Внутриклеточные системы защиты.

• Инактивация и  растворимости за счет микросомального окисления в печени ( что превращает гидрофобную молекулу в гидрофильную, которая < опасна и может выделяться почками; Физиологическая роль микросомальной системы заключается в окислении стероидных гормонов, жирорастворимых витаминов, жирных кислот.

• Обезвреживание в результате активации ПОЛ.

• Коньюгация, то есть образование парных соединений:

- с глюкуроновой кислотой (с образованием глюкоронидов),

- с глютатионом (с образованием меркаптуровых кислот).

Эти реакции катализируются трансферазами ЭПР гепатоцитов. Затем, коньюгаты легко удаляются из организма (например, билирубин в соединении с глюкуроновой кислотой).

С Т Р Е С С.

Впервые о неспецифичности и стереотипности ряда защитно-компенсаторных реакций, направленных на поддержание гомеостаза, писал американский физиолог У. Б. Кеннон в своих трудах: «Телесные изменения при голоде, боли, страхе и гневе» в 1915г. и «Мудрость тела» (1932г). Дальнейшим этапом в изучении этого вопроса стали работы канадского патолога Ганса Селье. Термин стресс впервые был введен им в 1936 году. Будучи студентом-медиком он обратил внимание на то, что у всех пациентов, страдающих тем или иными соматическими заболеваниями, имеется ряд общих симптомов: потеря аппетита, мышечная слабость, повышение артериального давления, утрата мотивации к достижениям. Он предложил называть стрессорами различные сильные раздражители, способные вызвать подобные реакции ( это м.б. боль, холод, перегрев, инфекционный агент, психоэмоциональная травма). При действии на организм

Стрессоры вызывают 2 вида реакций:

1. Специфические (своя для каждого стрессора).

2. Неспецифические (реакции, общие для различных агентов) Именно вторую часть. Селье предложил называть реакцией стресса (термин “общий адаптационный синдром” автор вначале употреблял как синоним слова стресс).

Итак, что же такое стресс?

Стресс (от англ. “stress” – напряжение) или «общий адаптационный синдром» – это совокупность общих неспецифических физиологических, психологических и биохимических реакций организма в ответ на действие стрессоров – раздражителей чрезвычайной силы любой природы. Он направлен на обеспечение гомеостаза организма и его адаптацию к новым условиям окружающей среды (стр. 90 и 701 в новом учебнике).

Классификация стресса: (стр. 702) острый, подострый и хронический

Гансу Селье принадлежит основополагающая роль в изучении стресс-реакции. Селье пронаблюдал и описал все многообразие изменений, возникающих в организме при стрессе и называемых

«Триада Селье»:

• Гипертрофия коры надпочечников и инволюция тимико-лимфатического аппарата (тимуса, селезенки, лимфоузлов);

• Образование геморрагических язв в ЖКТ;

• Нарушение обмена веществ и изменения в периферической крови в виде нейтрофильного лейкоцитоза, снижения количества лимфоцитов и эозинофильных гранулоцитов.

Эмпирически люди догадывались о существовании некой 3-фазной реакции на нагрузки ещё задолго до развития соответствующей теории в медицине. Как писал Г. Селье: «При решении любой изнуряющей задачи человек сначала чувствует трудность, затем втягивается и наконец, чувствует, что больше вынести эту нагрузку не в состоянии».

В развитии общего адаптационного синдрома Селье выделил три стадии: раннюю стадию, стадию резистентности и стадию истощения. Согласно концепции Селье стресс неоднороден. Он имеет как адаптивную природу - его синоним «общий адаптационный синдром», так и предпатологическую, которая реализуется при наступлении стадии истощения.

Первая (ранняя) стадия – реакция тревоги – длится от 6 до 48 ч после действия стрессора. Первоначально Селье применял термины шок и противошок для изменений в начальной фазе. При этом слово шок употреблялось в его бытовом смысле (удар, потрясение) для обозначения первичного повреждения при действии стрессора, что внесло некоторую путаницу в труды, посвященные мед. аспектам стресса, ведь стресс по природе противошоковый механизм.

В эту стадию отмечается инволюция тимико-лимфатического аппарата и эрозивные изменения в ЖКТ, что связано с активацией коры надпочечников и выбросом в кровь глю/корт. Возникновение язв в ЖКТ обусловлено способностью глю/корт -ть секрецию НСl и пепсина. Также -ся объём жировой ткани, наблюдается гипотермия тела и гипотония мышц, гиперсекреция слюнных и слезных желез, м.б. кожная гиперемия и экзофтальм.

Через 48 ч развивается вторая стадия – стадия резистентности или стадия выравнивания нарушенного равновесия. Принципиально важно, что стресс, вызванный одним раздражителем, на этой стадии  резистентность организма к действию раздражителей иной природы. Понятию ОАС лучше всего соответствует картина, наблюдаемая на данной стадии. Развивается гипертрофия коры надпочечников с устойчивым  секреции глюкокортикоидов.

Активация симпатического отдела вегетативной НС стимулирует секрецию к/аминов в мозговом слое н/поч. и выброс их в кровь. Отмечается гиперплазия щитовидной железы и некоторая атрофия гонад,  рост тела и лактация.

Если стресс не был очень сильным и длительным, то происходило восстановление морфологии и ƒ органов до нормы. В противном случае наступало  резистентности к данному и другим раздражителям с усилением катаболических и некротических изменений в органах и тканях, т.е. наступала стадия истощения.

В эту стадию употреблять термин ОАС представляется не вполне уместным. Следует подчеркнуть, что наступление дистресса или стадии истощения возникает только при действии раздражителей, превышающих ƒ-ые ресурсы нейроэндокринного аппарата. Уже в своем труде «Очерки об адаптационном синдроме» Селье пишет о неоптимальности адаптаций вообще и стрессорной адаптации в частности. Он указывает на потенциальную патогенность стресса и вводит понятие болезней адаптации. Это расстройства, возникающие при продолжительной и выраженной гиперфункции стрессорных механизмов.

Стресс – фактор риска в развитии язвенной болезни желудка и ДПК, иммунодефицитов, онкологических заболеваний, ожирения, сахарного диабета, остеохондрозов, артритов, ГБ; способствует импотенции, бесплодию. У людей с ƒ-ой недостаточностью гипоталамо-гипофизарной или симпато-адреналовой системы стадия резистентности может отсутствовать, тогда  быстрое наступление дистресса.

Интересно, что американские эпидемиологи обнаружили наибольший уровень стресса и частоту болезней адаптации у индивидов, чьи амбиции не соответствовали их социальному или профессиональному статусу. И напротив, плодотворная деятельность в соответствии со способностями и уровнем притязаний человека препятствовала дистрессу.

Схема патогенеза общего адаптационного синдрома

Стрессор  раздражение периферических сенсорных систем  возбуждение ЦНС (коры г/м и лимбической системы)  возбуждение гипоталамуса  среднего отдела  выработка

 кортиколиберина

заднего симпатического отдела 

  стимуляция аденогипофиза

акт-ия акт–ция мозг.слоя н/поч. 

щитов. и  выброса к/аминов синтез АКТГ и ƒ коры н/поч.

железы  

 эффект секреции глю/кортикоидов

 тиреоид.  (гидрокортизон, кортикостерон)

гормонов

При стрессе гипоталамус может активироваться не только нервными влияниями, но и гуморальными факторами (гипоксия, гипогликемия, ИЛ-1, 6, ФНО, ИФН, т.е. может осуществляться цитокиновая регуляция стресса при инфекциях, лихорадке, сепсисе и т. д).

Интересно, что антигенная стимуляция – единственный вид стресса, при котором ответ надпочечников достигается даже при удаленном гипофизе, что говорит о важности иммунологических сигналов в развитии стресса.

Уже в начальной стадии тревоги в паравентрикулярном ядре гипоталамуса  выработка кортиколиберина (КРЛ) и гипоталамических нейропептидов ( предшественников вазопрессина и окситоцина ).

Эффекты КРЛ : активация ц. страха и тревоги, анорексия, усиление двигательной активности, АД,  синтеза АКТГ.

Действие АКТГ – вне н/поч. эф-ты:  синтеза СТГ,  липолиз, транспорт аминокислот в мышцы,  распад глю/кор.в печени   t их циркуляции в крови; в ЦНС АКТГ имеет поведенческие эффекты – усиливает тревогу, подавляет половое влечение,  кратковременную память.

Влияние вазопрессина (в чрезвычайных ситуациях продукция этого гормона  в 200 –1000 раз): задерживает воду и сохраняет ОЦК, что важно при кровотечениях; констрикция сосудов кожи и мышц, а в больших дозах – коронарных сосудов (ф-р риска СС патологии при стрессе),  распад гликогена,  липогенез в адипоцитах и убирает в них «лишнюю» глюкозу и избыток жк. Последнее, в какой-то мере предохраняет организм при стрессе от диабетогенного действия других стрессорных гормонов.

У этого гормона есть и поведенческие эф-ты действия: стимулирует память, у животных резко улучшает обучаемость,  ответ ЦНС на боль.

Окситоцин стимулирует иммунный ответ, обладает инсулиноподобным действием на жировую ткань (как и АДГ, см. выше)

Гормоны щитовидной железы: осн.обмена, гипергликемия,

 катаболизма белка, липолиз и – увеличивается кетоз; диурез, возбудимость ЦНС и симп. НС - тахикардия и гипертония, продукты распада ТГ могут ƒ-ть как псевдокатехоламины.

Однако, основным эффектором стресса являются надпочечники и вырабатываемые в них гормоны. Механизм адаптогенного действия глюкокортикоидов и катехоламинов зависит от следующих эффектов: метаболический эффект их проявляется в изменении углеводного, белкового и липидного обменов. Смысл его – мобилизация и «перекачка» энергетических ресурсов индивида в активно работающие органы: сердце, мозг, отчасти в печень, почки.

Углеводный обмен. Глюкокортикоиды и катехоламины – антогонисты инсулина -  его секрецию и эффект -  захват глюкозы инсулинозависимыми тканями и органами (скелетные мыщцы, органы ЖКТ, жировая ткань). Одновременно  доступность глюкозы для сердца, мозга, почек, Э. – т.к. их клетки имеют как инсулинозависимые, так и инсулинонезависимые системы захвата и метаболизма глюкозы. Глюкокортикоиды стимулируют процессы глюконеогенеза (синтез глюкозы из ак, жк, глицерина и др.) - накопление глюкозы в печени и почках. При этом недостаток глюкозы в инсулинозависимых тканях компенсируется  гликогенолиза (распад гликогена до глюкозы под влиянием к/ам).

Белковый обмен. Глю/корт  синтез белка в сердечной мышце, печени, в органах ЦНС и в то же время  синтез белка и  его распад в коже, костях, скелетных мышцах, в лимфоидной и жировой ткани.

Жировой обмен –  липолиз, освобождая из п/кожной жировой клетчатки, легких и костного мозга неэтерифицированные ж/к, которые м. б. использованы некоторыми тканями и органами (сердечной и скелетными мышцами, почками, нервной тканью) как энергетические субстраты. Образующиеся при катаболизме белков и липидов аминокислоты и жир. к-ты – это дополнительный субстрат для глюконеогенеза в печени и почках.

Влияние на сердечно-сосудистую систему:  её гиперƒ,  сосудистый тонус (вазоконстрикторный эф-т),  ЧСС, сердечный выброс,  ОЦК, АД и скорость кровотока - быстрее транспорт О₂ и субстратов к тканям. В развитии артериальной гипертензии при стрессе значение имеет также стимулирующее действие к/ам на секрецию почками ренина.

Влияние на дыхательную систему: адреналин  расширение бронхов и  их проходимости; н/адр.  констрикция сосудов слизистой дыхательных путей и  секреции слизи. Глю/корт оказывают пермиссивный эф-т на бронхолитическое действие к/ам. - возникает гипервентиляция,  образование сурфактанта, облег- чающего расправление альвеол и  эф-ть внешнего дыхания.

Влияние на систему крови и иммунную систему: при избытке глю/корт.  эритропоэз и тромбоцитопоэз,  число нейтрофилов, моно- и лимфоцитопоэз при этом угнетаются. В крови возникает лимфопения, а также эозинопения. - угнетается клеточный и гуморальный иммунитет; подавляется фагоцитоз, синтез реагиновых антител, продукция интерлейкинов, ИФН, ФНО; снижен синтез фактора, ингибирующего миграцию макрофагов

Помимо перечисленных эффектов глю/корт. обладают мощным противовоспалительным действием. Они стабилизируют мембраны клеток и клеточных органелл,  проницаемость сосудистых стенок,  выход из клеток медиаторов воспаления, стимулируют АО системы, ингибируют арахидоновый каскад (образование ПГ, ЛТ). Глю/корт являются антипиретиками и препятствуют развитию лихорадки. Всё это делает их ценными препаратами при лечении аллергии, аутоиммунных болезней, подавлении бурного воспаления.

Однако их применение  не только альтерацию и отек при воспалении, но и пролиферацию и коллагенообразование, ухудшается заживление ран и эрозий. Длительное действие этих гормонов (при хроническом стрессе) м. вызвать вторичный иммунодефицит. В настоящее t экспериментально доказано, что стресс ускоряет рост опх,  частоту метастазирования, улучшает их перевиваемость.

Итак, при хроническом стрессе возможно развитие болезней адаптации (см.выше).

Следует отметить, что в сущности все эти заболевания связаны с расстройством тех органов и тканей, которые во время стресса оказываются в метаболическом проигрыше.

К развитию «стрессовых болезней» может привести нарушение взаимоотношений двигательного и вегетативного аппарата. Современный человек – существо социальное, он (в отличие от древних предков) сдерживает свои эмоции, не проявляет двигательных реакций в ответ на стрессор (бегство, нападение и др.).

Особенно высока патогенность хронического стресса для лиц с недостаточностью стресс-лимитирующих систем, гипокортицизмом, синдромом хронической усталости, гипофизарной недостаточностью.

Системы, лимитирующие проявления стресса. Различают центральные и периферические системы, ограничивающие стресс-реакцию.