6 курс / Эндокринология / Вирилизм, под ред. М.С. Бирюкова

остальные С19-стероиды. Степень сродства к белку зависит от структурных особенностей молекулы гормона (стереоспецифичность) (9).

Использование высокочувствительных, в первую очередь радиоиммунологических, методов определения содержания андрогенов в плазме крови позволило установить, что у здоровых женщин концентрация тестостерона в 10-15 раз ниже, чем у мужчин; при этом скорость секреции тестостерона у женщин составляет около 0.3 мг/сут. В состоянии стресса или при медикаментозной стимуляции надпочечников она возрастает в 10 раз. Как указывалось, около 60% образующегося в женском организме тестостерона является результатом периферического превращения андро-стендиона. Скорость образования последнего превышает таковую у мужщин, а периферическая концентрация андростендиона у женщин соответствует верхней границе нормы у мужчин (1,3- 2,0). С помощью меченых андрогенов показано, что 36% тестостерона, секретируемого в кровь, снова превращается в андростендион. В отличие от тестостерона андростендион связывается только с альбуминами плазмы крови.

Как отмечалось, основное количество тестостерона в крови женщин связано с белками плазмы. Свободным в норме остается около 1% общего количества гормона и еще меньше свободного дигидротестостерона.

Связывание андрогенов с белками имеет чрезвычайно важное физиологическое и патофизиологическое значение, поскольку биологически активна, т.е. способна взаимодействовать с рецепторами клеток-мишеней, только свободная часть гормона. И эта же фракция в первую очередь подвергается метаболическому клиренсу.

У женщин около 90% клиренса тестостерона происходит в печени, хотя при однократном прохождении крови через печень экстракция тестостерона не превышает 45% от его общего количества из-за его связи со специфическим глобулином. В то же время клиренс андростендиона в печени достигает почти 82%.

Таким образом, связыванию андрогенов с белками принадлежит ведущая роль в предотвращении их метаболической дезактивации.

Многочисленные факторы внутренней и внешней среды способны влиять на этот механизм, а значит — воздействовать на андрогенный статус организма, на степень выраженности биологических эффектов андрогенов.

Наиболее мощными регуляторами синтеза глобулина, связывающего половые стероиды, являются сами гормоны. Эстрогены и тиреоидные гормоны увеличивают концентрацию этого белка в плазме крови, тогда как андрогены, глюкокортикоиды и соматотропный гормон уменьшают ее.

Именно повышение свободной фракции тестостерона при отсутствии возрастания абсолютных величин концентрации гормона в плазме крови является часто причиной развития клинических признаков вирилизации у женщин.

1.3. МЕТАБОЛИЗМ АНДРОГЕНОВ

Секретируемый тестостерон быстро инактивируется в печени, почках и частично в самом кровеносном русле. В печени продукты обмена андро-генов связываются с серной и глюкуроновой кислотами и в виде соответствующих коньюгатов выделяются с мочой. Суточная экскреция неизмененного тестостерона составляет всего 1%.

Изучение метаболизма андрогенов имеет важное значение прежде всего потому, что изменение характера, скорости и степени обменных превращений андрогеноактивных стероидов в той же мере, что и нарушение их секреции, может явиться основой развития тех или иных вариантов вирильного синдрома.

Метаболиты тестостерона относятся к группе 17кетостероидов. Существует множество путей обменных превращений тестостерона, однако метаболизм андрогенов можно разделить на:

а)общие обменные превращения, заканчивающиеся выведением конечных (в основном малоактивных) продуктов метаболизма с мочой;

б)обмен внутри клеток-мишеней, интимно связанный с механиз мом действия тестостерона (17).

Общие обменные превращения тестостерона происходят в основном по пути окислительных (17-кето-путь) и восстановительных (17-гидрокси-путь) превращений (Рис. 1.4)

(7). В первом случае тестостерон превращается в андростендион, который под влиянием редуктаз и оксистероид-дегидрогеназ преобразуется вначале в 5а- и 5вандростандион, а в конечном итоге — в За- и 3в-изомеры андростеронового и этиохоланоло-нового рядов. Выше мы уже отмечали относительно высокий уровень андростендиона в плазме крови у женщин. В этой связи становится понятной значимость рассмотренного пути метаболизма андрогенов в женском организме. Основные 17-кетостероиды-андостерон и этиохолано-лон образуются большей частью по 17- кето-пути.

Промежуточными продуктами превращения тестостерона являются изомеры андростендиона и андростандиона. В норме превращение тестостерона в андростандиолы весьма незначительно, а при гирсутизме заметно ускорено; в связи с чем показатели экскреции этой группы метаболитов тестостерона могут служить критерием андрогенной насыщенности организма.

Для женского организма большое значение имеет метаболизм андро-генных стероидов, образующихся в сетчатой зоне коркового вещества надпочечников, поскольку 3/4 17-КС у женщин — надпочечникового генеза. ДГЭА в небольшом количестве экскретируется в неизмененном виде, а также превращается в андростерон и этиохоланолон; андростендион частично выделяется в неизмененном виде, но в основном подверга-

ется превращениям, описанным выше (17-кето-путь). В моче обнаруживается и некоторое количество нейтральных 11-окси- 17-кетостероидов. Как 17-КС, так и 11-ОН-17-КС являются частично продуктами превращений кортикостероидов, поэтому в стрессовых ситуациях их выделение резко возрастает.

Рис.1.4. Пути метаболизма тестостерона: 17-кето-путь и 17- гидрокси-путь. Изомеры, доминирующие у человека: андростерон, этиохоланолон. 5а- андростан-За, 17в-диол и 5в- андростан-За, (Б.П. Покровский, 1976)

Суточное выделение нейтральных 17-КС у мужчин больше, чем у женщин. Содержание 17-КС в суточном количестве мочи зависит от возраста. У людей обоего пола максимальная экскреция 17-КС отмечается в молодом возрасте. Так, уженщин в возрасте2040 лет выделяется с мочой суммарных 17-КС в среднем 42 (от 17 до 62 мкмоль/сут.), в возрасте старше 40 лет— до 21(1424мкмоль/сут.).

У детей в возрасте 3-10 лет заметные половые различия в экскреции 17-КС не обнаруживаются. В 3 года она составляет 3,5 мкмоль/сут; в 3-7 лет — 5,2- 6,9 мкмоль/сут; в 8 -9 лет — до 10 мкмоль/сут.Затем у мальчиков суточное выделение 17-КС быстро нарастает и к 11-12 годам достигает 32 мкмоль/сут; в этом же возрастеудевочек— 24мкмоль/сут.

Поскольку 17-КС в моче состоит из нескольких соединений, вырабатываемых надпочечниками и половыми железами с различной биологической активностью, мы считаем, что их суммарное определение недостаточно показательно. Диагностически значительно более ценным представляется исследование отдельных фракций.

При хроматографическом исследовании мочи обнаруживают пять основных фракций 17-КС:

1)11-оксигенированные 17-КС, образующиеся главным образом из глюкокортикоидов надпочечников и составляющие у взрослых 10-20% от суммы всех фракций;

2)этиохоланолон— 26%;

3)андростерон—20%;

4)ДГЭА составляетв норме15-25%;

5)эпиандростерон (андростан-Зр-ол-17-он-) — 3%.

Все указанныесоединения составляютгруппу17-кетостероидов, т.е. стероидов, имеющих кетогруппу у 17-го атома углерода. Считают, что у женщины 17-КС представлены в основном продуктами превращения стероидов надпочечникового происхождения, тогда как у мужчин 2/3 этих веществ — продукты превращения стероидов, синтезируемых в яичках. Поскольку биологическая активность указанных соединений значительно ниже, чем утестостеронаивсеонивыводятся смочой,17-кетопуть метаболизма мужского полового гормона считается путем инактивации.

Суточная экскреция индивидуальных 17-КС зависит от возраста. Так, фракция 11 -ОН-17-КС у детей в возрасте 1 -7 лет составляет 30% от суммы фракций. С 8-го года жизни удельная доля этой фракции уменьшается и у детей в возрасте 14 лет составляет 25-21%. Фракция ДГЭА у детей в возрасте 1-7 лет равняется 10-13% от суммы фракций, в возрасте 7-10 лет — до 24%.В препубертатном (11-13 лет) и пубертатном (14-16 лет) периодах содержание ДГЭА в сумме фракций снова падает до

13%.

Количество этиохоланолона и андростерона с возрастом до пубертатного периода у детей обоего пола увеличивается равномерно. При этом

коэффициент этиохоланолон/андростерон составляет 1,7-2. В пубертатный период у мальчиков, в связи с активацией функций яичек, экскреция андростерона возрастает, и коэффициент снижается до 1,5 (Т. П. Безверхая, 1984).

Необходимо помнить, что в мужском и женском организме небольшая часть тестостерона (менее 1%) в процессе обмена путем ароматизации превращается в эстрогены. Естественно, что для женского организма этот путь образования эстрогенов имеет большее физиологическое значение: андро-гены являются промежуточной стадией биосинтеза эстрогенов. Непосредственным предшественником эстрогенов является тестостерони в ещебольшей степени — андростендион. В норме между концентрацией андростен-диона и 17р-эстрадиола обнаруживается прямая коррелятивнаясвязь(23).

Основной орган, где происходит инактивация тестостерона — печень. Однако целый ряд органов и тканей у мужчин и женщин содержит набор ферментов, способных восстанавливать двойную связь в кольце А, что приводит к образованию 5адигидротестостерона — первого метаболита тестостерона по пути 5а-восстановления.

В ряде исследований показано, что не только тестостерон, но и другие андрогены (андростендион, андростандион, ДГЭА, ДГЭАс и андро-стендиол), присутствующие в периферической крови, в андрогено-чувствительных тканях превращаются в дигидротестостерон (2).

Дигидротестостерон обладает более высокой,чем тестостерон, андро-генной активностью и, по существу, представляет собой биологически активную внутриклеточную форму тестостерона. Именно 5а-дигидро-тестостерон с наибольшим сродством связывается со специфическими цитоплазматическими рецепторными белками, в результате чего образуется андрогенрецепторный комплекс (20,37).

Цитоплазматический андрогенорецепторный комплекс подвергается активации, сопровождающейся изменениями в его структуре. Считают, что такие изменения увеличивают сродство комплекса «андроген-рецеп-тор» к акцепторным местам на хроматине ядра, куда поступает этот комплекс (26). В результате связывания гормонорецепторного комплекса с хроматином возрастает матричная активность последнего, запускается механизм гормонозависимого синтеза клеточных белков. Подробнее молекулярные аспекты внутриклеточной реализации гормонального действия андрогенов описаны в ряде монографий и обзоров (6, 8, 1, 40).

Таким образом, образование дигидротестостерона является необходимым этапомреализацииосновнойфункцииандрогенов— регуляции биосинтеза макромолекул в репродуктивных тканях и других андрогено-зависимых и андрогеночувствительных органах как мужского, так и женского организма.

У здоровых женщин концентрация в плазме 5адигидротестостерона составляет 150-170 нг/мл, т.е. всего в 3-4 раза меньше, чем умужчин. В

детском возрасте ни у девочек, ни у мальчиков не удается определить количество этого стероида; у женщин, повидимому, весь дигидротестостерон плазмы образуется не путем секреции, а является результатом периферического превращения тестостерона и андростендиона. При этом показано, что у взрослых женщин особо активное образование 5а-ДГТ происходит в коже и в ее дериватах. Так, в волосяных луковицах андроген-чувствительных участков кожи (у женщин

вобласти лобка и подмышечных впадин) обнаруживают три основных метаболита тестостерона — 5а-дигидротестостерон, андростендион и андростандиол, т.е. продукты метаболизма тестостерона как по окислительному, так и по восстановительному пути (34).

При гирсутизме в коже женщин преобладает восстановительный путь метаболизма тестостерона, в связи с чем в ней больше 17-гидрокси-, чем 17-кетостероидов (35). Показано, что при гирсутизме ведущая роль, как источника 5аДТТ, принадлежит андростендиону (22). Можно пола-гать,что

втканях, не связанных с половой сферой, дигидростерон тоже образуется, но сразу же подвегается ферментативной инактивации.Схема метаболических превращений андрогенов

вкоже представлена на рис. 1.5. Возможно, гонадотропины оказывают определенное воздействие на активность превращения тестостерона в дигидротестерон, так как последний ещё больше, чем тестостерон, угнетает образование ЛГ и в той же мере, что тестостерон, снижает выделение ФСГ (по механизму отрицательной обратной связи).

Ниже будут детально описаны варианты нарушения биосинтеза и метаболизма андрогенных гормонов, лежащие в основе проявления тех или иных эндокринных синдромов. Отметим, что все эти состояния связаны с нарушением активности специфичных ферментных систем и скорости метаболического клиренса андрогенов. В результате этого изменяется баланс в организме андрогенов и их метаболитов либо в сторону повышения абсолютного количества секретируемых гормонов, либо в сторону преобладания андрогеноактивных метаболитов, или, наконец, в сторону торможения процесса ароматизации андрогенов и, следовательно, их превращения в эстрогены.

1.4. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ АНДРОГЕНОВ В ЖЕНСКОМ ОРГАНИЗМЕ

Андрогены играют чрезвычайно важную роль не только в мужском, но и в женском организме. Поскольку они являются половыми гормонами, естественно, что основное направление их физиологического действия — влияние на различные звенья репродуктивной системы. Помимо этого, андрогены обладают широким спектром общеметаболического действия.

Нарушения синтеза, секреции, транспорта и периферического метаболизма андрогенов лежат в основе целого ряда эндокринных забо-

леваний, а также синдромов, характерных для некоторых неэндокринных форм патологии.

Рис.1.5. Различные пути метаболизма тестостерона в коже

(Seanger Р.; 1973)

Влияние андрогенов на половую сферу

Андрогены воздействуют на все звенья половой сферы женского организма. Известно, в частности, что андрогены осуществляют независимый контроль за синтезом и последующей трансформацией матричных РНК матки крыс (Н. А. Юдаев, Б.В. Покровский, 1971, 1973). Матка млекопитающих, наряду с рецепторами к эстрогенам, содержит специфические белковые рецепторные молекулы и для андрогенов. Аналогичные данные получены и при исследовании яйцеводов кур. Таким образом, для нормальной интенсивности биосинтеза специфических белков в клетках репродуктивной системы, по-видимому, необходима их индукция как женскими, так и мужскими половыми гормонами (R. Pahnites с соавт., 1971; A. Marguadt, 1973), в

первую очередь тестостероном и его метаболитом — дигидротестостероном.

В целом ряде экспериментальных исследований с использованием меченого дигидротестостерона было показано, что именно дигидро-тестостерон связывается с ядрами клеток-мишеней в виде комплекса с рецептором; иными словами, процесс внутриклеточного комплексирования андрогенов и их транспорта в ядро проходит стадию превращения тестостерона в дигидротестостерон.

Влияние на матку реализуется в условиях определенной эстрогенной насыщенности организма, т.е. до появления менопаузы. Эффект андро-генных гормонов, действующих на матку, существенно зависит от их количества: при введении в

малых дозах в эндометрии происходят прегра-видарные изменения, в больших дозах они уменьшают скорость кровотока, стимулируют явления фиброза и кистозно-железистой гиперплазии.

Экзогенные андрогены тормозят пролиферацию слизистой оболочки влагалища, обусловленную эстрогенами; однако на фоне выпадения функции яичников большие дозы андрогенов вызывают некоторую пролиферацию слизистой оболочки влагалища. Таким образом, в зависимости от дозы, андрогены, как гестанты, выступают то в роли си-нергистов, то антагонистов эстрогенов.

Вводимые извне андрогенные гормоны могут подавлять рост и развитие фолликулов и образование желтого тела в яичниках, вызывать нарушения менструального цикла. И в этих случаях эффект зависит от дозы: в малых дозах они стимулируют образование гонадотропинов, что в свою очередь активирует созревание фолликулов в яичниках; в больших дозах — блокируют гонадотропные функции гипофиза, а также тормозят образование молока у кормящих матерей и вызывают обратное развитие молочных желез, по-видимому, вследствие блокады секреции пролактина.

Если в эмбриональный период андрогены действуют как фактор половой дифференцировки, то после наступления половой зрелости эти гормоны обеспечивают репродуктивную функцию, т.е. максимальную pea-

лизацию соответствующего фенотипа. В связи с этим, одной из основных функций андрогенов в женском организме является участие в регуляции биосинтеза макромолекул в репродуктивной ткани. Для осуществления половой функции в женском организме, как и в мужском, необходима одновременная индукция клеток-мишеней андрогенами и эстрогенами. Андрогены принимают участие и в регуляции поведенческих реакций.

Избыточная продукция андрогенов в женском организме или повышение их уровня в крови в результате неадекватного метаболизма во внутриутробном периоде могут способствовать развитию аномалий половых органов — гипертрофии клитора (в постнатальный период), преждевременному половому созреванию по гетеросексуальному типу, гирсутизму и другим проявлениям вирилизации.

Андрогенизация у девочек до периода полового созревания препятствует развитию вторичных женских половых признаков; наблюдаются недоразвитие матки, молочных желез, гирсутизм и другие признаки маскулинизации. После окончания пубертатного периода гиперандрогенизация приводит к явлениям дефеминизации (уменьшение размеров матки, обратное развитие молочных желез, склерокистоз яичников), подавлению роста фолликулов и образования желтых тел; в результате наступают расстройства менструального цикла и бесплодие.

Метаболические эффекты андрогенов

Изучение биосинтеза и метаболизма андрогенов в последнее десятилетие существенно обогатило наши представления о причинах заболеваний, так или иначе связанных с нарушением этих процессов (18). Уточнены варианты путей биосинтеза андрогенов, роль недостаточности тех или иных ферментных систем, участвующих в отдельных этапах синтеза, сформулировано чрезвычайно важное положение о роли обменных превращений андрогенов в модуляции их периферических эффектов. По мнению Н.Т. Старковой (15), "в настоящее время еще не известно, что более необходимо организму в определенных условиях: гормон, превращение его в метаболит или отдельные метаболиты сами по себе".

Большое значение имело изучение влияния андрогенов не только на половую сферу, но и на различные стороны обмена веществ в организме.

Метаболические эффекты тестостерона и других андрогенов осуществляются в рамках нейрогормональной регуляции внутриклеточных процессов, в основном через ферментные системы, участвующие в белковом, липидном и углеводном обмене.

Именно эта сторона физиологического эффекта андрогенов лежит в основе существенных половых различий в обмене веществ в мужском и женском организме.

К метаболическим эффектам андрогенов в первую очередь относится стимуляция синтеза белка (анаболическое действие).

Давно известно, что введение андрогенов в организм сопровождается сдвигом азотистого баланса в сторону задержки выделения азота из организма, но только на основе исследований, проведенных с помощью меченых аминокислот, удалось установить, что положительный азотистый баланс в рассматриваемых случаях обусловлен в основном не торможением распада белка, а стимуляцией белкового синтеза. При этом андрогены не только активируют процессы белкового синтеза внутри и вне половой сферы, но и блокируют вызываемое глюкокортикоидами торможение белоксинтезирующей активности рибосом мышечных клеток скелетных мышц, являющихся основным объектом анаболического воздействия андрогенов в нерепродуктивных органах. Полагают, что тестостерон не вызывает синтеза качественно новых белков в мышечной ткани, а только усиливает транскрипцию в процессе синтеза белков.

Следует особо подчеркнуть, что воздействие андрогенов на ядра клеток-мишеней также направлено именно на синтез специфического белка. В условиях эксперимента были получены доказательства того, что андрогенные гормоны осуществляют контроль за синтезом и последующей транскрипцией матричной РНК клеток половых органов (матки, яйцевода). Для обеспечения нормальной скорости протекания процессов синтеза специфического белка в этих органах необходимо определенное соотношение андрогенных влияний.

Известно, что регуляция многих жизненно важных процессов в организме осуществляется гормонами на уровне генетической информации.

Это имеет прямое отношение и к андрогенам, обладающим способностью стимулировать синтез различных информационных РНК, которые передают заложенную в генах информацию и тем самым способствуют образованию соответствующих соединений.

Помимо скелетных мышц, анаболические эффекты андрогенов обнаруживают и в других тканях (миокарде, почках, костной ткани и др.). В частности, андрогены ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хрящей, определяя "костный возраст" субъекта, поэтому по состоянию "зрелости" костей судят и об андрогенной насыщенности организма.

В литературе имеются данные о том, что для реализации анаболического эффекта андрогенов необходимо присутствие другого анаболического гормона — СТГ (соматотропного гормона).

Препараты андрогенных стероидов, оказывающие преимущественно анаболическое действие, широко используют для лечения заболеваний, сопровождающихся снижением белоксинтезирующей активности в организме (кахексия), снижение резистентности к инфекционным заболеваниям, а также для усиления репаративных процессов в отдельных органах (после травмы, перенесенного инфаркта миокарда и др.).