6 курс / Эндокринология / Вирилизм, под ред. М.С. Бирюкова

ратной связи», усиливается синтез и секреция АКТГ и кортизола, корти-костерона, альдостерона, андрогенов. Повышенная выработка надпочечниками андрогенов может вызвать явления вирилизации.

Аналогично, при синдроме персистирующей галактореиаменореи (СПГА), обусловленном первичным поражением гипоталамо-гипофизар-ной области, отмечается нарушение тонического дофаминергического ингибирующего контроля секреции ПРЛ, что в свою очередь ведет к нарушению циклического выделения гонадотропинов и дисрегуляции в биосинтезе стероидных гормонов.

Таким образом, при назначении патогенетического лечения больным с вирильным синдромом, обусловленным поражением гипоталамо-гипофизарной области, врач может использовать различные схемы терапии с использованием как гормональных средств, так и их сочетание с препаратами , обладающими нейрогенными свойствами. Такими препаратами могут быть производные нейромедиаторов адренергической, холинергической природы, а также нейропептидов.

5.1. БОЛЕЗНЬИЦЕНКО—КУШИНГА

Болезнь Иценко-Кушинга — нейро-эндокринное заболевание, обусловленное первичным поражением подкорковых и стволовых образований (лимбическая зона мозга, гипоталамус) с последующим вовлечением гипофиза, коры надпочечников и развитиемгиперкортицизма(16,20).

Заболевание развивается преимущественно в возрасте 20-40 лет, известны случаи его возникновения у детей и людей старше 50 лет,причемженщины болеют в 5 раз чаще.

От болезни Иценко-Кушинга следует отличать синдром Иценко-Кушинга, наблюдаемый при опухолях надпочечников

(см. гл. 3.).

Этиология и патогенез

Этиология этого заболевания не установлена. У женщин оно чаще всего возникает после родов. Анамнестические данные свидетельствуют о наличии убольных травмы черепа, сотрясения мозга, ушибов головы, а также энцефалитов, арахноидитов.

Патогенез болезни Иценко-Кушинга определяется нарушением гипо-таламо-гипофизарной регуляции деятельности коркового вещества надпочечников. Повышенное образование гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-фактора вызывает активацию адренокортикотропной функции передней доли гипофиза, что ведет к гипертрофии и гиперфункции коркового вещества надпочечников, избыточному образованию глюкокортикоидов и андрогенов и развитию вторичного гиперкортицизма (7).

122

В большинстве случаев выявляются аденомы гипофиза, в основном -микроаденомы. К настоящему времени точно не установлено, являются ли опухоли при болезни Иценко-Кушинга первичным поражением гипофиза или их развитие связано с нарушением в вышележащих отделах центральной нервной системы. О последнем свидетельствует нарушение ритма не только АКТГ и кортизола, но и СТГ и пролактина, резистентность к экзогенным кортикостероидам, а против - восстановление суточной секреции АКТГ и кортизола после удаления опухоли гипофизау большинства больных (11, 17).

При болезни Иценко-Кушинга имеется повышение секреции АКТГ гипофизом и повышенное выделение кортизола, андрогенов корой надпочечников (5).

Длительная гиперкортикозоленемия приводит к развитию симп-томокомплекса гиперкортицизма - болезни ИценкоКушинга.

Клиническая картина

Характерными являются следующие симптомы: своеобразное отложение жира на лице, (так называемое «лунообразное» лицо), плечах шее и животе, в то же время конечности теряют жировые отложения, истончаются. На коже живота, бедер, внутренних поверхностях плечей и бедер, в области молочных желез появляются розово-фиолетовые стрии с характерной атрофией кожи. У больных отмечена красно-синюшная окраска кожи, особенно на лице, мраморность кожных покровов, их истончение и сухость. Больные отмечают мышечную слабость в сочетаниис атрофией мышечной ткани.

Артериальная гипертензия является ранним и постоянным симптомом болезни Иценко-Кушинга. Она отличается высокими цифрами систологического и диастологического артериального давления. Патогенез артериальной гипертензии при рассматриваемом заболевании изучен недостаточно. Значительную роль играют нарушения центральных механизмов регуляции сосудистого тонуса. Большое значение имеет гиперсекреция глюкокортикоидов с выраженной минералокортикоиднойактивностью (12, 13).

У большинства женщин имеется вирильное оволосение, волосы на голове часто выпадают, отмечается облысение по мужскому типу. Наиболее частыми и выраженными являются изменения со стороны нервно-психической сферы. Больные становятся очень раздражительными, у них ухудшается память, отмечается склонность к депресссивным состояниям. В

Остеопороз является частым, но более поздним симптомом болезни Иценко-Кушинга. Клинически он проявляется болями, особенно в ногах

123

ипозвоночнике. Чаще всего поражаются грудной и поясничный отделы позвоночника, ребра, грудина, кости черепа. При малейшей физической нагрузке могут возникать компрессионные переломы позвонков, что сопровождается выраженным болевым синдромом. Боли достигают такой интенсивности, что значительно ограничивают движения больных

иявляются основной причиной их страданий.

Половые расстройства являются одним из ранних и постоянных симптомов болезни Иценко-Кушинга. У женщины нарушается менструальный цикл вплоть до аменореи, часто отмечается вторичное бесплодие. У мужчин снижается либидо и развивается импотенция.

У большинства пациентов с болезнью Иценко-Кушинга имеются изменения углеводного обмена, проявляющиеся нарушением толерантности к углеводам и развитием сахарного диабета.

Отмечаются нарушения со стороны системы крови: регистрируется эозинопения, лимфопения, нейтрофильный лейкоцитоз, значительно нарушена функция свёртывающей системы крови, проявляющаяся тром-богеморрагическим синдромом.

Классификация По степени тяжести болезнь Иценко-Кушинга бывает

легкой, средней тяжести и тяжелой (15). При легкой форме заболевания перечисленные выше симптомы умеренно выражены, а некоторые могут отсутствовать. Для заболевания средней тяжести характерно наличие достаточно выраженных всех симптомов, но отсутствие осложнений. При тяжелой форме болезни Иценко-Кушинга, помимо развития всех симптомов, имеются различные осложнения: сердечно-легочная недостаточность, патологические переломы, тяжелый сахарный диабет, тяжелыепсихические расстройства и др.

По течению болезнь Иценко-Кушинга может быть прогрессирующей и торпидной. Торпидное течение характеризуется постепенным развитием заболевания в течение длительного времени. При прогрессирующем течении отмечается быстрое развитие заболевания, быстрое нарастание всех симптомов и осложнений.

Диагностика

Диагностика болезни Иценко — Кушинга основывается на клинических, рентгенологических и данных гормонального обследования. Рентгенологические методы позволяют выявить остеопороз скелета различной степени выраженности. Остеопороз имеет обычно однородный мелкозернистый характер, отличаясь этим от крупно-пятнистых деструктивных очагов при воспалительных или бластоматозных процессах. Наблюдается остеопороз чаще в средних, нижних грудных и верхних поясничных позвонках, реже в верхних грудных и еще реже в шейныхпозвонках.Тела

124

позвонков уплощаются, деформируются по типу «рыбьих». Размеры турецкого седла косвенно характеризуют морфологическое состояние гипофиза. При увеличении в размерах турецкого седла проводится компьютерная или ядерно-магнитно-резонантная томаграфия. Исследование надпочечниковпроводитсяразличнымиметодами.

Ультразвуковое исследование позволяет выявить увеличение надпочечников. Однако не всегда этот метод достоверен.

Пневмосупраренография является наиболее доступным методом визуализации надпочечников, вместе с тем бывает трудно судить об их истинном увеличении, так как они окружены жировой тканью.

Возможно ангиографическое исследование надпочечников, однако этот метод является небезопасным для больных болезнью Иценко-Кушинга.

Компьютерная и ядерно-магнитно-резонансная томография дает возможность выявить аденому или аденоматоз надпочечников.

Наиболее доступным, широко распространенным и достаточно информативным методом подтверждения наличия гиперкортицизма является определение суточной экскреции с мочой - 17-оксикорти-костероидов (17-ОКС) — кортизола, кортизона и их метаболитов и нейтральных 17-кетостероидов (17-КС) — дегидроэпиандростерона, андростерона и этиохоланолона. При болезни Иценко-Кушинга экскреция 17ОКС с мочой всегда повышена. Содержание 17-ОКС определяют такжедо и послевведения дексаметазона. Пробасдексаметазоном основана на торможении секреции АКТГ высокими концентрациями кортико-стероидов в крови по принципу механизма обратной связи. В случае болезни Иценко-Кушинга наблюдается снижение экскреции 17-ОКС более чем на 50% и не изменяется приопухолях.

Для исследования функции гипоталамо-гипофизарно- надпочеч-никовой системы применяются радиоиммунологическиеметодыопределения содержания в крови кортизола и АКТГ. При рассматриваемом заболевании содержание кортизола и АКТГ в крови повышено, отмечается нарушение суточного ритма их секреции - отсутствуют ночные уровни их снижения.

Дифференциальная диагностика проводится с синдромом Иценко-Кушинга, обусловленным опухолью коры надпочечников; гипоталамичес-ким синдромом (синдром Иценко-Кушинга подробно описан в главе 3).

Для гипоталамического синдрома характерны равномерное ожирение, розовые, более тонкие стрии, артериальная гипертония чаще транзиторная. Стрии и гипертония могут исчезать при снижении массы тела. Гипер-кортицизм в данном случае чаще называют реактивным: при снижении массы тела функция надпочечников нормализуется. При данном заболевании никогда не выявляется остеопороз, отмечается нормальная реакция на малую дексаметазоновую пробу (0,5 мг каждые 6 часов в течение 2 суток).

125

Лечение

Лечение болезни Иценко-Кушинга патогенетическое и симптоматическое. Первое направлено на нормализацию гипофизарно-надпочечни-ковых взаимоотношений, а второе - на компенсацию обменных нарушений. Для нормализации продукции АКТГ и кортизола применяют рентгеновское облучение гипофиза, аденомэктомиюхирургическимпутем,атакжепрепараты способные блокировать гипоталамо-гипофизарную систему. Выбор метода зависитотстепенивыраженностиклиническихсимптомов.

Рентгенотерапия является одним из распространенных методов лечения. Показанием для рентгенотерапии являются начальные, медленно прогрессирующие формы заболевания, аденомы гипофиза при отсутствии симптомов сдавления зрительных нервов. Эффективность лучевой терапии определяется адекватно подобранной дозой облучения.

Как показывают многочисленные наблюдения клиники УкрНИИ ФЭЗ, при оптимально подобранной дозе облучения у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга регрессирует большая часть клинических проявлений заболевания и наступает практически полное выздоровление. Но в последние годы лучевая терапия используется значительно реже.

Основным методом лечения при клинической картине болезни Иценко-Кушинга является тотальная или субтотальная адреналэктомия. Часто применяется комбинированная терапия: оперативное удаление одного надпочечника и лучевая терапия гипофизарной области (12, 22, 15).

При лечении болезни Иценко-Кушинга используется также нейрохирургический метод - селективная аденомэктомия гипофиза.

Из медикаментозных препаратов, снижающих активность секреции гормонов аденогипофиза, выделяют следующие:

дифенин - отчетливо снижает функцию коры надпочечников при болезни Иценко-Кушинга;

резерпин — вызывает снижение секреции АКТГ. Назначается по 1,5 - 2 мг/сутки;

перитол - (ципрогептадин) является сильным антисеротониновым веществом, блокирующим секрецию АКТГ посредством торможения кортико-тропин-релизинг гормона. Хороший эффект отмечается при одновременном приеме перитола и хлодитана. Рекомендуется прием перитола в дозе

12-24 мг/сутки 3-6 месяцев (14);

парлодел (бромкриптин) - является специфическим антагонистом дофаминовых рецепторов, активно влияет на кругооборот дофамина и норадреналина в ЦНС, уменьшает выделение серотонина, тормозит секрецию гормонов аденогипофиза, главным образом пролактина и соматотропина, и при болезни Иценко-Кушинга тормозит секрецию кортикотропина. Препарат применяют в дозах до 7,5 мг/сутки с постепенным снижением до 5-2,5 мг/сутки. Курс лечения 3-4 месяцаиболее,возможенего прием до одного года (4, 25).

126

Блокаторы функции коры надпочечников. Хлодитан -

является адренолитическим средством. При длительном его применении отмечается существенное улучшение в течении заболевания.

Отличается хороший эффект при приеме хлодитана в дозах 4-10 г/ сутки. Курс лечения 5-6 месяцев, поддерживающая доза до 1 года (9, 12).

В комплексе лечения болезни Иценко-Кушинга нельзя обойтись без симптоматической терапии, включающей препараты, направленные на коррекцию электролитного, белкового, углеводного обмена, артериального давления. За прошедшие 3 года в терапевтическом отделении клиники находилось на лечении 16 больных болезнью Иценко-

Кушинга. Преимущественно все больные получали медикаментозную терапию парлоделом или его аналогами, отмечался выраженный положительный клинический эффект.

Приводим наблюдение за больной В. 31 года. Поступила в клинику с жалобами на резкую общую слабость, сильные боли в трубчатых костях, позвоночнике, периодические головные боли, нарушения менструального цикла, изменение фигуры, появление роста волос на конечностях, высыпания на коже лица, туловища, конечностей.

Считает себя больной в течение года, когда наступила аменорея, появились боли в костях. Была обследована по месту жительства, в областной больнице, в НИИ травматологии и ортопедии, где получала курс лечения по поводу компрессионного перелома позвоночника, затем была направлена на консультацию к эндокринологу в связи с аменореей и гирсутизмом.

При обследовании в клинике: клинич. ан. крови: Нв — 155г/л, эритроциты -3,6х1012/л, лейкоциты— 8,8х10'/л, СОЭ— 8 мм/ч.; клинич. ан. мочи— без особенностей; глюкозотолерантный тест: 2,8-5,2-6,4-6,4-4,7 ммоль/л; рентгенограмма черепа: патологических изменений свода черепа не выявлено, турецкое седло в норме. На рентгенограмме грудного отдела позвоночника в двух проекциях определяется диффузный остеопороз, компрессионный перелом 10 позвонка, начальные проявления гормональной спондилопатии. УЗИ надпочечников в динамике: (июль 1997 г.) левый 28x25 мм гетерогенной структуры, контуры четкие,ровные;правый 1Ох12 мм;(август 1997 г.) левый 32x32 мм, округлый, гетерогенный, правый 14x13 мм. Компьютерная томография надпочечников и головного мозга

— без патологии (июль 1997 г.). Пнев-мосупраренография: правый надпочечник треугольной формы, однородной структуры, площадью 5 см2, левый 6,7 см2, контуры четкие, структура неоднородная; заключение: гиперплазия обоих надпочечников, аденоматоз.

Больной дважды была проведена большая проба с дексаметазоном. Июль 1997 г.: до пробы уровень 17-КС — 62,5; 33,0 мкмоль/сут, 17-ОКС — 28,3 мкмоль/сут; после приема дексаметазона: 17-КС— 49,6 мкмоль/сут, 17-ОКС— 10,1 мкмоль/ сут. Сентябрь 1997г.: до пробы: 17-КС — 79,0 мкмоль/сут, 170КС—28,3 мкмоль/ сут, после пробы: 17-КС— 49,6 мкмоль/сут, 17-ОКС— 11,58 мкмоль/сут. Содержание кортизола в плазме крови 310 нмоль/л, после пробы с дексаме- тазоном—220 нмоль/л.

При клиническом осмотре: рост 156 см, масса тела 69 кг, пульс 96 уд. в мин, АД 160/100 мм рт. ст., нерезко выраженное диспластическоетелосложение,живот

127

увеличен в размерах, распространенный фолликулит на коже лица, живота, конечностей, багровые стрии на коже живота и бедер, матронизм, гипер-трохоз конечностей, лактореи нет.

Клиническая картина заболевания, анализ данных дополнительных методов обследования позволили поставить диагноз: болезнь Иценко-Кушинга с преимущественным аденоматозом левого надпочечника.

После первого пребывания в клинике УкрНИИ ФЭЗ больной назначен парлодел на 1 мес. по 1 табл. 2 раза в день. После 2 недельного приема препарата у больной началась менструация. Несмотря на некоторую положительную динамику после приема парлодела (появление менструаций), состояние больной оставалось неудовлетворительным, вышеуказанные жалобы прогрессировали. Больная была направлена на операцию. Произведена левосторонняя адреналэктомия. После операции состояние больной значительно улучшилось, нормализовался менструальный цикл, уменьшились боли в позвоночнике.

5.2.СИНДРОМ

ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ГАЛАКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ

Синдром персистирующей галактореи-аменореи (СПГА) — это характерный клинический симптомокомплекс, развивающийся вследствие длительного повышения секреции пролактина (ПРЛ), в редких случаях этот симптомокомплекс развивается при нормальном сывороточном уровне ПРЛ, обладающего чрезмерно высокой биологической активностью

(3,8,15).

Этиология

Воснове развития патологической гиперпролактиемии, обусловленной первичным поражением гипоталамогипофизарной системы, лежит нарушение тонического дофаминергического ингибирующего контроля секреции ПРЛ, вызывающее избыточную пролиферацию лактотрофов гипофиза и, как следствие, гиперпролактиемию. Бывают случаи персистенции гиперплазии или микропролактиномы, не транспортирующихся в последнюю стадию заболевания — макропролакти-ному — опухоль, размеры которой выходят за пределы турецкого седла.

Нейроинфекция, травмы черепа, особенно в перинатальном периоде, могут явиться причиной неполноценности гипоталамических структур. В этих случаях СПГА развивается на фоне хронической внутричерепной гипертенции. Существуют данные о том, что причиной стрессорной гиперпролактиемии и ановуляции может стать отрицательный эмоциональный фон, причем чаще всего в пубертатном периоде.

Очень часто гиперпролактинемия развивается вторично при других заболеваниях эндокринного и неэндокринного генеза.

Вэтих случаях гипогонадизм имеет смешанный характер, так как обусловлен гиперпролактиемией и сопутствующим заболеванием.

Вторичные симптоматические формы гиперпролактинемии наблюдаются при состояниях, сопровождающихся избыточной продукцией

128

1.Подтверждение наличия гиперпролактинемии путем определения уровня ПРЛ в сыворотке крови.

2.Исключение соматических форм СПГА (определение состояния щитовидной железы, исключение синдрома ШтейнаЛевенталя, печеночной и почечной недостаточности, нервнорефлекторных и медикаментозных влияний).

3.Уточнение состояния аденогипофиза и гипоталамуса (рентгенограмма черепа, томография).

4.Уточнение состояния различных органов и систем на фоне хронической гиперпролактинемии (уровень гонадотропинов, эстрогенов, состояние углеводного и жирового обмена, костной системыи других).

Определение сывороточного уровня ПРЛ имеет не только диагностическое, но и дифференциально-диагностическое значение. Умеренное повышение чаще встречается при «идиопатических» формах, значительно увеличен уровень гормона при пролактиномах.

К настоящему времени предложен ряд тестов, позволяющих изучить секрецию ПРЛ в условиях стимуляции — это диагностические тесты с агонистами и антоганистами дофамина, которые позволяют отличить физиологическую гиперпролактинемиюот патологической(см.главу2).

Лечение

До конца 60-х не было эффективных методов лечения. Наблюдались только случаи спонтанной ремиссии заболевания. Галакторея уменьшалась при приеме бромкамфоры, но эффект был непостоянен. Сообщалось об эффективности больших доз витамина Вб.

Прием эстрогенов и прогестерона нецелесообразен и противопоказан из-за риска индукции пролактиномы.

ТиреоидныегормоныподавляютПРЛтольковбольшихдозах.

С 1963г. применяли кломифен (клостилбегит) по 50-150 мг в течение 5-10 дней для стимуляции овуляции через гипоталамическуюстимуляциюгонадотропинов.

До 70 годов СПГА считался неизлечимым. Это представление изменилось после внедрения в медицинскую практику полусинтетического алкалоида спорыньи парлодела (бромкриптина), обладающего свойствами гипоталамического и гипофизарного агонистадофамина, атакжеспособного тормозить рост пролактина путем воздействия на генетический аппарат пролактотрофов (1, 8, 24).

Парлодел также восстанавливает циклическую секрецию гонадотропинов, нормализует их гипофизарный резерв. Препарат применяют по схеме, начиная с 1/4 таблетки (1/2 таблетки) 1-3 раза в день во время еды, увеличивать до 1-2 таблеток. Препарат понижает уровень ПРЛ до нормы, уменьшает лакторею, восстанавливает 2-фазныйменструальный

131