеина. Со временем диета расширяется, после одного года дети легче переносят пищевой фенилаланин. С 6-8 лет пациенты уже не нуждаются в диетическом лечении.

Синдром Марфана.

Это наследственная доминантная болезнь соединительной ткани. Причиной являются мутации в гене фибриллина. Нарушение синтеза фибриллина приводит к повышенной растяжимости соединительной ткани. Ген локализован на 15 хромосоме, выявлено несколько типов мутаций. В настоящее время возможна молекулярно-генетическая диагностика, включая пренатальную.

Наиболее специфическими для диагностики синдрома Марфана являются нарушения в скелете, вывих хрусталика, сердечнососудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки. Основными характеристиками синдрома Марфана являются антропометрические показатели: опережающая по сравнению со сверстниками длина тела, дефицит массы тела, превалирование размаха рук над длиной тела, превалирование длины нижнего сегмента тела над длиной верхнего его сегмента, тест большого пальца, тест запястья. Большой палец легко укладывается поперек ладони и в этом положении выступает за ее ульнарный край; пациент легко охватывает запястье мизинцем и большим пальцем, нередко пальцы заходят друг за друга.

Кожа повышенной растяжимости, сухая, мраморного оттенка, имеются пигментные пятна. Нередко встречаются грыжи белой линии живота, бедренные, паховые, диафрагмальные. Очень часто отмечаются сколиоз, деформация грудной клетки, долихоцефалия, узкое лицо, высокое небо, плоскостопие.

Поражение глаз включает двухстороний подвывих хрусталика, миопию, реже гиперметропию, голубые склеры.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы могут быть в виде аневризмы аорты, нарушения ритма сердца, проляпсуса митрального клапана.

Болезнь протекает по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью, но различной экспрессивностью. Это обуславливает выраженный клинический полиморфизм, формируются так называемые полные и неполные синдромы Марфана.

Прогноз заболевания обычно неблагоприятный. Отмечается повышенная смертность из-за сердечно-сосудистых осложнений.

Этой болезнью страдали всемирно известные люди, среди которых можно назвать 16-го президента США Авраама Линкольна (1809-1865), великого итальянского скрипача и композитора Никкол о Паганини (1782-1840).

План занятия

№	Название этапа	Описание этапа	Цель этапа	Время минуты
1	Контроль исходного уровня знаний	Тестовые задания	Выяснить готовность студентов к занятию и необходимость коррекции	10 минут
2	Самостоятельная работа студентов	Проведение осмотра больных с наследственными заболеваниями нервной системы по стандартной схеме, составление синдромологического заключения, формулирование клинического диагноза, оценка данных инструментальных и лабораторных методов исследования, составление плана лечения и дифференциальной диагностики.	Освоение алгоритма диагностики и лечения различных форм наследственных заболеваний нервной системы.	30 минут
3	Отчет студенческой группы	Представление результатов клинического осмотра пациентов, интерпретация данных лабораторных и инструментальных методов обследования	Выработка клинического мышления	20 минут
4	Контроль конечного уровня знаний	Решение тестов и ситуационных задач	Проверить степень достижения цели занятия	20 минут

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ДЛЯ СТУДЕНТА

Основная:

1. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР, 2002г.

2. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. М.: Медицина, 2003г.

Дополнительная:

1. Козлова С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М., 2007г

2. Диагностика и лечение врожденных и наследственых заболеваний у детей.

Баролинев Ю.И., Бахарев В.А., Новиков П.В., 2004г.

3.Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Наследственные болезни нервной системы. М.: Медицина, 1998г

4. Медико-генетическое консультирование при наследственных болезнях нервной системы. Неретин В.Я.-Медицина,2004г

10