6 курс / Эндокринология / Эндокринология_И_И_Дедов,_Г_А_Мельниченко,
.pdf
Патогенез
Большая часть симптомов карциноидного синдрома обусловлена гиперсекрецией опухолью таких веществ, как серотонин, кинины, гистамин, катехоламины и простагландины. Основной биохимический маркёр карциноидного синдрома - серотонин. Опухоли, происходящие из передней кишки (бронхи, желудок), в основном вырабатывают не серотонин, а 5-
гидрокситриптофан. Основной метаболит биогенных аминов - 5-ГИУК. Патогенез отдельных клинических проявлений карциноидного синдрома представлен в табл. 9.9.
Таблица 9.8. Классификации карциноидных опухолей
331
Таблица 9.9. Патогенез отдельных клинических проявлений карциноидного синдрома
Развернутая клиническая картина карциноидного синдрома при кишечном карциноиде соответствует поздней стадии опухолевого процесса и метастатическому поражению печени.
Первичная опухоль, как правило, имеет небольшие размеры, и секретируемые ею продукты,
попадая в печень, полностью инактивируются. Когда печень перестает справляться с массивной опухолевой секрецией, ее продукты начинают поступать в системный кровоток, и только тогда появляется картина карциноидного синдрома. Точно так же, механически, объясняется преимущественное поражение при кишечном карциноиде эндокарда правых отделов сердца,
куда кровь из пораженной печени поступает по нижней полой вене. Отличие внекишечного карциноида от кишечных форм заключается в том, что продукты опухолевой секреции попадают непосредственно в системный кровоток, а не в портальную систему. Таким образом,
в этих случаях картина карциноидного синдрома может развиваться еще на ранних стадиях опухолевого процесса, когда радикальная операция еще возможна.
Эпидемиология
Частота новых случаев карциноидных опухолей составляет 1 на 100 000 населения в год.
Средний возраст манифестации карциноидов тонкой кишки составляет 50-60 лет; встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин.
Клинические проявления
•Диарея, боли в животе, отрыжка.
•Приливы, телеангиэктазия, цианоз. Приливы могут быть спровоцированы физической нагрузкой, алкоголем или такими продуктами, как сыр, копчености, кофе. Они могут повторяться в течение дня, длятся обычно несколько минут, сопровождаясь сильной потливостью. Пациенты жалуются при этом на чувство жара, сердцебиение и дрожь. У
некоторых может быть сильное слезо- и слюнотечение. На этом фоне могут наблюдаться выраженная артериальная гипотензия, затруднение дыхания, диарея. Кожа лица и верхней половины туловища постепенно приобретает стойкий красно-синюшный оттенок, появляются телеангиэктазии (рис. 9.4). При карциноиде желудка и бронхов приливы - ярко-красные пятна на лице и верхней половине туловища - с четкой границей.
332
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
•Бронхоспазм (10-15%), диспноэ, генерализованный зуд.
•Фиброз сердечных клапанов (2/3 пациентов) с развитием правожелудочковой недостаточности, редко - брыжеечный и ретроперитонеальный фиброз (с явлениями кишечной непроходимости и обструкции мочеточников).
•Рост и метастазирование опухоли (кишечная непроходимость, механическая желтуха и пр.).
Рис. 9.4. Изменение цвета лица пациента во время приливов при карциноидном синдроме
Диагностика
• Основным маркёром карциноидных опухолей служит метаболит серотонина 5-
ГИУК, определяемый в суточной моче. Решающее значение в диагностике бронхиального и желудочного карциноида имеет определение в моче серотонина и гистамина.
• Топическая диагностика опухоли (см. раздел 9.2). Высокой информативностью при карциноидных опухолях обладает сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов.
Дифференциальная диагностика
•Клинические синдромы, сопровождаемые приливами (постменопаузальный синдром, цирроз печени, идиопатические приливы).
•При выраженном симпатоадреналовом компоненте необходима дифференциальная диагностика с феохромоцитомой.
333
• Метастазы в печень опухоли неизвестной первичной локализации.
Лечение
•Оперативное вмешательство может иметь смысл даже в том случае, если выявляются отдаленные, особенно солитарные, медленно растущие метастазы.
•Хемоэмболизация и алкогольная абляция печеночных метастазов.
•Антипролиферативная и симптоматическая терапия; препарат выбора - октреотид. Кроме того, эффективны препараты а-интерферона, полихимиотерапия (стрептозотоцин , 5-
фторурацил и доксорубицин).
Прогноз
Степень злокачественности карциноидных опухолей сильно варьирует; 5-летняя выживаемость составляет около 50%. Описаны случаи молниеносного течения, но чаще продолжительность жизни пациентов даже с распространенным метастатическим процессом составляет более 5 лет
(описаны случаи выживания до 20 лет и много случаев до 10 лет) и может значительно продлиться на фоне современной антипролиферативной терапии. Наиболее благоприятен прогноз при карциноиде червеобразного отростка, наихудший - при бронхиальном карциноиде.
Глава 10. Полиэндокринопатии
Сочетание нескольких эндокринных заболеваний встречается достаточно часто. Так, при акромегалии часто развиваются узловые образования щитовидной железы, при синдроме Кушинга - сахарный диабет. Заболевания сразу нескольких эндокринных желез встречаются при многих наследственных синдромах: Шерешевского-Тернера (гипогонадизм, сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит), Клайнфельтера (гипогонадизм, сахарный диабет), Дауна
(гипогонадизм, сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит). К классическим и наиболее типичным полиэндокринопатиям относят аутоиммунные полигландулярные синдромы и синдромы множественных эндокринных неоплазий.
10.1. АУТОИММУННЫЕ ПОЛИГЛАНДУЛЯРНЫЕ СИНДРОМЫ
Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) - аутоиммунное поражение двух и более периферических эндокринных желез, приводящее, как правило, к их недостаточности, часто сочетающееся с различными органоспецифическими неэндокринными заболеваниями аутоиммунного генеза. На основании клинических и иммуногенетических особенностей
334
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
выделяют аутоиммунный полигландулярный синдром типа 1 (АПС-l) и аутоиммунный
полигландулярный синдром типа 2 (АПС-2) (табл. 10.1, 10.2).
10.1.1. Аутоиммунный полигландулярный синдром типа 1
Аутоиммунный полигландулярный синдром типа 1 [АПС-l; кандидо-полиэндокринный синдром, (APECED - Autoimmune Poly-Endocrinopathy, Candidiasis, Ectodermal Dystrophy),
аутоимунная полиэндокринная недостаточность, кандидоз (MEDAC - multiple endocrine deficiency autoimmune candidiasis)] - казуистически редкое тяжелое эндокринное заболевание,
для которого характерна классическая триада, описанная Дж. Уайткером: слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз, первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона) (см. табл. 10.1). Классической триаде могут сопутствовать первичный гипогонадизм,
значительно реже - первичный гипотиреоз, сахарный диабет 1 типа (см. табл. 10.1, 10.2).
Таблица 10.1. Аутоиммунные полигландулярные синдромы
Таблица 10.2. Сравнительная характеристика аутоиммунных полигландулярных синдромов
Этиология
335
АПС-l - моногенное аутосомно-рецессивное заболевание. Ген, различные мутации в котором приводят к развитию АПС-l, расположен на хромосоме 21 (21q22.3). Указанный ген,
получивший название AIRE (autoimmune regulator - аутоиммунный регулятор), кодирует белок
AIRE, который, вероятно, служит регулятором транскрипции.
Патогенез
Аутоиммунная деструкция эндокринных желез. При АПС-1 с высокой частотой определяются антитела к ферментам надпочечникового стероидогенеза P450scc (20,22-десмолаза), Р450с17 (17а-гидроксилаза) и Р450с21 (21а-гидроксилаза), антитела против панкреатических β-клеток (к
глутаматациддекарбоксилазе и L-аминоациддекарбоксилазе) и других пораженных тканей.
Эпидемиология
АПС-l, будучи казуистически редкой патологией, чаще встречается в финской популяции,
среди иранских евреев и сардинцев, что, вероятно, связано с длительной генетической изолированностью этих народов. Частота новых случаев в Финляндии составляет 1 на 25 000
населения.
Клинические проявления
АПС-l, как правило, дебютирует в детском возрасте, несколько чаще встречается у мужчин. В
большинстве случаев его первое проявление - слизисто-кожный кандидоз, развивающийся в первые 10 лет жизни, при этом наблюдается поражение слизистых оболочек полости рта,
наружных половых органов, а также кожи, ногтевых валиков, ногтей. На фоне слизисто-
кожного кандидоза у большинства пациентов развивается гипопаратиреоз (см. раздел 8.5). В
среднем через 2 года после начала гипопаратиреоза развивается первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (см. раздел 4.5), которая, как правило,
протекает в латентной форме, без выраженной гиперпигментации кожи и слизистых оболочек.
У 10-20% женщин с АПС-l встречается первичный гипогонадизм, развивающийся в результате аутоиммунной деструкции яичников (аутоиммунный оофорит); клинически он проявляется первичной или вторичной аменореей. Нередко на первый план в клинической картине выходят аутоиммунные неэндокринные заболевания, такие как аутоиммунный гепатит с исходом в цирроз печени.
Диагностика
•Характерное сочетание нескольких эндокринных заболеваний.
•При установленном диагнозе АПС-1 - периодическое обследование пациентов с целью раннего выявления других компонентов синдрома (гипогонадизм, сахарный диабет и т.д).
336
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Дифференциальная диагностика
Дифференцируют от изолированных спорадических эндокринопатий, являющихся компонентами синдрома.
Лечение
Заместительная терапия недостаточности нескольких эндокринных желез. При назначении заместительной терапии глюкокортикоидами следует иметь в виду, что передозировка может способствовать декомпенсации гипопаратиреоза, т.е. спровоцировать гипокальциемию.
Прогноз
Определяется набором аутоиммунных заболеваний у отдельных пациентов.
10.1.2. Аутоиммунный полигландулярный синдром типа 2
Термином «АПС-2» обозначаются различные варианты сочетаний аутоиммунной патологии надпочечников (болезнь Аддисона), щитовидной железы (АИТ или болезнь Грейвса) и СД-1
(см. табл. 10.1, 10.2). Кроме того, им могут сопутствовать другие аутоиммунные эндокринные
(оофорит) и неэндокринные (витилиго, пернициозная анемия) заболевания. Наиболее частый вариант АПС-2 - синдром Карпентера (сочетание СД-1 и АИТ), значительно реже встречается синдром Шмидта (сочетание первичного гипокортицизма и гипотиреоза в исходе АИТ).
Этиология
В настоящее время достоверных данных о каких-либо иммуногенетических, серологических и морфологических различиях между аутоиммунными эндокринопатиями в изолированной форме и теми же заболеваниями в рамках АПС-2 не получено. Многие из заболеваний,
встречаясь в рамках АПС-2, ассоциированы с гаплотипами HLA-B8, -DR3, -DR4, -DR5. Чаще АПС-2 встречается спорадически, однако описано немало случаев семейных форм, при которых АПС-2 развился у разных членов семьи в нескольких поколениях. При этом может наблюдаться разное сочетание заболеваний, встречающихся в рамках АПС-2, у разных членов семьи.
Патогенез
Аутоиммунная деструкция нескольких эндокринных желез с развитием их недостаточности.
Эпидемиология
АПС-2 примерно в 8 раз чаще встречается у женщин, манифестирует в среднем в возрасте -
между 20 и 50 годами, при этом интервал между клиническим дебютом его отдельных компонентов может составить более 20 лет (в среднем 7 лет). У 40-50% больных с исходно
337
изолированным первичным гипокортицизмом (см. раздел 4.5) рано или поздно развивается другая аутоиммунная эндокринопатия.
Клинические проявления
Сочетание клинических проявлений нескольких эндокринных заболеваний.
Диагностика
•Принципы не отличаются от диагностики изолированных эндокринопатий.
•Периодическое обследование пациентов с аутоиммунными эндокринопатиями на предмет развития другого заболевания - компонента АПС-2 (определение уровня ТТГ с целью ранней диагностики гипотиреоза у пациентов с СД-1 и болезнью Аддисона).
Дифференциальная диагностика
•Изолированные аутоиммунные эндокринопатии.
•Типичной ошибкой бывает интерпретация умеренного повышения уровня ТТГ в фазе декомпенсации надпочечниковой недостаточности как проявление первичного гипотиреоза.
Тест необходимо повторить после достижения компенсации надпочечниковой недостаточности.
• При тяжелом тиреотоксикозе при болезни Грейвса у пациента могут быть явления относительной надпочечниковой недостаточности [легкая гиперпигментация (симптом Еллинека), гипотония, выраженное похудение и т.д.], которую необходимо дифференцировать от истинной (проба с
Лечение
Комбинированная заместительная терапия недостаточности нескольких эндокринных желез.
Прогноз
Определяется набором аутоиммунных заболеваний у отдельных пациентов.
10.2. СИНДРОМЫ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ
Синдромы множественных эндокринных неоплазий (МЭН) - группа аутосомно-доминантно наследуемых синдромов, характеризующихся устойчивым сочетанием развития опухолей желез внутренней секреции, имеющих одинаковое эмбриональное происхождение (табл. 10.3).
Таблица 10.3. Синдромы множественных эндокринных неоплазий
338
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
10.2.1. Синдром множественных эндокринных неоплазий типа 1
МЭН-1 (синдром Вермера) - аутосомно-доминантно наследуемое сочетание опухолей и/или гиперплазии ОЩЖ с островково-клеточными опухолями (инсулинома, гастринома и др.) и
аденомами гипофиза (табл. 10.4). Набор компонентов синдрома варьирует не только в разных семьях, но и внутри одной семьи, несколько членов которой имеют синдром МЭН-1. В
большинстве случаев встречается сочетание двух эндокринных опухолей. На момент постановки диагноза все три компонента МЭН-1 имеют место только в трети случаев.
Этиология и патогенез
Инактивации гена, подавляющего рост опухолей, локализованного на хромосоме 11 (регион
11q13). Развитие опухоли происходит при инактивации обоих аллелей инактивирующего гена.
Потери гетерозиготности региона 11q13 были обнаружены в подавляющем большинстве семейных случаев, а также при спорадически встречающемся синдроме МЭН-1.
Таблица 10.4. Синдром множественных эндокринных неоплазий типа 1
Эпидемиология
339
Это редкая эндокринная патология; распространенность составляет 1-10 случаев на 100 000
населения.
Клинические проявления
• Первичный гиперпаратиреоз (97-100%) (см. раздел 8.3) при МЭН по своим проявлениям не отличается от спорадических форм (см. раздел 8.3). В рамках МЭН встречается не более 2%
случаев клинически выраженного ПГПТ. Важная особенность - высокая частота рецидивов после субтотальной паратиреоидэктомии. Обнаружение гиперплазии четырех паращитовидных желез служит поводом для целенаправленного поиска МЭН-1 и МЭН-2. На долю МЭН приходится 10-15% всех случаев ПГПТ.
• Островково-клеточные опухоли (80%) (см. раздел 9); чаще всего выявляются гастриномы (25-
60% всех гастрином обнаруживается при МЭН-1) и инсулиномы. Значительно реже встречаются ВИПомы, глюкагономы и функционально неактивные эндокринные опухоли или карциноиды.
• Опухоли аденогипофиза, как правило микроаденомы (54%) (см. гл. 2), обнаруживаются у половины пациентов. Наиболее часто встречаются пролактиномы, реже соматотропиномы, или гормонально-неактивные опухоли, крайне редко кортикотропиномы.
Диагностика
•Строится на принципах, описанных для спорадических опухолей.
•Семейному скринингу при МЭН-1 (уровень кальция, гастрина, пролактина, гормона роста,
гликемии) с интервалом 1 раз в 2 года подлежат все родственники больного первой и второй линии родства в возрасте 15-65 лет.
Дифференциальная диагностика
Строится на принципах, описанных для спорадических опухолей.
Лечение
Строится на принципах, описанных для спорадических опухолей. При сочетании гиперпаратиреоза с гастриномой сначала добиваются полного подавления желудочной секреции с помощью ингибитора H+, К+-АТФазы, затем производят субтотальную или тотальную паратиреоидэктомию, после этого выполняют операцию по поводу гастриномы. При сочетании других опухолей вопрос о последовательности операций решается индивидуально.
Прогноз
Определяется набором опухолей у отдельных пациентов.
340
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/