6 курс / Эндокринология / Вирилизм, под ред. М.С. Бирюкова

ЭНДОКРИННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СИНДРОМЫ

ВИРИЛИЗМ

Под редакцией кандидата медицинских наук М. С. Бирюковой

«Знание-М» Москва

2000 г.

УДК 618.1- 007.17 ББК 54.15 В 52

Эндокринные заболевания и синдромы. ВИРИЛИЗМ В 52 -М.: Знание-М. 2000. -

стр. 165. ISBN 5-93129- 003-6

Рекомендовано: Учёным советом Украинского научноисследовательского института фармакотерапии эндокринных заболеваний. Протокол № 18 от 16.11.98.

Рецензенты: зав. кафедрой патофизиологии Харьковского гос. мед.

университета, д.м.н., профессор Клименко Н.А.; зав. кафедрой эндокринологии Харьковского инст. усовершенствования врачей, д. м. н., профессор Белецкая О.М.;зав. лаб. андрологии Украинского НИИ Фармакотерапии эндокринных заболеваний, д. м. н., профессор Демченко О.М..

В настоящей монографии, переработанной и дополненной, освещен опыт работы по обследованию и лечению больных с вирильным синдромом, основанный на использовании новейших биохимических, радиоиммунологических, гормональных и других методах, накопленный сотрудниками УкрНИИ ФЭЗ в течение последних 25 лет. Разработаны новые, современные методы обследования и лечения женщин с вирильным синдромом, обобщена информация, почерпнутая из мировой литературы.

Книга предназначена для врачей различных специальностей: эндокринологов, гинекологов, педиатров, терапевтов, дерматологов, хирургов, рентгенологов, врачей ультразвуковой диагностики, косметологов и студентов медицинских ВУЗов.

© Издательство «Здоровье»-Киев 1987.

Москва, дополнениеипереработка2000.

ПРЕДИСЛОВИЕ

Данный труд является вторым переработанным и дополненным изданием монографии «Вирилизм», опубликованной в 1987 году коллективом авторов — сотрудников Харьковского НИИ эндокринологии и химии гормонов (ныне — Украинский НИИ фармакотерапии эндокринных заболеваний) под редакцией проф. Н.Г. Цариковской.

Основатель харьковской школы по изучению вирильного синдрома, профессор Наталья Георгиевна Цариковская, была редактором первого издания монографии. Начатая под её руководством научно-практическая работа по лечению больных с вирильным синдромом продолжается и успешно развивается в целом ряде подразделений УкрНИИ ФЭЗ и в настоящее время.

Вновом издании монографии нашли обобщение информация, почерпнутая из мировой литературы, и опытработы по обследованию и лечению больных с вирильным синдромом, накопленный сотрудниками УкрНИИ ФЭЗ в течение последних 25 лет.

На современном уровне, с использованием новейших биохимических, радиоиммунологических, гормональных методик, а также специальных методов, осуществляют обследование больных сотрудники ряда лабораторий : радиологической (заведующий, врач высшей категории Дунаев В.А.), клинико-диагностической (заведующий, канд. мед. наук Селиченко А.Г.), иммунологической (заведующий, врач первой категории Алексеева И.И.), кабинета рентгенологии и ультразвуковой диагностики (заведующий, врач первой категории Тяжёлова О.В.).

Под руководством врачей-гинекологов высшей категории, имеющих специальную подготовку по эндокринологии, канд. мед. наук Бирюковой М.С. и канд. мед. наук Любимовой Л.П. женщинам, страдающим всеми формами вирильного синдрома, оказывается разносторонняя лечебная помощь в консультативной поликлинике института (заведующий, канд. мед. наук Демченко СВ.) и в хирургическом отделении клиники (заведующий, канд. мед. наук, Караченцев Ю.И.).

Кработе над монографией привлечена эндокринолог-терапевт высшей категории, канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения патологии щитовидной железы Кравчун НА., которая оказывает консультативную и лечебную помошь женщинам с вирильным синдромом в терапевтическом отделении клиники.

Исследование молекулярно-биохимических проблем развития патогенеза вирильного синдрома с целью создания новых диагностических подходов и патогенетически обоснованных методов лечения — объект многолетних научных разработок лаборатории гормональной регуляции внутриклеточных процессов (зав. лабораторией, канд. мед.наук Сергиенко Л.Ю.)

Всем указанным коллективам авторы монографии выражают свою искреннюю признательность за предоставление результатов их деятельности.

Всвязи с разработкой новых методов обследования и лечения женщин с вирильным синдромом за последние годы, возникла необходимость в дополнении и повторном издании монографии.

Кроме сотрудников Укр. НИИ ФЭЗ, в подготовке новой редакции монографии приняли участие сотрудники Украинского НИИ охраны здоровья детей и подростков: канд.мед.наук Хижняк О.О. — научный сотрудник лаборатории возрастной эндокринологии, докт.мед.наук, проф. Плехова Е.И., докт. мед. наук, профессор, заслуженный деятель науки и техники Украины Коренев Н.М., с которыми на протяжении многих лет нас связывает тесное творческое сотрудничество.

Коллектив авторов глубоко скорбит по поводу безвременной кончины вдохновителя и одного из создателей первого издания — академика АНТК Украины Натарова В.В.

Мы искренне благодарны и.о. директора Укр.НИИ ФЭЗ , канд. биологических наук Бондаренко Л.А. за поддержку и содействие в воплощении идеи переиздания монографии.

Выражаем надежду, что наш труд окажется полезным для врачей различных специальностей : гинекологов, терапевтов, эндокринологов, педиатров, дерматологов, хирургов, рентгенологов, врачей ультразвуковой диагностики, косметологов и студентов медицинских ВУЗов.

Коллектив авторов

ВВЕДЕНИЕ

Вирильный синдром (ВС) у женщин — собирательное понятие, объединяющее множество разнообразных заболеваний и состояний со специфическими клиническими симптомами. В гинекологической эндокринологии под ВС подразумевается патология, проявляющаяся андрогенизацией женского организма, развившейся вследствие избыточного содержания активных форм мужских половых гормонов в биологических жидкостях или повышенной чувствительности тканей яичников к нормальному уровню андрогенов.

Выраженность клинических проявлений вирилизма определяется степенью избытка метаболических эффектов андрогенов на женский организм и может быть различной — от легкого гирсутизма до яркого гетеросексуализма, при этом по внешнемувидуженщинутрудно отличить от мужчины.

Чаще всего ВС является лишь одной из «визитных» карточек эндокринного неблагополучия женской репродуктивной системы и сочетается с различными нарушениями менструальной функции, избыточной массой тела, патологической лактацией, бесплодием. Удельный вес бесплодия, обусловленного гиперандрогенией,вструктуреженскойинфертильностисоставляет более 20%.

Акушерам известно неблагоприятное влияние синдрома гиперан-дрогении натечение беременности и родов. Риск репродуктивной патологии достаточно высок и у потомства этих женщин. Наконец, известно, что частота болезней с проявлением вирильного синдрома у взрослых женщин и девочекподростков в последниегоды неуклонно растет.

Существует ряд классификаций ВС. Наибольшее распространение получила патогенетическая систематизация форм заболевания в зависимости от первичного патологического фактора, приводящего к избь/точной продукции андрогенов.

На основании данных литературы и 25 -летнего опыта работы клиники Украинского НИИ фармакотерапии эндокринных заболеваний нами выделены следующие клинические формы ВС:

1)ВС при нарушении функции надпочечников. Вирилизм обусловлен избыточной продукцией андрогенов надпочечникового генеза, что наблюдается главным образом при врожденной дисфункции коры надпочечников, проявляющейся клинически как АГС, ложный женский гермафродитизм или преждевременное половое созревание девочек по гетеросексуальному типу, а также вирилизирующие опухоли надпочечников;

2)ВС при нарушении функции яичников. Яичники являются вторым органом в женском организме, продуцирующим андрогены. Данная патология возникает при различных формах синдрома склерокистозных яичников, а также при маскулинизирующих опухолях яичников;

3)ВС при поражении гипоталамо-гипофизарной области (болезнь Иценко-Кушинга, синдром Морганьи-Мореля-Стюарта, гипермус-кулярная форма липодистрофии);

4) ВС при нарушении рецепции и обмена андрогенов в коже (конституциональный, экзогенный и идиопатический гирсутизм).

К клиническим проявлениям вирилизма следует отнести гирсутизм, дефеминизацию, маскулинизацию, интерсексуальное состояние половых органов.

Гирсутизм — наиболее ранний и постоянный признак ВС, под которым следует понимать избыточный рост терминальных волос в андро-генозависимых областях кожного покрова, не соответствующего полу и возрасту. Для адекватной оценки гиперандрогенных влияний на рост волос следует учитывать, во-первых, чувствительность андрогенных рецепторов остяных фолликулов кожи в различных областях тела, во-вторых, особенности роста волос у женщин различных национальностей и, в-третьих, различные периоды онтогенеза.

Сам по себе гирсутизм не является заболеванием, но служит надежным индикатором андрогенэстрогенного дисбаланса, отражает реакцию волосяного фолликула в андрогенозависимых зонах кожи на гиперстимуляцию дигидротестостероном.

Гирсутизм, жирные угри, себорея, гиперандрогения объединены в такое понятие, как гиперандрогенная дермопатия и служит одним из признаков ВС.

Дефеминизация выражается в изменении архитектоники тела, уменьшении молочных желез, нарушении менструального цикла.Термин «маскулинизация» отражает более интенсивные патологические влияния избытка андрогенов на внешний облик и фигуру больной женщины. Это группа признаков, обозначающих особенности пропорций, мышечного рельефа, а также распространения подкожной жировой клетчатки. Вирилизация проявляется также барифонией — низким, «густым», басовитым голосом, постепенно развивающимся под влиянием избытка ан-

дрогенов. При начале заболевания в детском возрасте у женщин с мужским тембром голоса можно четко выявить симптом ларингомегалии (строение гортани по мужскому типу — «адамово яблоко», т.е. кадык).

Вирилизация наружных гениталий в зависимости от возрастных сроков начала заболевания может варьировать от умеренной (гипертрофии клитора) до формирования пенисообразного клитора, урогенитального синуса, сращения половых губ, ложной гипоспадии.

Нередко вирилизация наружных гениталий сопровождается гипоплазией внутренних гениталий (внутренний генитальный — маточный и трубный — гипогенитализм), в патогенезе которого принимает участие не только избыток андрогенов. Немалая роль также принадлежит абсолютному или относительному дефициту других половых стероидов (эстрогенов, прогестерона), их рецепторов, или другимгормональным ине гормональным факторам.

Названные симптомы вирилизации чаще всего необратимы и медленно регрессируют при радикальном излечении (при удалении опухоли) или под влиянием терапии антиандрогенами. Барифония остается на всю жизнь, а наружные гениталии корригируются хирургическим путем — феминизирующей реконструктивной пластики.

Мы считаем изучение клинических симптомов ВС на этом этапе, до лабораторных или инструментальных методов обследования, крайне важным для достижения единого понимания врачами различных специальностей сложных проблем диагностики и лечения гиперандрогенныхсостояний. При выявлении больных с различной степенью ВС целесообразно проводить гормональное и инструментальноеобследованиев динамике, в специализированном учреждении.

Своевременно начатое, систематическое и правильное лечение патологического процесса приводит к улучшению женского морфотипа, уменьшению или стабилизации гирсутизма, восстановлению менструальногоцикла и фертильности.

Подводя итоги вышеизложенному, необходимо подчеркнуть, что больные с различными проявлениями ВС обращаются к врачам многих специальностей: эндокринологам, гинекологам, педиатрам, терапевтам, невропатологам, дерматологам, генетикам. Поэтому его клинические проявления должны быть известны широкому кругу практикующихврачей.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

11-ОН-17-КС — 11окси-17-кетостероиды 17ОКС -17 — оксикортикостероиды 5аДГТ — 5а-дигидротестостерон

А— андростерон

Э— этиохоланолон

Глава 1. БИОСИНТЕЗ, МЕТАБОЛИЗМ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ АНДРОГЕНОВ В

ЖЕНСКОМ ОРГАНИЗМЕ

1.1.ОБРАЗОВАНИЕ АНДРОГЕНОВ

Вженском организме андрогены синтезируются главным образом в сетчатой зоне коркового вещества надпочечников и лишь в небольших количествах — в фолликулах, желтом теле или строме яичников.

Основным андрогеном в женском организме, как и в мужском,

является тестостерон. Тестостерон и родственные ему C19- стероиды (5а-дигидро-тестостерон — 5а-ДГТ,

дегидроэпиандростерон — ДГЭА,-андростен-дион,- андростендиол и др.), обладающие разной степенью андрогенной активности, являются представителями обширного семейства стероидных гормонов, к которым, кроме указанных андрогенов, принадлежат гормоны коры надпочечников (глюко- и минералокортикоиды) и женские половые гормоны — эстрогены.

По химической структуре все стероиды являются производными циклопентанпергидрофенантренового ядра, состоящего из трех цикло-гексановых и одного циклопентанового кольца, последовательно обозначаемых как кольца А, В, С и Д (12).

Исходным соединением для биосинтеза андрогенов, как и всех стероидных гормонов, служит стероидный спирт холестерин (холестерол), который поступает в организм человека с продуктами животного происхождения или синтезируется в печени.

Источники биосинтеза холестерина разнообразны. Ими являются глюкоза, пировиноградная кислота, жирные кислоты, аминокислоты. Все эти соединения катаболизируются и превращаются в молекулы активного ацетата, из которого последовательно строится ацетил-КоА, мевалоновая кислота, сквален, промежуточные стерины и, наконец, холестерин. Из печени холестерин поступает в плазму крови, а затем в различные органы и ткани. Железы, секретирующие стероидные гормоны, богаты липидами, среди которых 50% приходится на долю холестерина и его производных. Как структурно-функциональный компонент холестерин входит в плазматические мембраны многих животных клеток, а в печени и других тканях играет роль ключевого продукта в синтезе обширного спектра стероидных соединений (Рис. 1.1) (19).

Для биосинтеза стероидов, в том числе с гормональной активностью, холестерин должен проникнуть в митохондрии, в которых локализован десмолазный ферментативный комплекс, катализирующий начальныестадии стероидогенеза.

Как свидетельствует схема (Рис. 1.1), отдельные классы стероидных гормонов имеют собственные особенности биосинтеза. Образующиеся при этом вещества, сохраняя общий для этой группы так называемый С17-стероидный скелет, имеют или теряют дополнительные углеродные цепи,

Рис. 1.1. Схема биосинтеза стероидных гормонов

приобретают гидроксильные или кетогруппы в разных положениях, формируют двойные связи между соседними атомами углерода. Так, в молекулах половых гормонов (андрогенов и эстрогенов) боковая алифатическая цепь отсутствует, и общее число атомов углерода в их молекулах составляет соответственно 19 и 18. Кортикостероиды и прогестерон содержат в 17-ом положении короткую углеродную цепь, состоящую из двух атомов, поэтому общее число атомов углерода в молекулах этих гормонов равно 21.

По количеству атомов углерода в молекуле принято разделение стероидов на C17, C18, C19 и С21-стероиды. На представлениях об особенностях пространственного расположения гидроксильных и кетогрупп по отношению к плоскости колец ядра базируется разделе-ние стероидов на а- или в- изомеры.

Следует отметить, что химическая классификация стероидов весьма сложна. Её принципы и детали достаточно полно изложены в ряде учебных пособий и монографий (5,10,12,16). Здесь же для дальнейшего понимания рассматриваемых вопросов необходимо напомнить, что к С21-стероидам относятся кортикостероиды — гормоны коры надпочечников и прогестины

— гормоны яичников и плаценты. В свою очередь кортикостероиды по биологической активности делят на две группы: глюко-кортикоиды и минералокортикоиды. К глюкокортикоидам относятся кортикостерон, кортизол, кортизон и их производные. Основными представителями минералокортикоидов являются альдостерон, 18-оксикорти- костерон, 11-дезоксикортикостерон.

Глюкокортикоиды — сильные регуляторы углеводного и белкового обменов. Они повышают резистентность организма к различным раздражителям (адаптивный эффект), оказывают антивоспалительное и десенсибилизирующее действие. Минералокортикоиды стимулируют задержку Na+ в крови и выведениеК+ иН+,т.е. регулируют водно-солевойобмен.

Другой класс Сг1-стероидов — прогестины (гестагены), к которым относятся прогестерон, 17сс-оксипрогестерон и 20ссдигидропрогестерон, секретируются яичниками и плацентой. Прогестины — важные регуляторы женских половых циклов у всех позвоночных и беременности у млекопитающих. Некоторая общность их структуры с кортикостерои-дами обуславливает возможность взаимодействия этих двух групп гормонов при реализации биологических эффектов. Очень важным моментом является то, что прогестерон и 17а-оксипрогестерон могут быть промежуточными продуктами биосинтеза кортикостероидов, андрогенови эстрогенов (Рис. 1.1).

Производные гипотетического С19-стероида андростана относятся к гормонам андрогенного ряда. Главный андроген — тестостерон. Основное место образования и секреции тестостерона у мужчин — особые интерстициальные клетки семенников (клетки Лейдига). Как умужчин,