Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию РФ Ордена Трудового Красного Знамени Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования Сибирский государственный медицинский университет Кафедра факультетской терапии

Очередная методичка

На этот раз по клинической фармакологии. Часть I.

Сердечные гликозиды. Мочегонные средства. Антигипертензивные средства

Г. Томск, 2006 г.

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды широко применяются при лечении больных с недостаточностью кровообращения.

К растениям, содержащим сердечные гликозиды, относятся различные виды наперстянки: наперстянка пурпурная, наперстянка шерстистая, также строфант, различные виды желтушника, горицвет весенний, майский ландыш, олеандр и др.

Интересна история открытия наперстянки. Английский ботаник, физиолог и практикующий врач Уитеринг в конце XVIII века описал её мочегонное действие. Он узнал, что одной знахарке удаётся помочь больным при больших отёках, когда врачи были бессильны. Набор, которым пользовалась знахарка, содержал 40 трав. Разобравшись в этих травах как ботаник, Уитеринг пришел к выводу, что эффект зависит от наперстянки. После 10 лет испытаний он опубликовал брошюру: «Сообщение о наперстянке и о некоторых терапевтических сторонах ее действия». Хотя он рекомендовал ее как мочегонное, при отеках различного происхождения, он писал: «Эта трава имеет такое действие на сердце, которое не свойственно ни одному из существующих у нас средств. И это действие может быть обращено к пользе больного». Он рекомендовал давать ее до тех пор, «пока не наступит эффект со стороны желудка в виде рвоты, или со стороны кишечника в виде поноса, или со стороны сердца в виде чрезвычайного замедления ритма, а затем отменить, после чего действие наперстянки еще продолжается к благу больного». Однако и после книги Уитеринга еще много лет наперстянка не была признана сердечным средством. Через 20 лет было установлено, что действие ее в основном не мочегонное, а сердечное и проявляется только при сердечных отеках.

Строфантин получил признание быстрее, чем наперстянка. Его шествие можно считать триумфальным. В 1865 году во время экспедиции вглубь Африки Д. Ливингстон и Д. Кирк обнаружили брадикардическое действие строфантина, который жители Африки применяли как яд, пропитывая им стрелы. Фармакологическое действие строфантина на сердце было описано профессором Петербургской медико-хирургической академии Е. В. Пеликаном. Заслуга широкого внедрения строфантина в клинику (1904 г.) принадлежит Frenhel, которому на его родине в Германии поставлен за это памятник. Крупным центром изучения сердечных гликозидов в России в конце Х1Х века была клиника С.П.Боткина, в которой фармакологическую лабораторию возглавлял И.П.Павлов.

Структура и фармакокинетика сердечных гликозидов

Все сердечные гликозиды в химическом отношении родственны между собой: это сложные органические соединения, расщепляющиеся при гидролизе на сахар и бессахарную часть (агликоны, или генины).

Агликоны имеют сложное ядро циклопентанпергидропенантреновой структуры (с различными радикалами у разных гликозидов), в котором в положении С₁₇ присоединено ненасыщенное лактонное кольцо. Основной фармакологический эффект сердечных гликозидов обусловлен действием агликона.

Сахара определяют степень растворимости, проницаемость через клеточные мембраны. Будучи сами неактивными, они усиливают действие агликонов влияют на интенсивность абсорбции сердечных гликозидов, стойкость их связывания с тканями. Инактивацию и элиминацию.

Фармакокинетика сердечных гликозидов определяется их физико‑химическими свойствами. Низкополярные гликозиды (дигитоксин) хорошо растворяются в липидах. Высокополярные (строфантин, конвалятоксин) хорошо растворяются в воде, но плохо растворяются в липоидах. Другие гликозиды (дигоксин, изоланид, лантозид) занимают промежуточное положение между этими крайними представителями.

От растворимости в воде и липидах зависит скорость всасывания гликозидов в кишечнике, их распределение и выведение.

Сердечные гликозиды накапливаются в скелетной мускулатуре и не более 1% введенной дозы поступают в миокард, поэтому у истощенных больных со слаборазвитой мускулатурой их уровень в крови повышается. И, следовательно, доза при назначении должна быть снижена.

Полярные гликозиды плохо проникают в соединительную и жировую ткань, поэтому содержание строфантина и коргликона и в меньше степени дигоксина в крови у пациентов с ожирением более высокое (чем у пациентов без ожирения). Поэтому доза сердечных гликозидов при назначении также должна быть уменьшена.

Различия в биологических свойствах сердечных гликозидов во многом зависят от прочности их связей с белками плазмы. Хорошо растворимый в липидах дигитоксин быстро и почти полностью всасывается в кишечнике (95-97% от введенной дозы).

В крови он связывается с белками, в основном, с альбуминами в большом проценте (95097%, по другим литературным данным до 60% - во всяком случае – самый высокий процент по сравнению с другими гликозидами). Поскольку освобождение от белка крови дигитоксина происходит медленно – генин не сразу достигает органа мишени (сердца) и кардиотонический эффект развивается медленно. Являясь липидорастворимым, дигитоксин фиксируется не только на поверхности мембран, но проникает и внутрь клетки, в связи с чем кардиотонический эффект его более длительный.

Дигоксин подвергается энтерогепатической циркуляции, в печени частично превращается в дигоксин, обладает более выраженной кумуляцией, чем другие сердечные гликозиды. Выводится из организма в виде неактивных метаболитов. Коэффициент элиминации его 7%.

При приеме внутрь кардиотонический эффект развивается через 1,5-2 часа, максимальное действие – через 8-12 часов. Выделяется из организма после отмены через 21 день.

Сердечные гликозиды, занимающие промежуточное положение по своей водо- и липидорастворимости (дигоксин, изоланид), приблизительно одинаково растворимые в липидах и воде, достаточно хорошо всасываются в кишечнике. Биодоступность дигоксина 50-80%, изоланида – 40-60%. Связь с белками плазмы у дигоксина 20-40%, у изоланида – 20-25%. При приеме внутрь начало действия обоих препаратов через 40-60 мин., максимальный эффект – через 1-2 часа для дигоксина и через 1,5-4,5 ч – для изоланида.

Выводятся из организма после отмены через 5-6 дней - дигоксин и через 5-7 дней – изоланид. Коэффициент элиминации – 20%.

Высокополярные сердечные гликозиды (строфантин и коргликон) практически в кишечнике не всасываются. Введенные парантерально они практически не связываются с белком (5%). Слабо кумулируют. Выводятся в неизмененном виде с мочой и желчью. Кардиотоническое действие развивается через 3-10 минут. Максимальный эффект развивается через 0,5-1,5 часа. Выводится из организма после отмены через 3 дня. Коэффициент элиминации 40%. Основные параметры фармакокинетики см. в таблице.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры препаратов сердечных гликозидов (Венгеровский, 1998).

Препараты	Биодоступность, %	ЭГЦ, %	Связь с белками	КЭ	Период полу‑ элиминации, часы	Кумуляция
Дигитоксин	95-97	7-16	95-97	7	168-192	+++
Дигоксин	70-80	6-8	20-40	20	30-40	++
Целанид	40-60	5-7	20-25	20	28-36	++
Строфантин	5-8	-	10	40	20-24	+
Коргликон	3-5	-	25	40	23-25	+

Учитывая, что максимальный эффект при внутривенном введении сердечных гликозидов развивается поздно, применение их ограничено при острой сердечной недостаточности.

Фармакодинамика сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды оказывают положительный инотропный, отрицательные – дромотропный и хронотропный эффекты.

Механизм положительного инотропного (кардиотонического) действия сердечных гликозидов сложен. Важную роль в реализации кардиотонического эффекта играет угнетение Na⁺/K⁺-АТФ-азы. Снижая ферментативную активность Na⁺K⁺-АТФ-азы, сердечные гликозиды приводят к изменению ионного равновесия в миокардиальной клетке. Нарушается транспорт ионов Na⁺ из клетки, а ионов K⁺ в клетку. Накопление ионов Na⁺ в свою очередь угнетает выведение Са²⁺. Увеличивается внутриклеточное содержание Са²⁺. Последний связывается с актин-тропонин-тропомиозиновым комплексом, что стимулирует взаимодействие нитей актина и миозина (активируется сократительный эффект за счет актомиозина).

Положительный инотропный эффект проявляется увеличением силы и скорости сердечных сокращений. Увеличивается ударный и минутный объем. Снижение конечного систолического и конечного диастолического объема сердца приводит к уменьшению размеров сердца и снижению потребности миокарда в кислороде.

Отрицательное хронотропное (диастолическое) действие. Наряду с систолическим действием сердечные гликозиды оказывают выраженное диастолическое действие. Оно заключается в более быстром и глубоком диастолическом расслаблении, увеличении периода наполнения желудочков и продолжительности всей диастолы. Механизм диастолического действия гликозидов двоякий:

1. Непосредственное влияние на мышцу сердца (доказано экспериментально).

2. Влияние на блуждающий нерв.

Возбуждение центров блуждающих нервов при введении сердечных гликозидов происходит по двум причинам:

1. Вследствие положительного инотропного действия: повышается систолический объем, что ведет к раздражению рецепторов дуги аорты и каротидных синусов – увеличивается поток эфферентных импульсов к центру блуждающих нервов, тормозится автоматизм синоатриального узла, угнетается проведение возбуждения.

2. Стимулируются рецепторы блуждающих нервов в самом миокарде (кардиокардиальный рефлекс).

В результате обоих причин наблюдается брадикардия и увеличивается диастола. Способность вызвать брадикардию отличается у различных сердечных гликозидов. Наибольшим ваготропным действием обладают препараты наперстянки, наименьшим – строфантин и коргликон.

Отрицательное дромотропное действие. Сердечные гликозиды снижают проведение возбуждения по проводящей системе сердца, особенно в атриовентрикулярном узле (удлиняют рефрактерный период атриовентрикулярного узла и повышают тонус блуждающего нерва).

На артериальное давление сердечные гликозиды существенного влияния не оказывают, но у больных с хронической недостаточностью кровообращения с низким исходным уровнем артериального давления они способствуют повышению артериального давления за счет увеличения ударного и минутного объемов. Они обладают диуретическим действием, обусловленным повышением кровотока в почках и увеличением фильтрации первичной мочи.

Сердечные гликозиды уменьшают риск отека легких (снижая давление в сосудах малого круга кровообращения).

Фармакотерапия сердечными гликозидами

Показания для назначения сердечных гликозидов

1. Сердечная недостаточность любой этиологии, но миокардиальная недостаточность.

2. Суправентрикулярная тахикардия, аритмия (на первом месте мерцательная аритмия, тахисистолическая форма), пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия.

Противопоказания для назначения сердечных гликозидов

Абсолютные противопоказания

1. Отсутствие показаний для их назначения.

2. Индивидуальная непереносимость.

3. Дигиталисная интоксикация.

4. Атриовентрикулярная блокада П-Ш ст.

Относительные противопоказания

1. А-В блокада 1 степени, синоаурикулярная блокада без нарушения кровообращения.

2. Синдром слабости синусового узла.

3. Желудочковая пароксизмальная тахикардия.

4. Синусовая брадикардия (меньше 50 в минуту).

5. Электролитные нарушения гипокалиемия, гиперкальциемия.

6. Диастолическая недостаточность сердца.

7. Гипертрофический субаортальный стеноз.

8. Митральный стеноз на фоне синусового ритма.

9. Синдром WPW.

10. Легочное сердце.

Был спорным вопрос о назначении сердечных гликозидов больным с ИБС. По данным ряда авторов отмечалось учащение приступов стенокардии. Однако большая группа клиницистов не разделяет этой точки зрения. В настоящее время полагают, что терапевтические дозы сердечных гликозидов могут назначаться при коронарной недостаточности. И назначение их обосновано у больных с ИБС при наличии недостаточности кровообращения.

Однако лечение должно проводиться индивидуально, и если больной отметит учащение приступов стенокардии, следует вносить коррекцию в лечение (в частности, назначить антиангинальные препараты).

Особенно следует остановиться на лечении сердечными гликозидами больных митральным стенозом. Есть указание в литературе о повышенной чувствительности к сердечным гликозидам у больных с митральным стенозом. По литературным данным, митральный стеноз с синусовым ритмом является относительным противопоказанием для назначения сердечных гликозидов. Назначение их больным с этим пороком обусловливает кардиотонический эффект – повышается сила сокращения левого желудочка, но ухудшаются условия его диастолического заполнения через стенозированное атриовентрикулярное отверстие. В итоге возрастает давление в системе легочной артерии, что может привести к отеку легких. Разовьется отек вследствие левопредсердной недостаточности, а коррекцию его проводить значительно тяжелее, чем отек, обусловленный левожелудочковой недостаточностью. Поэтому врач должен думать, прежде чем решить вопрос о назначении больному с митральным стенозом сердечных гликозидов. При их назначении доза должна быть уменьшена. У больных с митральным стенозом показано назначение сердечных гликозидов в следующих случаях:

1. Когда появляется декомпенсация по правожелудочковому типу, т.е. когда исчерпываются возможности правого желудочка.

2. Показанием для назначения сердечных гликозидов является развитие мерцательной аритмии (тахисистолической формы) с целью перевода ее в более благоприятную брадисистолическую форму. Что следует учесть при назначении сердечных гликозидов.

Усиление действия сердечных гликозидов

В тех случаях, когда лечение сердечными гликозидами больному показано, врач должен прежде, чем назначить препарат и ту или иную дозу его, предусмотреть все моменты, которые могут привести или к ослаблению действия сердечных гликозидов, либо напротив, способствовать развитию их токсического действия. Прежде всего, какие факторы могут усиливать действие сердечных гликозидов и способствовать даже развитию токсического действия:

1. Одним из факторов, способствующих развитию токсического действия сердечных гликозидов, является гипоксия. У таких больных даже терапевтическая доза может привести к токсическому действию. Поэтому предварительно следует провести коррекцию гипоксии, а если ее нельзя устранить, доза сердечных гликозидов должна быть снижена.

2. Большую роль в развитии повышенной чувствительности к сердечным гликозидам играет гипокалиемия. Это установлено многочисленными экспериментальными исследованиями и клиническими наблюдениями и представляет большое практическое значение. Каковы причины гипокалиемии?

§ причиной развития гипокалиемии может быть сама недостаточность кровообращения;

§ отрицательный баланс K⁺ может иметь место в связи с недостаточным поступлением его в организм с пищей (отсутствие аппетита у тяжелых больных);

§ при обильной рвоте, поносах;

§ в клинической практике наиболее часто встречается гипокалиемия, связанная с терапией сильными диуретиками, особенно если она проводится с ошибками (не назначаются препараты K⁺ или калийсберегающие диуретики);

§ гипокалиемия может быть обусловлена эвакуацией плевральных или абдоминальных транссудатов;

§ гипокалиемия может быть следствием глюкокортикоидной терапии, особенно в больших дозах.

Важной причиной повышения чувствительности к действию сердечных гликозидов является понижение внутриклеточного K⁺ в миокарде (гипокалигистия). Гипокалиемия должна быть устранена, а если это невозможно, доза сердечных гликозидов должна быть уменьшена.

3. Острые воспалительные изменения в миокарде способствуют повышению чувствительности к сердечным гликозидам. Следует проявить осторожность при их назначении. Если необходимость в назначении есть, доза должна быть уменьшена.

4. Фактором, который может способствовать развитию интоксикации сердечными гликозидами, является понижением функционального состояния почек. Снижение функционального состояния почек приводит к уменьшению выведения сердечных гликозидов, что в свою очередь обусловливает кумуляцию препарата. Врач должен помнить об этом и у больных с патологией почек, особенно с нарушением их функций, доза сердечных гликозидов должна быть уменьшена.

5. Нарушение функции печени также может способствовать развитию интоксикации сердечными гликозида-ми, что следует учесть при дозировке.

6. Усиливает риск интоксикации гипомагниемия, гипофункция щитовидной железы.

7. У больных с кардиомегалией гликозидная интоксикация может появиться при назначении даже минимальных доз.

Усиливать действие сердечных гликозидов могут параллельно назначенные лекарственные препараты:

1. Хлористый Са является синергистом сердечных гликозидов и может способствовать интоксикации сердечными гликозидами при одновременном назначении. В литературе описаны случаи смерти при одновременном введении больному строфантина и хлористого Са.

2. Ксантины усиливают опасность интоксикации сердечными гликозидами. Эуфиллин усиливает кардиотоническое действие сердечных гликозидов. Так же как хлористый Са, он является лекарством синергистом по отношению к сердечным гликозидам.

При необходимости комбинированного назначения этих двух лекарственных препаратов они должны назначаться отдельно. В начале должен вводиться эуфиллин. Через 30 мин. его кардиотоническое действие уменьшается, и тогда можно вводить строфантин. Следует помнить о нецелесообразности данной комбинации у больных с выраженной тахикардией и другими симптомами кардиотонического эффекта.

1. Усиливать действие сердечных гликозидов могут лекарственные вещества, которые как и сердечные гликозиды связываются с белками, а следовательно могут вытеснить сердечные гликозиды из связи с белком, тем самым увеличивая концентрацию их в крови. К таким препаратам относится мисклерон, пролонгированные сульфаниламиды, гепарин, непрямые антикоагулянты, толбутамид, клофибрат, нестероидные противовоспалительные препараты. Об этом нужно помнить, но следует учитывать и процентную связь сердечных гликозидов с белками. Практическое значение это имеет при одновременном назначении указанных препаратов с дигитоксином, который в 95-97% связывается с белками. Фактор этот имеет меньшее значение при одновременном назначении указанных препаратов с сердечными гликозидами, которые в небольшом проценте связываются с белками (дигоксин, или почти совсем не связываются (строфантин).

2. Назначение таких лекарственных препаратов как изоптин, коринфар, β-блокаторы, кордарон, хинидин могут усилить действие сердечных гликозидов вследствие снижения их элиминации почками. Доза сердечных гликозидов при комбинации с этими лекарственными препаратами должна быть уменьшена на 30-50%. Снижается элиминация сердечных гликозидов при одновременном назначении клофелина допегита.

3. Холинолитики и спазмолитики, увеличивая желудочно-кишечную абсорбцию могут способствовать усилению действия сердечных гликозидов.

4. К препаратам, усиливающим действие сердечных гликозидов, относятся также витамины В₁, В₆, В₁₂, рибоксин, оротат калия.

8. Очень важно при назначении сердечных гликозидов учитывать возраст пациента. У пожилых людей (за 60 лет) нарушено всасывание лекарственных веществ вообще и сердечных гликозидов, в частности, нарушен их метаболизм и особенно – выведение из организма. Поэтому доза сердечных гликозидов этим пациентам должна быть уменьшена на 50%.

Ослабление действия сердечных гликозидов

Врач должен учитывать также факторы, ослабляющие действие сердечных гликозидов.

1. Снижение эффекта может наступить при одновременном назначении снотворных препаратов рифампицина, участвующих в биотрансформации гликозидов и снижающих их эффективность.

2. Аминогликозиды, тетрациклин, холестирамин, антациды образуют невсасывающиеся комплексы с сердечными гликозидами в кишечнике, значительно снижая их всасывание.

3. Ослабляет действие сердечных гликозидов гиперкалиемия.

Выбор сердечного гликозида

Прежде чем назначить больному индивидуальную дозу с учетом всех вышеуказанных факторов, врач должен решить важный вопрос – правильно выбрать сердечный гликозид. Какие факторы оказывают влияние на выбор сердечного гликозида?

1. В случае тяжелой сердечной недостаточности, когда необходима неотложная помощь, показано назначение сердечных гликозидов быстрого действия – строфантина, коргликона. Во всех других случаях целесообразно назначать препараты наперстянки внутрь.

2. При выборе сердечного гликозида учитывается его ваготропное действие. При суправентрикулярной тахикардии, а особенно мерцательной аритмии тахисистолической форме целесообразно назначить препараты наперстянки внутрь с целью перевода мерцательной аритмии в брадисистолическую форму. Таким пациентам, поступающим в стационар даже с Ш степенью недостаточности кровообращения, рекомендуется сразу назначать дигоксин внутрь (если нет необходимости в быстрой помощи) с тем, чтобы перевести больного в дальнейшем на поддерживающую диету, которую он должен принимать и после выписки из стационара.

3. При выборе сердечного гликозида врач должен учитывать особенности его фармакокинетики. При почечной недостаточности может быть назначен дигитоксин, а при печеночной недостаточности использовать его нежелательно, так как дигитоксин в большом количестве подвергается биотрансформации в печени, а в неизменном виде почками практически не выводится.

4. Хроническая сердечная недостаточность должна лечиться дигоксином.

Принцип фармакотерапии сердечными гликозидами

Говоря о терапии сердечными гликозидами и, в частности, о дозировке, следует сказать, что настоятельным требованием клинической фармакологии должно быть определение концентрации лекарственных препаратов в крови. К сожалению, врачу не всегда доступны подобные исследования и о достаточной дозировке он судит по клиническому эффекту. Назначая сердечные гликозиды, врач должен иметь понятие о средней, индивидуальной и поддерживающей дозах сердечных гликозидов, а также о квоте элиминации.

Индивидуальная доза – доза, дающая терапевтический эффект у конкретного больного (без побочных проявлений). Назначая индивидуальную дозу, врач исходит из средней дозы.

Средняя доза – это та доза, которая дает терапевтический эффект у подавляющего большинства больных и не дает побочных эффектов. Дозы, опубликованные в справочной литературе, являются усредненными дозами; исходя из них, врач определяет индивидуальную дозу для пациента.

Отношение оптимальной терапевтической дозы и минимальной токсической называют терапевтическим диапазоном. Чем он больше, тем легче лечить больного, т.е. варьировать дозировку.

Назначив больному достаточную дозу гликозида, врач должен добиться не только хорошего клинического результата, но и суметь поддержать оптимальный уровень дигитализации в течение длительного времени. Т.е. он должен назначить больному поддерживающую дозу.

Поддерживающая доза назначается с учетом квоты элиминации. В настоящее время установлено, что в сутки выделяется не строго фиксированное количество сердечного гликозида, а тем больше, чем больше накоплено его в организме.

Однако в процентном отношении количество выделенного гликозида к количеству накопленного в организме препарата является величиной постоянной. Эта суточная потеря действия, выраженная в % отношении к содержащемуся в организме сердечному гликозиду, называется коэффициентом элиминации. Назначая индивидуальную дозировку, врач исходит из средних доз, опубликованных в справочной литературе.

Средние насыщающие дозы (СНД) и средние поддерживающие дозы (СПД) приведены в таблице (В. Г. Кукес, 1999). Назначая насыщающую дозу пациенту, врач учитывает возраст больного, все факторы как усиливающие, так и ослабляющие действие сердечных гликозидов, в результате пациенту назначается индивидуальная насыщающая доза (ИНД), равно как и индивидуальная поддерживающая доза (ИПД).

Таблица 2. СНД, СПД.

Сердечный гликозид	Путь введения	СНД, мг	СПД, мг
Строфантин	в/в	0,6	0,25
Дигоксин	в/в	2,0	0,4
Дигоксин	внутрь	3,0	0,6
Изоланид	внутрь	5,0	1,0
Дигитоксин	внутрь	2,0	0,15

Лечение сердечными гликозидами проводится в два этапа:

1. I этап – насыщение. Насыщение может проводиться 3 темпами. Различают дигитализацию быструю, умеренно-быструю и медленную.

2. II этап – назначение поддерживающей дозы.

Быстрая дигитализация проводится обычно в ургентной практике. Используется индивидуальная насыщенная доза, которая дается в течение суток:

1. дается 50% насыщающей дозы, а затем в 3-4 приема оставшиеся 50% дозы, каждый прием не ранее чем через 1 час после максимального эффекта предыдущей дозы. Терапия заканчивается при достижении эффекта или появления симптомов интоксикации.

2. можно насыщающую дозу разделить на 4-5 частей и давать равномерно в течение 24 часов. В этом случае каждую последующую дозу назначают также не ранее чем через час после максимального действия предыдущей дозы.

Умеренно быстрая дигитализация проводится в течение 3 суток. Используется также индивидуальная насыщенная доза. В первый день дается 50% насыщенной дозы. Во второй день назначают 50% оставшейся дозы или больше, а на 3-й день оставшуюся дозу, до клинического и гемодинамического улучшения или появления первых симптомов интоксикации. В течение 3-х дней насыщающей терапии доза гликозида вводится не реже 2 раз в сутки, при этом каждая последующая доза вводится после оценки максимального эффекта предыдущей. В дальнейшем больному назначается поддерживающая терапия.

При медленном темпе дигитализации больному назначается фиксированная индивидуальная доза до получения эффекта, в дальнейшем ему рассчитывается поддерживающая доза. Данный вариант дигитализации менее опасен (в плане возможной интоксикации) и используется чаще, чем два предыдущих темпа.

При приеме ежедневной фиксированной дозы содержание гликозида в крови возрастает и в определенный момент наступает равновесие между принимаемой в сутки дозой и его суточной элиминацией. С этого дня насыщающая доза становится поддерживающей и содержание препарата в организме в дальнейшем не увеличивается. Если при этом не наступило желаемого эффекта, следовательно, назначенная доза недостаточна и ее следует увеличить. Наиболее целесообразно в качестве фиксированной дозы назначить сразу индивидуальную поддерживающую дозу. Но если требуется более быстрый терапевтический эффект в качестве фиксированной дозы назначается индивидуальная доза, а в последующем проводится расчет поддерживающей дозы с учетом квоты элиминации.

Пример расчета поддерживающей дозы

Квота элиминации дигоксина - 20% Пациент принимал 1 мг дигоксина. 1 день - 1 мг (4 табл.). 2 день - 1 мг + 0,8 (80% от 1 мг) = 1,8 мг. 3 день - 1 мг + 1,4 (80% от 1,8) = 2,4 мг. 4 день - 1 мг + 1,9 (80% от 2,4) = 2,9 мг и т.д.

Если эффект наступил на 3-й день (при концентрации дигоксина в крови 2,4 мг) рассчитывается поддерживающая доза с учетом коэффициента элиминации (20% от 2,4 мг) – 0,48 мг (табл. 2). Эта доза – 0,48 мг (табл. 2) и будет поддерживающей дозой дигоксина.

Поддерживающая терапия сердечными гликозидами назначается длительно (иногда пожизненно), однако следует помнить, что состояние больного не остается неизменным, меняется и его потребность в гликозидах. Поэтому длительное применение одной и той же поддерживающей дозы может привести либо к снижению лечебного эффекта, либо к токсическим явлениям, что требует коррекции. Поэтому необходим строгий врачебный контроль за больными, которые идут на сердечных гликозидах. В поликлинических условиях осмотр должен проводиться не менее 2-3 раз в 10 дней, особенно вначале приема поддерживающей дозы.

Учитывая возможность появления интоксикации, некоторые авторы рекомендуют лечить больных хронической сердечной недостаточностью малыми дозами сердечных гликозидов с увеличением дозы при нарастании декомпенсации. Это оправдано тем, что зависимость положительного инотропного эффекта сердечных гликозидов от дозы не является линейной; 2/3 кардиотонического эффекта может быть достигнуто назначением половинной дозы, а дальнейшее повышение дозы лишь незначительно повышает инотропный эффект.

Кроме того, параллельное назначение диуретиков, ингибиторов АПФ и периферических вазодилататоров позволяет добиться эффекта при назначении небольших доз сердечных гликозидов.

Перевод больного с одного сердечного гликозида на другой

В процессе лечения больных сердечными гликозидами возникает необходимость перевода больного с одного сердечного гликозида на другой. Перевод больного с внутривенного введения на пероральный прием задача достаточно сложная. Поэтому проведение дигитализации строфантином с хронической сердечной недостаточностью без особых показаний нельзя считать удачным методом лечения, так как в дальнейшем встанет вопрос о переводе на пероральный прием. При переводе на пероральный прием врач должен учесть остаточную дозу строфантина.

Н. М. Мухарлямов и В.Ю.Мареев предлагают переводить больного со строфантина на дигоксин следующим образом:

1. Определить какой процент составляет поддерживающая доза строфантина у конкретного больного от средней поддерживающей дозы (строфантина).

2. Определить поддерживающую дозу дигоксина (на которую переводится больной). Она должна составлять такой же процент от средней поддерживающей дозы дигоксина (какой процент был вычислен у строфантина).

3. Назначить рассчитанную поддерживающую дозу дигоксина на следующий день, после отмены строфантина. При таком переводе риск возможной интоксикации сердечными гликозидами невелик.

Для более точного расчета врач должен учитывать остаточную дозу строфантина (после его отмены) и назначить дигоксин, варьируя его дозировку с учетом того, что на остаточную дозу будет наслаиваться остаточная доза назначенного дигоксина.

Проводя терапию сердечными гликозидами, врач должен также помнить ряд важных моментов, а именно: доза коргликона и строфантина соотносится 1:3. Для эквивалентного действия коргликона он должен быть назначен в дозе, в 3 раза превышающей дозу строфантина.

Следует не забывать, что изоланид хуже всасывается, поэтому для получения действия, адекватного дигоксину, он должен назначаться в дозе, превышающей в 2 раза дозу дигоксина (для в/в введения дозировка его аналогична дигоксину).

Методы оценки действия сердечных гликозидов

1. Если есть возможность, необходимо определить концентрацию сердечных гликозидов в крови.

2. Оценка клинического состояния больного.

3. Пульс и число сердечных сокращений (при мерцательной аритмии).

4. Высота артериального давления.

5. Количество выпитой жидкости и выделенной мочи.

6. ЭКГ-контроль.

7. Электролитный состав крови.

8. Функциональное состояние почек (по показаниям).

9. Функциональное состояние печени (по показаниям).

10. ЭхоКГ-определение степени дилатации левого желудочка, фракции изгнания крови, сократительной способности миокарда и т.д.

Интоксикация сердечными гликозидами

Диагностика интоксикации сердечными гликозидами

Побочные действия сердечных гликозидов врачи отмечали уже на первых этапах их применения, интоксикация проявляется 3 основными формами:

1. Кардиальные проявления (наиболее часто).

2. Диспептические расстройства.

3. Неврологические симптомы.

4. Другие симптомы.

Наиболее часто имеют место сердечно-сосудистые расстройства, проявляющиеся нарушениями функции возбудимости, проводимости, автоматизма.

Наиболее часто отмечается нарушение возбудимости, что проявляется нарушением ритма – экстрасистолия единичная, типа бигеминии, тригеминии. Особенно опасны групповые и политопные желудочковые экстрасистолы в связи с угрозой перехода в трепетание и мерцание желудочков. Появление их – сигнал для отмены препарата, а иногда и проведения корригирующей терапии. Опасна и желудочковая тахикардия.

В редких случаях первым симптомом дигиталисной интоксикации может быть желудочковая тахикардия. Она может быть кратковременной или продолжительной. В последнем случае имеется угроза развития фибрилляции желудочков и внезапной смерти.

Чрезмерное замедление сердечного ритма является одним из первых признаков токсического действия наперстянки. В токсической стадии брадикардия сочетается с нарушением А-В проводимости, которая может завершиться частичной или полной А-В блокадой.

Проявлением интоксикации сердечными гликозидами могут быть ангинозные боли. В этом случае они нередко сочетаются с нарушением ритма и сопровождаются другими проявлениями дигиталисной интоксикации.

При лечении сердечными гликозидами большое значение имеет ЭКГ-контроль. Хотя строго специфичных изменений, свойственных токсическому действию сердечных гликозидов, нет. Однако изучение комплекса ЭКГ изменений, особенно в динамике, помогает ранней диагностике интоксикации сердечными гликозидами.

Ранние изменения – смещение зубца Т вниз, приобретающего корытообразный вид (оно наступает рано и не является основанием к отмене гликозида) позже регистрируется экстрасистолия, брадикардия, укорочение Q-T, удлинение РО. Эти изменения не специфичны, они могут быть обусловлены самой патологией, поэтому необходим контроль в динамике. Во всяком случае появление любых аритмий на фоне лечения сердечными гликозидами должно рассматриваться как возможное проявление гликозидной интоксикации.

Диспептические нарушения. У больных возникает анорексия (снижается аппетит), тошнота, рвота, диарея. В настоящее время большинство авторов связывает появление диспептических симптомов с действием через ЦНС на рвотный центр. Однако не отрицается и раздражающее действие наперстянки на слизистую ЖКТ. При появлении рвоты у больного в процессе лечения сердечными гликозидами важно решить вопрос, является ли она следствием дигиталисной интоксикации или обусловлена другими моментами (застойный гастрит, застойная печень). При решении этого вопроса следует учитывать, что:

1. Диспептические расстройства, связанные с дигиталисной интоксикацией, сочетаются с другими ее симптомами.

2. Если тошнота и рвота возникают вскоре после приема наперстянки, можно думать о ее роли в возникновении рвоты.

Неврологические нарушения реже отмечаются при лечении сердечными гликозидами и чаще наблюдаются у пожилых людей. Больные могут жаловаться на слабость, утомляемость, головную боль, головокружение, бессонницу. Мо-гут появиться цветовые галлюцинации: больному кажется, что все окружающие предметы окрашены в желтый или зеленый цвет. Реже отмечается восприятие предметов в увеличенном и уменьшенном виде (микро- и макропсия), возможно развитие невритов, парестезии.

Редким симптомом интоксикации сердечными гликозидами может быть нарастание тяжести недостаточности кровообращения. Подобные случаи описаны Б. Е. Вотчалом. Об этом нужно помнить (исключив, конечно, другие причины нарастания декомпенсации).

При длительном применении сердечных гликозидов отмечается эстрогеноподобное действие сердечных гликозидов, проявляющееся гинекомастией.

Аллергические реакции при лечении сердечными гликозидами бывают редко. Редкое, но серьезное осложнение – вазоконстрикторное действие на сосуды брыжейки с развитием геморрагического некроза кишечника.

Лечение интоксикации сердечными гликозидами

Необходимо в каждом случае появления интоксикации попытаться установить причину повышения чувствительности и устранить ее. При маловыраженных симптомах интоксикации может быть уменьшена доза или гликозид кратковременно отменяется.

При возникновении нарушений ритма сердечные гликозиды отменяются. Сердечные нарушения ритма, ведущие к гемодинамическим изменениям, являются показанием для назначения противоаритмических средств.

Одним из эффективных средств терапии дигиталисных аритмий являются соли К. Калий оказывает отрицательное инотропное действие (т.е. в какой-то степени являются антагонистами сердечных гликозидов). Хлорид калия может назначаться для приема внутрь (6-8 г). Применяется он в/в в виде поляризующей смеси 200 мл 2% р-ра хлорида К + 200 мл 5% р-ра глюкозы + 4-6 ед. инсулина + 5 мл 5% р-ра аскорбиновой кислоты.

Панангин содержит небольшое количество «К», поэтому при гликозидной интоксикации эффективен лишь в достаточно больших дозах, 8 амп. в/в, т.е. 80 мл или 30-40 драже внутрь. От этой дозы может быть чувство жара, тошноты.

Особенность дигиталисной интоксикации – сочетание нарушений ритма с А-В блокадой. Это препятствует назначению большинства противоаритмических препаратов, т.к. они также ухудшают проводимость. Назначаются антиаритмические препараты, не вызывающие нарушение атриовентрикулярной проводимости: дифенин 100-200 мг (1-2 табл.) 4 раза в день, лидокаин (при желудочковых аритмиях в/в) при отсутствии А-В блокады.

В качестве физических антагонистов могут быть назначены активированный уголь (50-100 г) или холестирамин (4-8 г). Для ликвидации гиперкальциемии вводят в вену комплексонообразователи: динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) и лимоннокислый натрий. Соль ЭДТА вводится капельно 2-4 мг в 500 мл 5% глюкозы. Эффект быстрый, но кратковременный (на период введения).

Натрий лимоннокислый 2% вводится в дозе 50-250 мл капельно. Устраняет экстрасистолы при интоксикации гликозидами, но не эффективен при экстрасистолии другого происхождения. Может быть назначен унитиол в/в в 5% растворе глюкозы из расчета 1 мл на 10 кг веса. Эффективность его не очень высока.

При интоксикации сердечными гликозидами могут применяться антитела для связывания сердечных гликозидов. Таким препаратом является дигибид. Каждые 40 мг препарата (1 амп.) связывают 0,6 мг дигоксина или дигитоксина. Растворяют в воде (4 мл на 1 флакон) и вводят в течение 30 минут (в изотоническом растворе NaCl антитела выпадают в осадок).

Литература

1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. – Москва, 1993.

2. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии (для врачей и провизоров). – Томск, 1998.

3. Кукес В.Г. Клиническая фармакология ГЭОТАР. – М.: Медицина, 1999.

4. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология ФОЛИАКТ. – Санкт-Петербург, 1998.

5. Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю. Лечение хронической сердечной недостаточности.

6. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов. – Минск, Высшая школа. Витебск, Белмедкнига, 1997.

7. Яблоков Д.Д. Избранные главы по частной терапии внутренних болезней. – Томск, 1983.