6 курс / Эндокринология / Вирилизм, под ред. М.С. Бирюкова

Единственным органом, по отношению к которому андрогены проявляют катаболический эффект и, тем самым, выступают в качестве синер-гистов глюкокортикоидов, является вилочковая железа. Это и понятно, так как пубертатный период совпадает с началом инволюции вилочковой железы. Введение андрогенов закономерно ведет к уменьшению массы вилочковой железы, атрофии долек и исчезновению в них тимоцитов при одновременном снижении интенсивности синтезабелка.

Андрогены играют определенную роль и в регуляции белкового состава крови (уменьшение содержания а-глобулинов и увеличение концентрации в- и у - глобулинов). Определенное отношение к анаболическим эффектам андрогенов имеет и тенденция к задержке в организме под их влиянием некоторых катионов, участвующихвпостроении белковой молекулы.

Весьма существенное значение имеет гипохолестеринемический эффект андрогенов, в связи с чем андрогенсодержащие препараты с успехом используют для лечения атеросклероза. Гипохолестеринеми-ческое действие оказывают не только нативные гормоны, но и их метаболиты, в частности андростерон, на основе которого создан активный гипохолестеринемический препарат атромид.

Попутно заметим, что у одних и тех же андрогеноактивных стероидов выраженность анаболического, гипохолестеринемического и специфического эффекта не одинакова, поэтому для лечения с целью анаболического, гипохолестеринемического и заместительного воздействия используют различные препараты данной группы.

Гипохолестеринемический эффект андрогенов выявляется и в "естественных" условиях: неоднократно отмечалось, что после кастрации значительно повышается уровень холестерина в крови, а у больных с адреногенитальным синдромом, сопровождающимся повышенным образованием андростерона, выявлено относительное снижениепоказателейхолестеринемии.

Тестостерон преимущественно влияет на а-липопротеиды и уменьшает содержание в них холестерина и фосфолипидов; андростерон и ди-гидротестостерон, наоборот, снижают уровень холестерина во фракции в-липопротеидов.

Андрогены в определенной степени влияют и на обмен углеводов, повышая чувствительность тканей к инсулину и усиливая утилизациюглюкозы тканями.

Различные комбинации нарушений в сфере специфических и метаболических эффектов андрогенов в женском организме, как и нарушения биосинтеза, транспорта и метаболизма андрогенных гормонов, обусловливают многообразие вариантов клинической симптоматики гиперандрогенизации женского организма, укладывающихсявпонятиевирильного синдрома.

Глава 2. МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С ВИРИЛЬНЫМ СИНДРОМОМ

Комплексное диагностическое обследование больных с ВС различногогенезавключает, нарядус изучением данныханамнеза, клинический осмотр, биохимические, гормональные, рентгенологические, сцинтиграфи-ческие, ультразвуковые исследования. Определяют содержание половых гормонов, биогенных аминов, их предшественников и метаболитов в биологических жидкостях (крови, моче) с целью получить данные об уровне секреции гормонов и характере их метаболическихпревращений.

При ВС с нарушением половой дифференцировки необходимо такжеисследовать кариотип и определять половой хроматин.

Современная эндокринология располагает высокочувствительными радиоиммунологическими и иммуноферментными методами определения плазменной концентрации кортизола, половых стероидов, гонадотропных гормонов с использованием стандартных наборов различных химических форм. Наряду с этим, не утратили значения биохимические методы гормональных исследований: определение экскреции с мочой нейтральных 17-КС и их фракций, суммарных и свободных 17-ОКС, тестостерона, прегнан-триола, а также содержаниеуровня биогенных аминов в плазме крови(серотонин, дофамин, ДОФА) и продуктов ихметаболизмавмоче(1, 2).

В клинической практике нашли широкое применение функциональныепробы с введением дексаметазона, прогестерона, хориогонина и другие, позволяющие проводить дифференциальную диагностику различныхформ ВС.

Наиболее целесообразна следующая схема обследования больных с вирильным синдромом:

•клинический осмотр, определение положения и размеров яичников, матки, состояния наружных половых органов и

•исследование уровней гонадотропных, половых гормонов, АКТГ, ПРЛ, андрогенов надпочечников, биогенных аминов с

•проведение функциональных проб с целью дифференциальной диагностики надпочечникового или яичникового генеза андроге-низации;

•цитологическое исследование мазков или биоптатов;

•определениеполового хроматинаи кариотипа;

•определение чувствительности рецепторов кожи к тестостеронуиметаболизма тестостерона в чувствительных к немутканях;

•ультразвуковое исследование, пневмопельвиография, пневмосупраренография, лапароскопия, компьютерная томография, ядерно-маг нитный резонанс.

2.1. ГОРМОНАЛЬНЫЕИССЛЕДОВАНИЯ

Определение уровня гормонов гипофиза в сыворотке или плазме крови проводится с использованием стандартных тестнаборов радиоиммунологическим или иммуноферментным методом.

Содержание адренокортикотропного гормона (АКТГ) у

больных обычно определяют утром натощак, когда отмечаются максимально высокие его значения (в 7-8 ч.). Минимальный уровень АКТГ определяется в 18-20 ч. В вечерние часы уровни АКТГ и кортизола не должны превышать 50% от утреннего количества.

Повышение содержания АКТГ в плазме крови, как правило, отмечается при вирильной форме АГС, при этом наблюдается компенсация функции коры надпочечников в результате повышения секреции АКТГ, однако уровень кортизола в крови снижен незначительно или определяется на уровне нижней границы нормы. Повышенная секреция АКТГ приводит к образованию большого количества андрогенов, прогестерона, 17гидроксипрогестерона.

У больных с вирилизирующими опухолями надпочечников (андро-стерома) секреция АКТГ, как правило, угнетена и концентрация его чаще ниже нормы, но может быть и в пределах нормальных значений.

При болезни Иценко-Кушинга под влиянием избыточной продукции кортиколиберина, секреция которого в свою очередь стимулируется серо-тонинергическими и ацетилхолинергическими нейронами, происходит гиперплазия клеток передней доли гипофиза, синтезирующих АКТГ. Уровень АКТГ у больных может повышаться умеренно ( до 200-30 пг/мл), при аденоме гипофиза — значительно (50-800 пг/мл), при норме 20-160 Пг/мл (2). У больных с ВС яичникового генеза содержание АКТГ в плазме в пределах нормы. С целью дифференциальной диагностики различных форм ВС большое значение имеет оценка гонадотропной функции гипофиза и определение уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов (ЛГ и ФСГ) в сыворотке крови.

У больных СКЯ характерным является повышение уровня ЛГ и нормальный или слегка сниженный уровень ФСГ. При этом соотношение ЛГ/ФСГ всегда увеличено. При пробе с люлиберином у больных отмечается гиперергический ответ ЛГ и нормальная реакция ФСГ. При центральных формах СКЯ уровни гонадотропинов могут быть различными,

также как и соотношение ЛГ/ФСГ. В 20-70% (8) случаев определяется повышенный уровень пролактина. Заболевание может сочетаться с гипотиреозом. При этом происходит стимуляция тиреотропин-рилизинг-гор-моном выработки ТТГ и ПРЛ, в результате чего может повышаться ДГЭА вследствие блокады Зр-ол-дегидрогеназы, что ведет к развитию гирсутизма. Кроме того, высокий уровень ПРЛ может изменять соотношение ЛГ/ФСГ и нарушать овуляцию с последующим развитием поликистоза яичников. Определение содержания в плазме крови и моче основного мужского полового гормона тестостерона наиболее адекватно, как указывалось выше, отражает андрогенную функцию надпочечников и половых желез в организме женщины. Содержание Т в плазме представлено в табл.2.1-2.3.

Таблица 2.1 Содержание андрогенов в плазме крови

(по данным Johns Hospital. USA, 1996)

* —повышается при беременности

Таблица 2.2 Содержание тестостерона в плазме крови

(Endocrine Sciences Laboratory, Calabasas Hills, CA, USA, 1996)

В настоящее время наибольшее распространение получило радиоиммунологическое или иммуноферментное определение Т в плазмеспомощьютестнаборов.

Плазменная концентрация Т и его экскреция с мочой уженщин с ВС отражает степень андрогенизации, но не дает возможности судить об источнике андрогенов и чувствительности к ним клеток мишеней. Поэтому эти исследования необходимо сочетать с методом оценки андрогенной функции коркового вещества надпочечников, необходимыми функциональными пробами и, желательно, определением чувствительности рецепторов периферических тканей (кожи) к Т.

Таблица 2.3 Содержание гормонов в плазме крови у здоровых женщин

(радиоиммунологический метод) (по данным УкрНИИ ФЭЗ)

Исследованиеандрогеннойфункциикорковоговещества надпочечников.

Дляоценкиандрогеннойфункциинадпочечниковуженщинчаще всего определяют суточную экскрецию нейтральных 17кетостероидов (17-КС), которые представляют собой в основном продукты превращения андрогенов, образующихся в сетчатой зоне коркового веществанадпочечников,из них лишь 10-15% являются 11-оксипроизводными — метаболитами глюкокортикоидов. Существуют возрастные нормы выделения 17-КС с мочой (Табл. 2.4).

Метод определения экскреции 17КС с мочой по Дрекстеру (1952) или в модификации Креховой (1965) (5) основан на количественномизмерении

специфически окрашенных в фиолетовый цвет экстрагированных после кислотного гидролиза эфиров, образующихся в результате реакции 17-КСсметадинитробензоломвщелочнойсреде.Втечение 3 дней до исследования больной не должен употреблять в пищу продукты, содержащие красящие вещества (морковь, свекла, апельсиныи др.),лекарства,поливитамины.

м6,6-23,4

мг/сут

22,88-

81,12

мкмоль

/

сут

ж6-12 0,82-2,4 1,0-3,15 1,4-3,84 1,3-3,84 0-

мг/сут* мг/сут мг/сут мг/сут мг/сут 4,16

* — по данным Lohns Hospital,USA, 1996

Увеличенное содержание в моче 17-КС чаще всего свидетельствует об андрогенизации надпочечникового генеза, поскольку, как уже указывалось выше, у женщин 17-КС преимущественно надпочечникового происхождения. Увеличение экскреции 17-КС с мочой более 104 мкмоль/сут. (30 мг/сут.) дает основаниепредполагать наличие АГС. Особенно резко

выделение 17-КС возрастает при опухолях надпочечников (андростероме, кортикоандростероме), в некоторых случаях в

50-100 раз.

Ввыявленииисточникаизбыточной продукции17-КСвженском организмебольшоезначениеимеетих хроматографическое разделение.

По методу Креховой в модификации Самосудовой и Басс (1967) выделяют 4 фракции 17-КС: дегидроэпиандростерон (ДГЭА), этиохоланолон, андростерон (А) и 11-ОН-17-КС. В норме первый составляет не более 15-20% суммарного содержания всех фракций, второй и третий — 60-79%, четвертый — 10-15% (Табл. 2.4.).

Использование метода двухмерной хроматографии по Комиссаренко и Демченко (1974) позволяет определять 8 фракций 17-КС, среди них, помимо указанных выше, наибольшее значение имеет андростендион, являющийся обратимым метаболитом тестостерона и в то же время обладающий самостоятельным андрогенным эффектом.

При ВС надпочечникового генеза диагностическое значение имеет повышение экскреции фракции ДГЭА. В настоящее время разработан радиоиммунологический метод определения в плазме крови ДГЭА, Т, А и ДГЭА-сульфата (Табл 2.1), являющимся достоверным указанием на надпочечниковое происхождение андрогенов. Повышение его уровня патогномонично для гиперандрогении надпочечникового генеза. Наиболее резко секреция ДГЭА возрастает при злокачественных опухолях надпочечников. В то же время, при вирилизирующих опухолях яичников преимущественно возрастает количество андростерона и этиохоланолона в моче. Относительную диагностическую ценность имеет определение соотношения андростерон/этиохоланолон, которое у здоровых женщин колеблется в пределах 0,7-0,9 и значительно возрастает при явленияхвирилизации.

Вирильная форма АГС сопровождается резким увеличением экскреции суммарных 17-КС, в основном за счет фракций ДГЭА и А. Так как 17-КС частично являются метаболитами глюкокортикоидов, развитие гиперкор-тицизма (болезнь или синдром Иценко-Кушинга, кортикостерома) можетсопровождаться повышеннымвыделениемсмочойнетолькооксикортико-стероидов и метаболитов,но и 17-КС, внаибольшей степени это выражено при опухолевом процессе. Однако в обоих случаях повышенное выделение глюкокортикоидов и их тетрагидропроизводных преобладает над повышением экскреции 17-КС, поэтому необходимо одновременное исследование содержания в моче 17- КСи17-ОКС(илиопределениевплазмеимоче уровня 17-ОКС).

В диагностике ВС существенное значение имеет определение суточнойэкскрециипрегнандиолаиособеннопрегнантриола.Прежде дляопределениясодержания прегнандиола в моче использовали хроматографию на колонках с окисью алюминия или силикогеля, в последнее время широко используют сравнительно простой способ определения прегнандиола в моче с помощью тонкослойнойхроматографиинасиликогеле(5).Внорме

уровень прегнандиола в суточной моче у женщин фертильного возраста составляет 0,3-15,0 мг/сут. (0,9346,8 мкмоль/сут.).

В экскреции прегнантриола с мочой имеются возрастные отличия. До 3-летнего возраста этот стероид в моче не определяется, в дальнейшем, до окончания пубертата, его выделение варьирует в пределах 0,3-1,1 мг/сут. (0,99-3,3 мкмоль/ сут.), у взрослых женщин от 0,8 доЗ,5 мг/сут. (0,32-10,85 мкмоль/сут.).

Количество прегнандиола в суточной моче при СКЯ обычно снижено в связи с ановуляторным характером менструального цикла, однако при недостаточности ферментов, превращающих андрогены в эстрогены, в яичниках накапливаются андростендион, его предшественники и метаболиты. Повышенное выделение метаболита прегнандиола отмечается при гранулезоклеточных опухолях яичника и варианте АГС с врожденным дефектом 21-дегидроксилазы. В последнем случае блокируется биосинтез стероидов на этапе превращения прогестерона в ДОК, а 17-оксипро-гестерона в 11дезоксикортизол, в связи с чем возрастает экскреция и прегнандиола, и прегнантриола.

Определение суточной экскреции прегнантриола имеет большое значение для дифференциальной диагностики ВС. Прегнантриол является в основном метаболитом 17аоксипрогестерона, однако некоторое его количество образуется из глюкокортикоидов — кортизола и кортико-стерона. В связи с этим имеет значение определение не только содержания в моче прегнантриола, но и количественного соотношения между содержанием метаболитов предшественников кортизола и метаболитов самого кортизола. В норме оно составляет в среднем 0,33; при АГС возрастает до 1,1-8,4. Увеличивается также выделение 11кетопрегнантриола и прегнантриолона.

У больных с АГС экскреция прегнантриола возрастает чаще всего при врожденном дефекте 21-гидроксилазы, в связи с чем в организме образуется большое количество 17оксипрогестерона и его метаболита. Реже избыток прегнантриола у больных АГС связан с недостаточностью Зр-дегидрогеназы, сопровождающейся блокадой более раннего этапа биосинтеза стероидов — превращения прегненолона в прогестерон. В этой ситуации происходит шунтирование превращения прегненолона с образованием в избыточном количестве 17- оксипрегненолона-17- оксипрогестерона - прегнантриола. При недостаточности 11 в- гидроксилазы замедляется образование кортизола и накапливаются его предшественники, в том числе 17оксипрогестерон, 11дезоксикортикостерон и др. При АГС с повышенным выделением 17-КС и прегнантриола проведение пробы с введением дексаметазона сопровождается не только уменьшением экскреции 17-КС, но и нормализацией выделения прегнантриола.