6 курс / Эндокринология / Заболевания_щитовидной_железы_с_нарушением_функции_диффузный_токсический

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ В.И.РАЗУМОВСКОГО

ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ»

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С НАРУШЕНИЕМ ФУНКЦИИ:

ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ, ГИПОТИРЕОЗ

Учебное пособие

Издательство Саратовского медицинского университета

2009

УДК 616.441-006.5:616.441-008.64]-02-092-07-08(075.8) ББК 54.15я73 Авторский знак 3-12

В учебном пособии на современном уровне изложены вопросы классификации синдромов тиреотоксикоза и гипотиреоза, этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, дифференциальной диагностики, лечения наиболее распространенных заболеваний щитовидной железы, характеризующихся нарушением функции: диффузного токсического зоба и гипотиреоза. Рассмотрены также причины, патогенез, клинические проявления, диагностика, неотложная помощь, профилактика тиреотоксического криза.

Для студентов старших курсов медицинских вузов по специальностям «лечебное дело», «педиатрия», «медико-профилактическое дело».

Авторский коллектив: проф. Т.И. Родионова, доценты В.Г. Чобитько, А.И. Калашников, асс. О.В. Максимова, Н.И. Дихт.

Под общей редакцией проф. Т.И. Родионовой

Рецензенты: докт. мед. наук, профессор Т.В. Моругова, докт. мед. наук, профессор А.А. Нелаева

Утверждено к изданию Центральным координационно-методическим Советом Саратовского государственного медицинского университета.

© Авторский коллектив, 2009.

© Саратовский медицинский университет, 2009.

2

Список сокращений

АД – артериальное давление АКТГ – адренокортикотропный гормон АТ – антитела АТФ – аденозинтрифосфат

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ДИТ – дийодтирозин ДТЗ – диффузный токсический зоб

ИБС – ишемическая болезнь сердца ИФА – иммуноферментный анализ КТ – компьютерная томография ЛГ – лютеинизирующий гормон

ЛПВП – липопротеины высокой плотности ЛПНП – липопротеины низкой плотности МИТ – монодийодтирозин МРТ – магнитно-резонансная томография

РИА – радиоиммунологический анализ СТГ – соматотропный гормон ТГ – тиреоидные гормоны ТК – тиреотоксический криз

ТРГ – тиреотропин-рилизинг гормон ТТГтиреотропный гормон УЗИ – ультразвуковое исследование

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон ХАИТ – хронический аутоиммунный тиреоидит ЩЖ – щитовидная железа ЭКГ – электрокардиография ЭХОКГ – эхокардиография

3

ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ

Этиология и патогенез диффузного токсического зоба

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) – генетически детерминированное аутоиммунное заболевание, характеризующееся гиперплазией, гипертрофией и гиперфункцией щитовидной железы с развитием симптомокомплекса тиреотоксикоза. Впервые заболевание было описано в первой половине ХIХ века:

в 1825 году – Калебом Парри; в 1835 году – Робертом Грейвсом; в 1840 году - Карлом фон Базедовым. В честь этих учёных в англоязычных странах широко используются термины "болезнь Грейвса", реже - "болезнь Парри", в немецкоязычных странах – "болезнь Базедова". В России традиционно заболевание называется "диффузный токсический зоб".

Синдром тиреотоксикоза может быть обусловлен как гиперпродукцией тиреоидных гормонов в организме человека, так и экзогенными причинами, прежде всего избыточным поступлением препаратов тиреоидных гормонов.

Ниже представлена современная классификация синдрома тиреотоксико-

за:

∙Тиреотоксикоз, обусловленный повышенной продукцией гормонов щитовидной железы:

°диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса-Базедова);

°(много) узловой токсический зоб, токсическая аденома;

°йод-индуцированный тиреотоксикоз (йод-Базедов);

°ТТГ-обусловленный тиреотоксикоз;

°ТТГ-продуцирующая аденома гипофиза;

°синдром неадекватной секреции ТТГ (резистентность тиротрофов к тиреоидным гормонам);

°трофобластический тиреотоксикоз;

°аутосомно-доминантный неиммунный тиреотоксикоз.

∙Тиреотоксикоз, обусловленный продукцией тиреоидных гормонов вне щитовидной железы:

°struma ovarii;

°метастазы рака щитовидной железы.

∙Тиреотоксикоз, не связанный с гиперпродукцией гормонов щитовидной железы:

°медикаментозный тиреотоксикоз (передозировка препаратов гормонов щитовидной железы);

°тиреотоксикоз как стадия подострого тиреоидита де Кервена, тиреотоксическая фаза аутоиммунного тиреоидита, послеродового тиреоидита;

°тиреотоксикоз вследствие повышенной чувствительности тканей к тиреоидным гормонам.

4

ДТЗ - одна из самых частых причин тиреотоксикоза, его удельный вес по данным разных авторов составляет от 60 до 90%. Заболевание в 5-10 раз чаще встречается у женщин.

Этиология и патогенез. Диффузный токсический зоб - аутоиммунное заболевание, характеризующееся реакцией иммунной системы на рецептор ТТГ, экспрессированный на мембране тиреоцита. Аутоиммунную природу любого заболевания характеризует несколько признаков, среди которых определяющее значение имеет обнаружение в пораженном органе больного человека инфильтрата, состоящего из клеток иммунной системы. Действительно, в щитовидной железе больных ДТЗ обнаруживается лимфоидная инфильтрация.

Особенностью ДТЗ, отличающего его от других аутоиммунных заболеваний, является то, что болезнь развивается при практически полной сохранности органа-мишени, тогда как другие аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет 1 типа, тиреоидит Хашимото, первичная надпочечниковая недостаточность аутоиммунного генеза, клинически проявляются лишь после разрушения большей части железы-мишени.

Вторая особенность ДТЗ состоит в том, что при этом заболевании среди клеток лимфоидного инфильтрата преобладают Т-хелперы 2 типа, секретирующие, в основном, интерлейкин-4 и стимулирующие продукцию антител (АТ) В-лимфоцитами. Уникальной особенностью указанных АТ является их способность конкурировать с ТТГ за связь с рецептором к данному гормону, оказывая при этом тиреостимулирующее действие. Таким образом, способность этих АТ оказывать стимулирующее действие на функцию щитовидной железы при их взаимодействии с рецептором ТТГ приводит к гиперфункции и гипертрофии щитовидной железы. В активной фазе заболевания тиреостимулирующие АТ определяются у 90% больных с ДТЗ.

При других же аутоиммунных заболеваниях активируются в основном Т- хелперы 1 типа, которые секретируют интерферон-гамма и стимулируют цитотоксические реакции.

Существует несколько доказательств роли АТ в патогенезе гипертиреоза. Так, в литературе имеются данные о стимуляции щитовидной железы новорожденных материнскими АТ к рецептору ТТГ. Кроме того, клинические наблюдения показывают, что сохранение у больных ДТЗ высоких концентраций АТ к рецептору ТТГ после отмены антитиреоидной терапии приводит, как правило, к рецидиву болезни.

Обсуждаются две возможные причины возникновения иммунных нарушений при ДТЗ. Первая причина: изменение самого рецептора ТТГ, превращающего его в аутоантиген для нормальной иммунной системы. Вторая причина: рецептор ТТГ нормален, а болезнь обусловлена патологией иммунной системы, не отличающей «свои» ткани от «чужих». Данная проблема до настоящего времени остается не решённой, однако большинство авторов склоняются к тому, что первичный дефект кроется в механизмах регуляции иммунной системы, а не в особенностях аутоантигенов.

Имеется ряд гипотез, предполагающих наличие первичного дефекта в ре-

5

цепторах ТТГ, против которых направлена иммунная реакция. Первая гипотеза: при вирусном поражении клеток возможно «обнажение» ранее скрытых антигенов, т.е. таких, с которыми иммунная система ранее не встречалась и расценивает их как чужеродные. Однако, рецептор ТТГ никак нельзя отнести к скрытым антигенам, поскольку он локализован на базальной мембране тиреоцитов и «обнажен» для лимфоцитов с самого рождения. Т-лимфоциты, запускающие иммунную реакцию, распознают антигены только в том случае, если они находятся на поверхности антиген-представляющих клеток в комплексе с молекулами HLA 2 класса. В норме на поверхности тиреоцитов (в отличие от макрофагов) этих молекул нет. Однако при ДТЗ они обнаруживаются. Еще не известно, является ли экспрессия этих молекул на тиреоцитах наследственной или приобретенной способностью, так как молекулы HLA 2 класса могут появляться на этих клетках в ответ на вирусную инфекцию (так называемый «эффект свидетеля») или на гамма-интерферон, продуцируемый уже активированными лимфоцитами. В любом случае, экспрессия молекул HLA 2 класса наделяет тиреоциты способностью представлять собственные антигены Т-лимфоцитам, которые по каким-то причинам исходно способны взаимодействовать с собственными антигенами, т.е. являются аутореактивными.

Вторая гипотеза предполагает возникновение иммунной реакции против собственных рецепторов ТТГ за счет перекрестной специфичности или молекулярной мимикрии. Антигены инфекционных агентов часто обладают выраженным сходством с белками организма и АТ против вирусных или бактериальных белков могут перекрестно реагировать с собственными белками организма.

Если же первичным дефектом считать нарушения в иммунной системе, то чтобы понять возможные причины этих нарушений, следует рассмотреть как в организме изначально формируется толерантность иммунной системы к собственным антигенам. Так, при формировании иммунной системы плода в тимусе и костном мозге путем апоптоза погибает более 97% развивающихся лимфоцитов, рецепторы которых распознают собственные АГ, включая и рецептор ТТГ. Этот процесс, называемый клональной делецией, лежит в основе формирования центральной толерантности иммунной системы к собственным АГ. Важно отметить, что клональная делеция эффективна не на 100%, то есть некоторые лимфоциты, способные распознавать собственные АГ (аутореактивные) все же попадают в кровь. Однако, на периферии существуют дополнительные механизмы формирования толерантности лимфоцитов к собственным АГ, среди которых основным считается активная супрессия. Среди клеток иммунной системы различают так называемые регуляторные Т-лим- фоциты, которые, распознавая АГ, стимулируют Т-лимфоциты-супрес-соры,

аони, в свою очередь, подавляют активность эффекторных лимфоцитов.

Внастоящее время нет данных о том, что обнаружены какие-либо нарушения механизмов центральной толерантности иммунной системы при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы. Таким образом, если исходить из признания первичности дефекта именно в иммунной системе, то важнейшую

6

роль в этом должен играть срыв периферической толерантности лимфоцитов к аутоантигенам, а среди механизмов такого срыва – нарушение супрессии аутореактивных лимфоцитов. Таким образом, дефект Т-лимфоцитов-супрес- соров, в норме контролирующих адекватность иммунного ответа, считается основным в генезе аутоиммунных нарушений при ДТЗ. Так, при этом заболевании установлено значительное снижение супрессорной активности мононуклеарных клеток периферической крови. Эта сниженная активность Т-су- прессоров является врожденным специфическим нарушением у лиц, предрасположенных к этому заболеванию. Вследствие этого дефекта выживают и пролиферируют Т-лимфоциты, возникающие в результате спонтанной мутации и обладающие способностью реагировать с органоспецифическими антигенами, в частности с АГ щитовидной железы, а также стимулировать образование В-лимфоцитами АТ.

Подтверждением первичности дефекта в иммунной системе при ДТЗ могут быть данные о наследственной предрасположенности к этому заболеванию. Так, около 15% болеющих ДТЗ имеют родственников с тем же заболеванием, а у половины этих родственников обнаруживаются циркулирующие в крови антитиреоидные АТ. Предполагается связь этого заболевания с носительством некоторых полиморфных генов главного комплекса гистосовместимости, но на сегодняшний день пока не удалось обнаружить четкой ассоциации ДТЗ с полиморфизмом любого из известных генов HLA. Мало того, подсчитано, что общий вклад локусов HLA в генетическую предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы не превышает 5%. Изучение других генов-кандидатов также пока не подтверждает их сцепленности с ДТЗ.

Известно, что заболевания с наследственной предрасположенностью реализуются под воздействием факторов внешней среды. Среди провоцирующих ДТЗ факторов внешней среды подозревают инфекцию, но это остается недоказанным. Вместе с тем, в клинической практике нередки случаи, когда ДТЗ развивается после обострения хронических воспалительных заболеваний носоглотки и др. Второй фактор внешней среды – это стресс. Еще С.П.- Боткин указывал на стресс (острый или хронический) как на одну из наиболее частых причин развития ДТЗ. Объяснение этому находят в усиленной секреции кортизола в ответ на стресс, который подавляет в этих случаях активность супрессорных Т-лимфоцитов. В результате аутореактивные лимфоциты освобождаются от супрессорного влияния и могут в полной мере проявлять свою активность.

Третий фактор – половые стероиды, роль которых подтверждается большей распространённостью ДТЗ среди женщин. Можно предположить провоцирующую роль женских половых гормонов в реализации заболевания, однако механизмы такого влияния остаются неясными. Известно, что эстрогены не стимулируют, а подавляют продукцию АТ. Вместе с тем, прогестерон усиливает продукцию цитокинов Т-хелперами 2 типа, которые в свою очередь активируют синтез аутоантител В-лимфоцитами.

Замечено, что гипертиреоз часто развивается или рецидивирует после ро-

7

дов. Обычно это наблюдается через 3-6 месяцев после родов и является результатом активации иммунной системы после её длительного подавления во время беременности.

Важным фактором, который может спровоцировать развитие ДТЗ, является избыток йода. Известно, что избыточно йодированный тиреоглобулин более иммуногенен.

Таким образом, можно отметить 3 основные гипотезы развития ДТЗ: 1-я - молекулярная мимикрия; 2-я – «эффект свидетеля»;

3-я - дефект специфических лимфоцитов-супрессоров.

Клинические проявления диффузного токсического зоба

Избыток тиреоидных гормонов в крови приводит к нарушению функционирования различных органов и систем и вследствие этого – развитию разнообразных клинических проявлений тиреотоксикоза, среди которых прежде всего следует отметить изменения со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы. Кроме того, наблюдаются характерные синдромы катаболических и эктодермальных нарушений, поражение желудочно-кишечного тракта, других желез внутренней секреции (табл. 1).

Табл. 1 Клинические проявления синдрома тиреотоксикоза

I.Поражение сердечно-сосудистой системы.

1.Нарушения сердечного ритма:

°постоянная синусовая тахикардия;

°постоянная мерцательная тахиаритмия;

°пароксизмы мерцательных тахиаритмий на фоне синусовой тахикардии;

°пароксизмы мерцательной тахиаритмии на фоне нормального синусового ритма, возможна экстрасистолия.

2.Высокое пульсовое давление.

3.Недостаточность кровообращения вследствие развития дисгормональной миокардиодистрофии.

II.Поражение периферической и центральной нервной системы:

°повышенная возбудимость и быстрая утомляемость;

°плаксивость;

°расстройство сна;

°тремор тела и особенно пальцев рук;

°повышенная потливость;

°стойкий красный дермографизм;

°повышение сухожильных рефлексов;

°глазные симптомы тиреотоксикоза (Грефе, Кохера, Дальримпля, Мебиуса и т.д.).

8

III.Синдром катаболических нарушений:

°похудание на фоне повышенного аппетита;

°субфебрильная температура тела;

°мышечная слабость;

°тиреогенный остеопороз, остеопения.

IV.Синдром эктодермальных нарушений:

°расслаивание и повышенная ломкость ногтей (ноготь Пламмера);

°ломкость и выпадение волос.

V. Поражение желудочно-кишечного тракта:

°неустойчивый частый стул (гипердефекация);

°нарушение функции печени вплоть до гепатита.

VI. Поражение других желез внутренней секреции:

1.Развитие недостаточности надпочечников.

2.Дисфункция яичников:

°нарушение менструального цикла вплоть до аменореи;

°невынашивание беременности.

3.Поражение молочных и грудных желез:

°фиброзно-кистозная мастопатия;

°гинекомастия у мужчин.

4.Нарушение толерантности к углеводам, развитие сахарного диабета.

Наиболее часто болезнью Грейвса страдают женщины в возрасте от 20 до

50лет.

Заболевание может возникать остро или, что бывает чаще, происходит по-

степенное нарастание симптомов. Больные жалуются на повышенную психическую возбудимость, беспричинное беспокойство, нарушение сна, учащённое сердцебиение, общую потливость, дрожание пальцев рук или всего тела, частый стул, похудание, мышечную слабость.

При осмотре больных сразу можно отметить некоторые особенности в их поведении: суетливость со множеством ненужных движений, торопливую, быструю речь, причём иногда больной, не заканчивая одну мысль, переходит к другой. Перечисленные особенности поведения больного при наличии пучеглазия и ряда других глазных симптомов, а также увеличенной щитовидной железы сразу заставляют врача предположить наличие гипертиреоза. При сохраненном и даже повышенном аппетите у больных отмечается значительное уменьшение подкожного жирового слоя, иногда доходящее до истощения. Кожа гладкая, тёплая и влажная на ощупь. Отмечается тремор пальцев вытянутых рук. При аускультации сердца выслушивается громкий, звучный первый тон, систолический шум над легочной артерией, и/или у верхушки сердца. Характерны тахикардия, увеличение пульсового давления.

Следует отметить, что изменения со стороны сердечно-сосудистой системы при ДТЗ привлекают внимание врачей давно. Ещё Мебиус заметил, что "больные болезнью Базедова страдают сердцем и умирают от сердца". Дей-

9

ствительно, патология сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе нередко является ведущей в клинической картине заболевания и зачастую приводит к утрате трудоспособности, а в некоторых случаях и к смерти больного.

Сердечно-сосудистые расстройства при ДТЗ обусловлены, с одной стороны, патологически высокой чувствительностью сердечно-сосудистой системы этих больных к катехоламинам за счет увеличения количества β-адрено- рецепторов в миокарде под влиянием избытка тиреоидных гормонов, с другой, – прямым токсическим воздействием высокой концентрации тиреоидных гормонов на миокард и в том числе на водитель ритма. Под влиянием избытка тиреоидных гормонов происходит ускорение спонтанной диастолической деполяризации в клетках синусового узла, что создаёт возможность более частой генерации в нём импульсов. Кроме того, в эксперименте показано, что тиреоидные гормоны блокируют кардиодепрессивное влияние блуждающего нерва, что также способствует развитию синусовой тахикардии. Последняя является одним из самых характерных проявлений тиреотоксикоза. Как правило, пульс учащен до 90-120 ударов в минуту, а иногда достигает 140-160 ударов в минуту и более, напряжён, с высокой амплитудой и имеет характер pulsus celer. При этом больные постоянно ощущают биение пульса в области шеи, головы, живота. При осмотре заметна пульсация сонных, височных и подключичных артерий. Тахикардия носит постоянный характер – сохраняется в покое и не исчезает во время сна. Вместе с тем, пульс у больных тиреотоксикозом очень лабилен – выраженность тахикардии нарастает при малейших психических и физических нагрузках, а после их прекращения пульс гораздо медленнее, чем у здоровых, возвращается к исходному уровню.

Синусовая тахикардия – весьма постоянный симптом болезни Грейвса и встречается, по данным разных авторов, у 42-78% больных. Отсутствие её у части больных объясняется либо наличием у них врождённой или приобретенной (спортсмены) брадикардии, либо истощением функции синусового узла с развитием синдрома его слабости, что может иметь место при длительно существующем тяжёлом тиреотоксикозе.

Отмеченное выше суммирование действия избыточной секреции тиреоидных гормонов и эффекта повышенной симпатической активности на сердце и периферическое кровообращение приводит, кроме тахикардии, к таким расстройствам гемодинамики гиперкинетического типа, как повышение ударного и минутного объёма крови, увеличение массы циркулирующей крови и скорости кровотока. Клинически это проявляется усиленным верхушечным толчком, повышенной звучностью I тона сердца; часто регистрируемым систолическим шумом, преимущественно на легочной артерии, реже на верхушке сердца; изменением артериального давления, выражающимся в увеличении пульсового давления – амплитуды между максимальным и минимальным давлением. Систолическое давление повышается вследствие увеличения объёма циркулирующей крови, а диастолическое падает, в ряде случаев до нуля, в связи со снижением сосудистого тонуса. Однако характерное для ДТЗ

10