6 курс / Эндокринология / Заболевания_щитовидной_железы_с_нарушением_функции_диффузный_токсический

Для ДТЗ средней тяжести характерна развернутая клиническая картина заболевания. Имеются яркие, несомненные симптомы тиреотоксикоза: стойкая тахикардия с частотой сердечных сокращений свыше 100 (100-120) уд/мин, увеличение пульсового давления; миокардиодистрофия умеренно выражена, тип кровообращения гиперкинетический, умеренная гипертрофия стенок левого желудочка. Со стороны психики – астено-невротический и астено-де- прессивный синдромы, характеризующиеся стойко пониженным фоном настроения с постоянной обидчивостью и слезливостью, впечатлительностью, тревожностью и легко возникающими депрессивными реакциями. Потеря массы тела составляет 8-10 кг (10-20% от исходной), отмечаются выраженный тремор, положительные глазные симптомы. Трудоспособность снижена. При гормональном исследовании определяется снижение или полное подавление тиротропина в крови в сочетании с повышенным уровнем тиреоидных гормонов (Т4 и Т3).

Тяжёлая форма ДТЗ обычно развивается при относительно длительном течении заболевания, особенно в тех случаях, когда лечение не проводилось или было неадекватным. Эта форма характеризуется осложнениями: мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, относительная надпочечниковая недостаточность, тиреотоксическое поражение печени и т.д. Работоспособность больных утрачена.

В заключение следует отметить, что, несмотря на некоторую условность критериев разделения ДТЗ по степени тяжести, в большинстве случаев кли- нико-лабораторные данные позволяют правильно сориентироваться в стадии развития заболевания и наметить адекватную лечебную тактику.

Методы диагностики диффузного токсического зоба

Вдиагностике диффузного токсического зоба (ДТЗ) основное значение имеет наличие специфической клинической картины заболевания, обусловленной повышенным уровнем тиреоидных гормонов в сыворотке крови. Окончательный диагноз ДТЗ основывается на результатах клинического обследования и подтверждается лабораторными данными.

Основным методом, позволяющим оценить функциональное состояние щитовидной железы (ЩЖ), является исследование содержания в крови тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреоидных гормонов - тироксина (Т4), трийодтиронина (Т3).

Внорме синтез тиреоидных гормонов осуществляется в пять этапов: захват ЩЖ йода, поступающего в кровоток из желудочно-кишечного тракта; окисление йода с образованием его активной формы (неорганическая фаза синтеза); йодирование молекул тирозина с образованием монодийодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ) – органическая фаза синтеза; конденсация МИТ и ДИТ с образованием биологически активных гормонов ЩЖ - Т3 и Т4; дейодирование (отщепление йода) МИТ и ДИТ, сопровождающееся высвобождением йода, который вновь используется ЩЖ в биосинтезе тиреоидных гормонов.

21

Большая часть поступивших в кровоток тиреоидных гормонов находится в связанной с белками форме. В свободном виде циркулирует 0,04% Т4 и 0,4% Т3. Основное биологическое действие оказывает Т3 (его свободная фракция), преимущественно образующийся на периферии (печень, почки, мышцы и др.) при дейодировании прогормона Т4 (85 – 90%). В самой щитовидной железе синтезируется всего лишь 10 – 15% циркулирующего в крови Т3.

Биосинтез тиреоидных гормонов осуществляется под контролем ЦНС, гипоталамуса и гипофиза. В гипоталамусе образуется тиролиберин, который регулирует секрецию ТТГ передней доли гипофиза. На содержание ТТГ влияет также концентрация тиреоидных гормонов в крови - механизм обратной связи.

При большинстве форм тиреотоксикоза уровень ТТГ снижен или вовсе не определяется (подавлен), а содержание Т3 и Т4 в сыворотке крови повышено.

При интерпретации результатов гормонального исследования необходимо учитывать возможное влияние различных факторов и состояний на изучаемые показатели. Так, на уровне ТТГ может сказаться прием пациентом ряда лекарственных препаратов. Усиливают секрецию ТТГ антагонисты дофамина, кломифен, препараты лития, карбамазепин, теофиллин. Другие медикаментозные средства (андрогены, глюкокортикоиды), а также различные системные заболевания, сопровождающееся дефицитом белка (нефротический синдром, цирроз печени, гипотиреоз, врожденные варианты патологии) могут приводить к снижению содержания связывающих тиреоидные гормоны белков плазмы, что ведёт к повышению уровня свободных Т3 и Т4 в сыворотке крови. Избыток катехоламинов может непосредственно влиять на тиреоциты, стимулируя секрецию тиреоидных гормонов. Кроме того, катехоламины воздействуют на процесс превращения Т4 в Т3 или рТ3, увеличивая коэффициент Т3/Т4; β-адреноблокаторы, глюкокортикоиды, пропилтиоурацил и некоторые тяжёлые хронические заболевания (инфаркт миокарда, травмы, хирургические вмешательства, лихорадочные состояния, нарушение функции печени, почек, рак в поздней стадии), наоборот, этот процесс подавляют, способствуя возрастанию уровня неактивного рТ3.

В клинической практике встречаются состояния, при которых имеется расхождение между уровнем Т3 и Т4. В основном это ситуации, при которых концентрация Т3 повышена при нормальном либо умеренном повышении уровня Т4 (Т3 – тиреотоксикоз).

При беременности под влиянием повышенного уровня эстрогенов возрастает продукция тироксинсвязывающего глобулина печенью, вследствие чего повышается концентрация общего Т4 в сыворотке крови. При этом содержание свободной фракции Т4 и ТТГ не претерпевает существенных изменений.

Вышеописанное подчеркивает наибольшую информативность определения свободных фракций тиреоидных гормонов в оценке функционального состояния ЩЖ.

Таким образом, при обследовании больного с подозрением на тиреотокси-

22

коз необходимо, прежде всего, исследовать содержание в крови гормонов. Ключевыми гормональными маркерами тиреотоксикоза являются ТТГ и свободный Т4. Как уже отмечалось ранее, при большинстве форм тиреотоксикоза уровень ТТГ снижен или вовсе не определяется. Уровень же свободного Т4 у пациентов, имеющих клинические проявления тиреотоксикоза, обычно повышен. Отмеченные отклонения в концентрации гормонов дают основание диагностировать манифестную форму тиреотоксикоза. Если же уровень свободного Т4 находится в пределах нормы, показано определение содержания свободного Т3 с целью диагностики Т3-тиреотоксикоза. При сниженной концентрации ТТГ и нормальном уровне свободных Т3 и Т4, отсутствии данных о наличии выраженной нетиреоидной патологии, либо центрального гипотиреоза, либо приёма определенных лекарственных препаратов устанавливается диагноз субклинического тиреотоксикоза. Это состояние требует специального лечения только в отдельных случаях, а в основном обуславливает необходимость постоянного мониторинга состояния пациента.

Таким образом, часто практикуемое назначение сразу трех гормональных тестов (ТТГ, Т4 и Т3) является необоснованным и значительно повышает стоимость обследования.

Все формы Т3, Т4 и уровень ТТГ сыворотки крови определяются с помощью радиоиммунологического или иммуноферментного анализа (РИА или ИФА). Прямой метод исследования (РИА) сложен, трудоёмок и дорог, поэтому в большинстве лабораторий для оценки свободных Т3 и Т4 используется косвенный показатель – расчетный свободный Т3 и свободный Т4. В последнее время появилось множество наборов для измерения содержания свободных Т3 и Т4 методом ИФА. Этот метод проще, быстрее и дешевле, чем определение расчетных Т3 и Т4 сыворотки крови.

Содержание общего Т4 в сыворотке крови здоровых людей колеблется в пределах 65-155 нмоль/л, общего Т3 – 1,2-3,4 нмоль/л, ТТГ – 0,5-5,0 мМЕ/л, свободного Т4 – 10-26 пмоль/л, свободного Т3 – 3,4-8,0 пмоль/л (метод РИА).

В сомнительных случаях можно воспользоваться пробой с тиролиберином, которая помогает обнаружить даже субклиническую форму гипертиреоза. Тиролиберин вводят пациенту внутривенно в дозе 200 мкг. Для определения содержания ТТГ берут кровь из вены до и через 15-30 мин после введения тиролиберина. У здоровых людей через 15 мин наблюдается повышение уровня ТТГ крови относительно нормальных значений (от 2 до 24 мМЕ/л от исходного уровня), а при ДТЗ остается субнормальным.

Вторым направлением обследования пациента с подозрением на ДТЗ является подтверждение того факта, что у него имеется диффузное увеличение щитовидной железы - зоб (другими словами, необходимо доказать наличие всех трёх компонентов термина "диффузный токсический зоб"). В отдельных случаях увеличения ЩЖ может и не быть. На сегодняшний день ведущим методом, позволяющим оценить размеры, а также структуру ЩЖ, является ультразвуковое исследование (УЗИ). Принцип метода заключается в том, что ультразвук, посылаемый частыми импульсами, проникает в органы человека, отражается на границе раздела сред с различным ультразвуковым сопротив-

23

лением, воспринимается прибором и воспроизводится на экране осциллографа. УЗИ – доступный, быстрый, безболезненный и безвредный метод, позволяющий выявить трехмерную структуру ЩЖ, определить размеры и объём её долей, наличие диффузного увеличения железы и узлообразования, особенности эхоструктуры в разных участках. В норме ЩЖ на эхограммах имеет мелкозернистую структуру. При диффузном увеличении локальных изменений её структуры не наблюдается.

Формула для расчета объема ЩЖ по данным УЗИ:

объём каждой доли подсчитывается путём перемножения ширины (Ш), длины (Д) и толщины (Т) с коэффициентом поправки на эллипсоидность (0,479).

Общий объём ЩЖ = [Шпр*Дп*Тп + Шл*Дл*Тл] * 0,479

Согласно международным нормативам, при использовании УЗИ у взрослых лиц зоб диагностируется, если объём железы у женщин превышает 18 мл, у мужчин – 25 мл.

При ДТЗ ЩЖ эхографически имеет чёткие ровные контуры и однородную структуру. Важным диагностическим признаком ДТЗ является диффузное снижение эхогенности по данным УЗИ. Вместе с тем следует отметить, что УЗИ не позволяет дифференцировать ДТЗ от аутоиммунного тиреоидита, для которого характерны те же эхографические признаки (т.е. диффузное снижение эхогенности).

Радиоизотопное сканирование (сцинтиграфия) – способ получения двухмерного изображения, отражающий распределение радиофармпрепарата в различных органах при помощи аппарата – сканера. В течение длительного времени изотопное сканирование являлось основным методом инструментальной диагностики при заболеваниях ЩЖ. В настоящее время показания к радиоизотопной сцинтиграфии ЩЖ заметно сузились. Проведение сканирования ЩЖ пациентам с клинической картиной тиреотоксикоза ограничивается следующими показаниями: проведение дифференциальной диагностики между функциональной автономией либо тиреотоксической аденомой и ДТЗ с узлообразованием; подозрение на эктопию ткани ЩЖ; определение загрудинного расположения ЩЖ в тех случаях, когда пальпация и УЗИ её затруднены. Учитывая лучевую нагрузку, которую несёт с собой радиоизотопное сканирование, следует использовать при его проведении короткоживущие изотопы (технеций-99 пертехнетат или йод-123). Ограничением применения йода-123 являются короткий период его полураспада и высокая стоимость. Технеций-99 пертехнетат доступен многим радиоизотопным лабораториям, сканирование проводится спустя короткое время после введения изотопа, исследование осуществляется всего за один визит и, как уже отмечалось, преимуществом является низкая доза облучения. С другой стороны, с помощью этого изотопа можно исследовать лишь функцию транспорта йода в ткани ЩЖ, но не его органификацию. По этой причине технеций-99 пертехнетат не используют для выявления аберрантной (эктопированной) ткани ЩЖ. В этом

24

случае показано применение йода-131, хотя лучевая нагрузка при этом значительно возрастает.

При ДТЗ ЩЖ увеличена, включение изотопа в неё повышенно-равномер- ное.

К методам диагностики ДТЗ также относится определение антител к рецептору ТТГ (тиреоидстимулирующие иммуноглобулины или тиреоидстимулирующие антитела). Исследование, как правило, проводится иммунохимическими методами. Наиболее часто повышение уровня тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов наблюдается в дебюте ДТЗ (80-100% случаев), на фоне проводимой терапии он постепенно снижается и у части больных не определяется совсем. Сохранение высокого уровня тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов при длительном лечении тиреостатическими препаратами является фактором риска рецидива заболевания.

Убольных тиреотоксикозом обнаруживается снижение уровня холестерина сыворотки крови (процессы распада холестерина преобладают над его синтезом), что ранее служило косвенным критерием тиреотоксикоза. Аналогично изменению концентрации холестерина может меняться содержание и других фракций липидов крови.

Убольных с ДТЗ необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы, печени, коры надпочечников, состояние углеводного обмена, для чего исследуются ЭКГ, ЭХОКГ, уровень трансаминаз, тимоловая, сулемовая пробы, протеинограмма, коагулограмма, билирубин, кортизол сыворотки крови, глюкоза крови натощак, по показаниям проводится тест толерантности к глюкозе.

Таким образом, на сегодняшний день имеется достаточное количество современных методов исследования структуры и функции ЩЖ, позволяющих даже при наличии нечётких клинических проявлений тиреотоксикоза, установить правильный диагноз.

Дифференциальная диагностика диффузного токсического зоба

Дифференциальную диагностику ДТЗ необходимо проводить прежде всего с заболеваниями, в клинической картине которых имеется симптомокомплекс тиреотоксикоза.

К числу таких заболеваний относится тиреотоксическая аденома представляющая собой поликлональную доброкачественную опухоль. Клинические проявления тиреотоксикоза наблюдаются также при узловом или многоузловом токсическом зобе, представляющих собой декомпенсированную функциональную автономию ЩЖ – независимый от влияния ТТГ захват йода и гиперпродукция тироксина автономной тиреоидной тканью. Функциональная автономия является наиболее частой причиной тиреотоксикоза в пожилом и старческом возрасте. Поэтому выявление у больного с тиреотоксикозом узлового образования в ткани ЩЖ является показанием к проведению радиоизотопного сканирования. При наличии токсической аденомы, либо декомпенсированной функциональной автономии ЩЖ на сканограмме

25

выявляется "горячий" узел или узлы, а окружающая ткань ЩЖ не визуализируется.

Табл. 5 Дифференциальная диагностика ДТЗ и функциональной автономии ЩЖ

Способностью захватывать йод и синтезировать тиреоидные гормоны обладают также фолликулярный рак ЩЖ, а также его метастазы, однако клинические проявления тиреотоксикоза наблюдаются при этом редко. Диагноз устанавливают на основании УЗИ, радиоизотопного сканирования ЩЖ и всего тела, пункционной биопсии "горячего узла".

Хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ) является органоспецифическим аутоиммунным заболеванием. Болезнь обусловлена частичным генетическим дефектом иммунологического надзора, выражающимся в том, что запрещенные клоны тимусзависимых лимфоцитов, направленные против белкового субстрата (антигена) фолликулярного эпителия ЩЖ, беспрепятственно развиваются и вступают в реакцию антиген-антитело, вызывая деструкцию фолликулярного эпителия. Заболевание развивается медленно в течение нескольких лет, может сочетаться с эндокринной офтальмопатией. У небольшой части пациентов, страдающих ХАИТ, могут наблюдаться симптомы тиреотоксикоза, обусловленные либо деструкцией фолликулов с выходом в кровь тиреоидных гормонов, либо воздействием иммуноглобулинов, обладающих в ряде случаев стимулирующим эффектом. Продолжительность тиреотоксической фазы обычно не превышает нескольких месяцев, что может использоваться при проведении дифференциальной диагностики с ДТЗ. При осмотре ЩЖ у больных ХАИТ, как правило, плотная на ощупь, структура её неоднородна. Тиреотоксикоз, развившийся на фоне аутоиммунного тиреоидита, имеет и другие клинические особенности: волнообразное течение со сменами тиреотоксикоза и эутиреоза, быстрый эффект от воздействия тиреостатических препаратов с развитием медикаментозного гипотиреоза. Ультразвуковым признаком ХАИТ является снижение эхогенности ткани, неодно-

26

родность структуры, в ряде случаев образование псевдоузлов. Вместе с тем следует напомнить, что УЗИ не позволяет дифференцировать аутоиммунный тиреоидит от ДТЗ, для которого характерны те же эхографические признаки и, прежде всего, диффузное снижение эхогенности. Обязательным диагностическим исследованием является определение титра антител к антигенам ЩЖ. При обоих аутоиммунных заболеваниях ЩЖ в крови выявляются антитела к различным антигенам тиреоцитов, однако, если при ХАИТ обнаруживаются антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину, то при ДТЗ, наряду с перечисленными антителами, присутствуют антитела к рецептору ТТГ (тиреостимулирующие).

Табл. 6 Выявление антител при различных заболеваниях ЩЖ

Начальная стадия подострого тиреоидита де Кервена (вирусного) в ряде случаев сопровождается повышением концентрации тиреоидных гормонов в крови (деструктивный тиреотоксикоз). Заболевание возникает остро, обычно после перенесенной вирусной инфекции. В области ЩЖ появляется боль, отдающая в нижнюю челюсть, уши, затылок, ЩЖ увеличивается в объеме, становится плотной, резко болезненной при пальпации, повышается температура тела до фебрильных цифр. У части пациентов обнаруживаются признаки тиреотоксикоза, обычно незначительные. Проявлений эндокринной офтальмопатии никогда не наблюдается. В крови регистрируется лимфоцитоз, гипергаммаглобулинемия, резкое ускорение СОЭ. Содержание тиреоидных гормонов в сыворотке крови умеренно увеличено, уровень ТТГ снижен или нормальный, антитела к ткани ЩЖ не обнаруживаются. При выполнении УЗИ ЩЖ отмечается пониженная эхогенность ткани. Таким образом, симптоматика острого инфекционно-воспалительного процесса с клиническими проявлениями лёгкого тиреотоксикоза обычно позволяет подтвердить наличие подострого тиреоидита.

Очень редко встречается "центральная" форма тиреотоксикоза, когда развитие болезни обусловлено опухолью гипофиза (тиротропинома) или гипоталамуса. Избыточная продукция ТТГ стимулирует гиперплазию ЩЖ и повышенный биосинтез тиреоидных гормонов. Основным диагностическим тестом является увеличение содержания в крови не только Т3 и Т4, но и ТТГ. Компьютерная томография головного мозга выявляет опухоль гипофиза.

Тиреотоксикоз может быть обусловлен повышенной выработкой тиреоидных гормонов вне щитовидной железы, в том числе опухолью яичников. В тератоме яичников может присутствовать эмбриональная тиреоидная ткань,

27

которая обладает способностью продуцировать тиреоидные гормоны. При этом в некоторых случаях возникают клинические признаки тиреотоксикоза, не сопровождающиеся увеличением ЩЖ. При этой форме патологии никогда не развивается эндокринная офтальмопатия. Струму яичников можно обнаружить при радиоизотопном сканировании области малого таза.

Нейроциркуляторная дистония, неврастения по ряду клинических признаков имеют сходство с лёгким тиреотоксикозом: эмоциональная лабильность, раздражительность, потливость, плохой сон, учащенное сердцебиение, регистрируются преходящая тахикардия, тремор пальцев вытянутых рук. Вместе с тем, имеется ряд отличительных признаков. Так, у больного с ДТЗ кисти рук тёплые и влажные, у пациента с неврастенией – холодные, влажные. Похудание может наблюдаться при обоих состояниях, однако при неврозе, как правило, умеренное снижение веса сопровождается снижением аппетита, при ДТЗ аппетит не только не снижен, но зачастую повышен. Несмотря на полифагию, у больных ДТЗ снижение массы тела прогрессирует; имеющаяся тахикардия носит постоянный характер, в покое не исчезает.

Клиническая симптоматика, схожая с тиреотоксикозом (раздражительность, эмоциональная неустойчивость, плохой сон, плаксивость, чувство жара), может быть при климактерическом неврозе. Как правило, это состояние развивается у женщин после прекращения менструального цикла (обычно 45-50 лет). Вместо характерного снижения массы тела наблюдается его повышение, чувство "жара" непостоянно, а характерные "приливы" длятся несколько секунд или минут и сменяются иногда чувством зябкости. В сомнительных случаях исследование Т3, Т4, ТТГ и титра тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов позволяет исключить ДТЗ.

При передозировке лекарственных препаратов, содержащих йод, например, кордарона, рентгеноконтрастных средств, используемых при проведении ангио-, холецисто-, миело- и урографии, может в ряде случаев может развиться йодиндуцированный тиреотоксикоз.

Симптомы тиреотоксикоза могут наблюдаться при передозировке тиреоидных препаратов, применяемых в качестве заместительной терапии у пациентов с гипофункцией ЩЖ (ятрогенный или медикаментозный тиреотоксикоз). В этих случаях временная отмена препарата способствует их ликвидации.

Следует также знать, что феохромоцитома, алкоголизм, лечение бронходилятаторами могут симулировать симптомы гиперфункции ЩЖ. В этих случаях содержание тиреоидных гормонов и ТТГ в крови остаётся нормальным.

Лечение диффузного токсического зоба

В настоящее время при лечении ДТЗ используют три метода: медикаментозный (консервативный), хирургический и радиологический (назначение радиоактивного йода).

Медикаментозная терапия показана во всех случаях впервые выявленного

28

заболевания и имеет целью достижение медикаментозного эутиреоза. В дальнейшем, по наступлению эутиреоза (обычно через 3-6 недель) медикаментозное лечение может быть использовано как самостоятельный метод, направленный на длительное поддержание эутиреоидного состояния и достижение иммунологической ремиссии. Консервативная терапия используется также в качестве подготовки к хирургическому лечению или лечению радиоактивным йодом (Рис. 1).

Удельный вес использования перечисленных лечебных методов в различных странах различен. В Европе и России доминирует метод консервативного лечения ДТЗ, так как имеющийся слабый йодный дефицит повышает чувствительность щитовидной железы к тиреостатикам.

Медикаментозная терапия комплексная и предусматривает прежде всего снижение избыточной продукции тиреоидных гормонов путем торможения их синтеза и секреции с помощью тиреостатических препаратов. Кроме того, в лечении широко используются β-адреноблокаторы, седативные, а при необходимости и снотворные средства, которые, наряду с госпитализацией, обеспечивают таким больным психический и физический покой, являющийся непременным условием эффективной терапии. Больной должен также получать полноценное питание с достаточным количеством витаминов и микроэлементов (за исключением йода).

Из тиреостатиков наиболее часто применяют препараты тиомочевины: производные имидазола - тиамазол (мерказолил, тирозол, метизол) и производные тиоурацила - пропилтиоурацил (пропицил). Снижая активность фермента тиреоидной пероксидазы, эти препараты блокируют образование гормонов на этапе «органификации» (образование моно- и дийодтирозина) и «конденсации» (образование Т3 и Т4), что приводит к снижению концентрации тиреоидных гормонов в крови, а значит, уменьшению явлений тиреотоксикоза. Кроме того, пропилтиоурацил оказывает дополнительный, по сравнению с тиамазолом, эффект, а именно - снижает активность фермента 5-дейо- диназы типа 1, локализованного в микросомальной фракции клеток, и тем самым угнетает монодейодирование тироксина на периферии, а значит его конверсию в Т3. Вследствие этого, эффект от использования пропилтиоурацила наступает быстрее, чем при применении тиамазола.

Тиамазол назначают в дозе от 20 до 60 мг в сутки, пропилтиоурацил – 200-600 мг/сутки. Указанная доза должна быть разделена на 4 приема, препарат принимают внутрь каждые 6 часов с целью достижения постоянной концентрации в крови на протяжении суток. Медикаментозный эутиреоз наступает обычно спустя 3-6 недель от начала лечения, когда щитовидная железа исчерпает все запасы ранее образовавшихся тиреоидных гормонов. Следовательно, лечебная доза тиреостатических препаратов, а также продолжительность их применения зависит, прежде всего, от степени тяжести тиреотоксикоза. В некоторых случаях при лечении тяжелой формы ДТЗ терапевтическую дозу тиреостатиков приходится применять в течение 2-х месяцев. Более раннее снижение дозы, без достижения эутиреоидного состояния, приводит к необходимости её повторного увеличения.

29