6 курс / Эндокринология / Вирилизм, под ред. М.С. Бирюкова

так и у женщин определенное количество этого гормона может синтезироваться в коре надпочечников; у женщин важным источником его образования являются яичники и плацента. Тестостерон наряду с андроген-ными эффектами (стимуляция функций мужского полового аппарата и мужского полового поведения) способен оказывать на различные ткани (мышцы, почки, печень, матка) мощное анаболическое действие, т.е. увеличивать в них синтез белка. Для проявления высокой андрогенной активности необходимо наличие гидроксильной группы (ОН-) у 17-го атома углерода в р-положении. Анаболическое действие андрогенов связывают с присутствием кетогруппы (0=) возле третьего углерода кольца А.

Кроме тестостерона в организме человека синтезируется целый ряд стероидов, обладающих андроген-анаболической активностью. Выраженная в условных единицах относительная биологическая активность этих веществ составляет: тестостерона

— 100, 5-дигидротестостерона— 75-200, андростендиона— 10-20, андростандиона— 12-14, андростерона — 10, дегидроэпиандростерона— 3-15, эпиандростерона — 2-3.

Как отмечалось выше, в составе стероидов существует группа веществ, содержащих в своем ядре 18 атомов углерода— C18стероиды. Си-стероидами являются женские половые гормоны (эстрогены) — эстрадиол, эстрон, эстриол. Эстрогены синтезируются главным образом в яичниках. У беременных женщин активным продуцентом женских половых гормонов является плацента. В формировании пула эстрогенов принимают участие надпочечники, печень, жировая ткань, интерстициальные клетки семенников, Молекула эстрогенов отличается от остальных стероидов структурой кольца А, имеющего ароматическую природу и плоскую конфигурацию.

При этом для активных эстрогенов характерно наличие в 3-ем и 17-ом положении гидроксильных оксигрупп. Биологическое действие женских половых гормонов состоит в обеспечении репродуктивной функции организма, которое они осуществляют в тесной функциональной взаимосвязи с С21 -стероидами — прогестинами (гестагенами). Последнее обуславливает отнесение прогестинов, в частности прогестерона, к группе женских половых гормонов.

Эстрогены вызывают активацию роста и развития женских половых органов и вторичных половых признаков. В ходе эстрального цикла эстрогены индуцируют пролиферацию эпителия влагалища и эндометрия. Вместе с гипофизарным пролактином и прогестероном стимулируют рост и секрецию молочных желез, определяют характерный для женщин тип распределения подкожного жираи роставолос. Именно эстрогены обеспечивают рост, созревание и овуляцию яйцеклетки, в то время как прогестерон ответственен за имплантацию оплодотворенной яйцеклетки в матке и за сохранение беременности.

Даже весьма краткое описание биологических эффектов стероидов свидетельствует об их чрезвычайной физиологической важности и о постоянной высокой потребности организма в этих гормонах.

Обеспечивается такая потребность параллельным участием в выработке стероидов нескольких (в том числе парных) органов, а также множественностью и взаимосвязью биосинтетических путей отдельных классов стероидных гормонов. Вместе с тем, такой чрезвычайно целесообразный механизм при отклонениях в отдельных звеньях может быть причиной глубоких нарушений в биосинтезе и секреции целого ряда стероидов, привести к патологическим изменениям со стороны всех или многих стероидосинтезирующих органов, повлечь разнообразные и, возможно, чрезвычайно негативные последствия для всего организма.

Подтверждением вышесказанного может служить весь симпто-мокомплекс, наблюдаемый при вирилизме, причиной чего являются нарушения в синтезе, секреции и метаболизме андрогенов у женщин.

Схема, представленная на рис. 1.1, отчетливо демонстрирует, что ключевыми реакциями биосинтеза всех стероидов, в том числе и андрогенов, являются последовательные превращения холестерина в прегненолон и прогестерон.

На уровне прегненолона происходит разветвление путей образования тестостерона. При этом прегненолон может превращаться в прогестерон или в 17сс-оксипрегненолон.

Первый метаболический путь, называемый-путём (Рис. 1.2), заключается в последовательном образовании из прегненолона прогес- -терона, 17а-оксипрогестерона и - андростерона, непосредственно из которого синтезируется тестостерон.

Второй путь (-путь) формирования мужского полового гормона включает стадии образования прегненолона, 17аоксипрегненолона, дегидроэпиандростерона (ДГЭА), андростендиола и, наконец, тестостерона.

При определенных условиях возможно превращение 17- оксипрегне-нолона в 17а-оксипрогестерон, т.е. шунтирование-пути с -путем образования тестостерона. Аналогичный перекрест этих путей имеет место и когда ДГЭА превращается в-андростендион, а потом в тестостерон (Рис. 1.2). Необходимо отметить, что в гонадах тестостерон может образоваться из 17а-прогестерона через прогестерон-ацетат, минуя стадию андростендиона.

Стадии образования тестостерона из прегненолона катализируются ферментами, локализованными в мембранах эндоплазматического рети-кулума андрогеносинтезирующих клеток. Каждый из альтернативных путей образования тестостерона из прегненолона имеет стадии, определяющие активность всего пути синтеза. Так, в-пути скорость процесса

лимитируется ЗР-оксистероиддегидрогеназой и изомеразами, в-пути — С12-20-лиазами (Рис. 1.2). Именно под влиянием специфических ферментов С17-20-лиаз происходит отщепление 20-го и 21-го углеродных атомов, что приводит к образованию андрогенной молекулы (ДГЭА по

Рис. 1.2. Схема биосинтеза тестостерона (Б.В. Покровский, 1976)

-пути и-андростендиона по-пути). В то же время имеются указания, что образование С19-стероидов может происходить из холестеринаи безсинтеза С21 -стероидов.

Биологическая значимость андрогенов в большей степени выражена у мужчин, чем у женщин, т.к. эти гормоны необходимы для нормального развития и функционирования мужской репродуктивной системы; у мужчин андрогены оказывают мощный эффект на скелет, мышцы, кожу, определяют характер роста волос. У женщин роль андрогенов выражена слабее, хотя они влияют на волосы, мышечную массу, состояние кожи, развитие клитора. Влияние андрогенов проявляется отчетливо на женский организм не в нормальных физиологических условиях, а при патологически избыточном продуцировании андрогенов или как побочный эффект андрогенной терапии.

Об относительно меньшем значении андрогенов для женского организма свидетельствует низкий уровень биосинтеза тестостеронауженщин:

средняя суточная продукция тестостерона в организме мужчины составляет 4-7 мг, а в организме женщины — всего 0,25 мг. При этом концентрация тестостерона в крови молодых мужщин составляет 6,5-20,5нмоль/л, в то время как этот показатель у женщин равен 0,7-1,2 нмоль/л.

Из общего количества тестостерона у мужчин приблизительно 80% вырабатывают семенники и лишь 20% — надпочечники. Вместе с тестостероном в гонадах мужчин синтезируется некоторое количество 5а-дигидротестостерона — чрезвычайно активного производного тестостерона, а также андростендиона и ДГЭА. При этом соотношение синтезируемыхв гонадах андрогенов существенно изменяется в онтогенезе. Наступление половой зрелости знаменуется увеличением синтеза тестостерона и уменьшением продукции андростендиона. Последнее может быть объяснено увеличением активности фермента 17воксистероиддегидрогеназы, превращающего андростендион в тестостерон, а также усилением образования тестостерона в обход биосинтезаандростендиона(Рис.1.2).

К стероидам надпочечникового происхождения, обладающим андрогенной активностью, кроме тестостерона, относятся дегидроэпиандро-стерон (ДГЭА), андростендион, андростендиол, этиохоланолон, андро-стерон. Биосинтез андрогенов в надпочечникахпроходит до стадии образования ДГЭАпо-пути,в дальнейшем ДГЭА превращается частично в -андростендион, а частично в-андростендиол с последующим выходом обоих гормоновв кровеносноерусло илитрансформациейв тестостерон.

Известны и другие варианты биосинтеза андрогенов в надпочечниках, например, образование ДГЭА из холестерина без С21-интермедиатов.

Важным промежуточным продуктом синтеза в коре надпочечников является прогестерон, а также производные эстрана — эстрогены (эстра-диол и эстрон), непосредственным предшественником для которых служит тестостерон (Рис. 1.1).

Значительная часть андрогенов. претерпевая метаболические изменения, выделяется через почки в виде нейтральных 17кетостероидов (17-КС). При этом из общего количества 17-КС , выделяемых с мочой у мужчин, 2/3 образуется за счет метаболизма стероидов, продуцируемых клетками Лейдига в яичках, а 1/3 — из стероидов коры надпочечников.

Принципиальная схема образования андрогенов в половых железахи надпочечникаходинакова, нов надпочечниках, нарядус тестостероном и др.С19-андрогенами,могут образовываться и С19-стероиды андроген-ного типа с 11-окси-17-кетогруппой в структуре, что обусловлено присутствием в сетчатой зоне коркового вещества надпочечников специфических энзимов. При развитии гормональноактивных опухолей половых желез и структур надпочечника эти новообразования могут быть источником андрогеноактивных 17-КС.

Необходимо помнить, что определение 17-КС в моче дает лишь общее представление об активности метаболизма стероидных соединений в организме. Поскольку процессы синтеза стероидов с андрогенными свойствами находятся под контролирующим воздействием гормонов гипоталамогипофизарной системы, их интенсивность может значительно меняться в зависимости от функционального состояния центральныхзвеньев нейроэндокринной регуляции.

На образование андрогенов в семенниках воздействуют тропныегормоныгипофиза(ЛГ и ФСГ), атакжеконтролирующий секрецию последних — люлиберин гипоталамуса. Известно, что ФСГ повышает чувствительность клеток-мишеней (клеток Лейдига) к действиюЛГ, которыйчерез систему аденилатциклаза

— циклический 3'-5'-АМФ оказывает непосредственное воздействиенавнутриклеточный синтез андрогенов.

Основным стимулятором выработки андрогенов в надпочечниках является АКТГ, регулирующий в различной степени и другие функции коркового вещества надпочечников (глюко- и минералокортикоидную). На выделение АКТГ, в свою очередь, оказывает влияние кортикотро-пин- рилизинг-гормон гипоталамуса.

Как и у ЛГ, влияние АКТГ на клетки-мишени осуществляется через аденилатциклазную систему. АКТГ включается в стимулирование биосинтеза андрогенов на стадии отщепления боковой цепиот холестеринаи превращения его в прегненолон.

Источниками андрогенных стероидов у женщин являются яичники и, так же как у мужчин, кора надпочечников. Часть андрогенов непосредственно секретируется этими образованиями, другие формируются из «прегормонов» в процессе превращения в периферических тканях. Примером может служить превращение андростендиона яичникового и надпочечникового происхождения в тестостерон. Это главный путь образования тестостерона у женщин (Рис. 1.3).

Основными адрогенами в плазме крови здоровых женщин являются тестостерон, 5а-дигидротестостерон, 5а-андростан- За, 17(5-диол, андросте-5-ен-Зв, 11в-диол, андростендион, 11воксиандростендион, дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭА-с).

Наиболее важное значение имеют тестостерон и дигидротестостерон, как наиболее биологически активные. Что же касается количества в плазме, то на первом месте находится ДГЭА-с,затем — ДГЭАи андростендион (30).

Считается, что к структурам яичника, способным синтезировать андрогены, относятся зернистые клетки и тека фолликулов,атакжетканистромы (31).

Рис.1.3.Источникитестостеронауженщин

Биосинтез андрогенов в яичниках происходит преимущественно до стадии андростендиона и в значительно меньшей степени — тестостерона. Оба андрогена синтезируются какосновныепредшественникиэстрогенов.

Хотя ДГЭА секретируется главным образом корковым веществом надпочечников, имеются данные о его образовании в тека-клетках яичников, особенно при состояниях, сопровождающихся гиперплазией тека-ткани фолликула (3). Об участии яичников в секреции ДГЭА свидетельствует и тот факт, что концентрация гормона остается высокой и после адреналэктомии (4).

Альтернативным вариантом биосинтеза андрогенов в яичниках является превращение 17а-оксипрегненолона в 17аоксипрогестерон с последующим образованием андростендиона и тестостерона.

Активность продуцирования и спектр андрогенов, синтезируемых яичниками, изменяются с возрастом; влияют на эти показатели и фазыовариально-менструального цикла.

Так, до появления менструаций яичники секретируют относительно мало андрогенов, однако в пубертатном периоде в них начинается

продуцирование С19-стероидов, особенно андростендиона и определенного количества тестостерона (31). Как и клетки Лейдига у мужчин, андрогенобразующие структуры яичника подчиняются регулирующему влиянию ФСГ и ЛГ (44).

На секрецию андрогенов также существенно влияет функциональное состояние яичников, в частности, скорость кровотока в них. Так, после менопаузы в яичниках продолжается продуцирование и андростендиона, и тестостерона. При этом образование тестостерона даже усиливается по сравнению с пременопаузой. Но, поскольку в этот период кровоток в яичниках сильно замедляется, концентрация андрогенов, регистрируемая в периферической венозной крови, значительно ниже,чемвяичниках(47).

Что же касается зависимости продуцирования андрогенов яичниками от фазы менструального цикла, то было установлено, что роль яичников, как источника тестостерона и андростендиона, но не дегидротесто-стерона, возрастает в середине цикла (48), Guerrero и соавт. (33) обнаружили небольшое увеличение концентрации тестостерона в середине цикла и выраженное повышение концентрации андростендиона в постовуляторном периоде.

Существенным является то обстоятельство, что в ходе менструального цикла изменяется соотношениеи-путей биосинтеза андрогенов: в фолликулиновой фазе андрогены образуются преимущественно по Л5-пути, в лютеиновой — по-пути. В первой половине цикла основная часть андрогенов продуцируется тека-клетками фолликулов, во второй — гранулезными клетками образующегося в этот период желтого тела.

При беременности содержание тестостерона в плазме повышается уже в ранние сроки и к 13-16-й неделе увеличивается в три раза; во время родов концентрация мужского полового гормона повышается еще больше, а после их завершения резко снижается. Наоборот, перед самопроизвольным абортом или преждевременными родами уровень тестостерона в плазме значительно снижается. Показано, что при беременности происходит двукратное увеличение скорости продуцирования андростендиона при минимальном изменении скорости его метаболического клиренса. К концу беременности превращение андростендиона в тестостерон возрастает в 2, в эстрон — в 3, а в эстрадиол — в 16 раз.

Считается, что секреция андрогенов яичниками практически не изменяется в течение суток (49). В то же время многие авторы указывают на пульсирующий характер секреции тестостерона в течение суток и на возможность отклонений показателей отдельных измерений до 40% от среднесуточного уровня. Именно поэтому для обнаружения скрытой гиперандрогении рекомендуется проводить забор крови с интервалом в три часа и получать среднесуточный показатель (45).

Основные андрогены надпочечников у женщин — ДГЭА, ДГЭА-с и андростендион; в незначительном количестве здесь секретируется и тестостерон. В сутки эта железа секретирует около 7 мг ДГЭА-с, 5,5 мг ДГЭА, 1,8 мг андростендиона и 0,06 мг тестостерона. Местом образования андрогенов в надпочечниках служит пучковая и сетчатая зоны. Исследования морфологии сетчатой зоны от рождения до пубертата в сопоставлении с определением концентрации ДГЭА и ДГЭА-с установили ее приоритет в процессе синтеза стероидов с андрогенными свойствами.

В то же время вопрос о способах и механизмах контроля секреции андрогенов корой надпочечников у женщин не совсем ясен. Без сомнения, существенная роль в нем принадлежит АКТГ. Концентрации андростендиона и ДГЭА в плазме крови изменяются почти параллельно концентрации кортизола. Любые влияния на секрецию АКТГ (например, подавление синтетическими глюкокортикоидами, введением экзогенного АКТГ, травма и т.д.) вызывают однонаправленные изменения концентраций и, вероятно, скоростей синтеза кортизола, андростендиона и ДГЭА (1). Verine и соавторы (46) обнаружили увеличение концентрации тестостерона при введении фармакологических доз АКТГ. В то же время связь между АКТГ и ДГЭА-с — менее четкая. Во многих случаях (препубер-татный период, старение и др.) наблюдается несоответствие между продуцированием андрогенов, особенно ДГЭА, и кортизолом. Расхождение между секрецией надпочечниками кортизола и андрогенов обнаружено у больных со вторичной надпочечниковой недостаточностью

(27).

Эти, а также многие другие наблюдения позволили некоторым исследователям (21) постулировать наличие гипофизарного фактора, действующего как синергист АКТГ и способного модулировать секрецию андрогенов надпочечников.

В последние годы обращается большое внимание на роль пролактина как регулятора образования андрогенов в коре надпочечников. Основанием для этого служит тот факт, что у больных с гиперпролактинемией обнаруживают повышенную концентрацию в крови и экскрецию с мочой ДГЭА-с (24), хотя полной корреляции между уровнем пролактина и андрогенов в плазме крови не отмечают (39). Было высказано предположение, что пролактин ингибирует З-в- оксистероиддегидрогеназу, но данный эффект является ничем иным, как следствием патологического действия аномально высокой концентрации пролактина(З6), и для его проявления требуется определенное время воздействия на надпочечники избытка этого гормона. Синергистом пролактина в регуляции андрогенсинте-зирующей функции надпочечников является соматотропный гормон (50).

Надпочечниковая секреция андрогенов у женщин, как и яичниковая, зависит от возраста. При адренархе концентрация ДГЭА повышается

(29) и , какподчеркивалось выше, нет единого мнения о механизмах этого увеличения. Некоторые исследователи, по аналогии с менопаузой, предполагают наличие «адренопаузы», которая вызывает уменьшение секреции андрогенов у пожилых женщин и причиной чего является изменение выработки гипотетического фактора гипофиза, ответственного за синтез андрогенов надпочечниками. Предпосылкой к таким выводам служат данные, указывающиена уменьшениесвозрастом (особенно винтервале4060 лет) у женщин концентрации андростендиона в крови, которое не сопровождается параллельным снижением уровня кортизола (42). В этих же исследованиях было отмечено, что концентрация общего и свободного тестостерона у женщин в этом возрасте не уменьшается, а даже несколько увеличивается. Однако последнее считается результатом компенсаторного усиления биосинтеза тестостерона в яичниках в ответ на «адренопаузу» в продукции андрогенов.

В последние годы выполнено много исследований, устанавливающих связь продуцирования андрогенов у женщин с их профессией, образом жизни, занятием спортом и т.д. Во всех этих исследованиях показано, что концентрация андрогенов в плазме крови женщин при небольших вариациях в разных возрастных группах обнаруживает положительную корреляцию со степенью их психофизической нагрузки, что свидетельствует о влиянии биологических факторов и факторов окружающей среды на синтез андрогенов в женском организме по механизму обратной связи.

Регулирующее влияние систем гипоталамус-гипофиз-половые железы и гипоталамус-гипофиз-корковое вещество надпочечников осуществляется с помощью механизма отрицательной обратной связи, замыкающейся на уровне гипоталамуса. У здоровых людей половые стероиды являются важнейшими регуляторами чувствительности гипофиза к рилизинг-гормонам гипоталамуса.

У женщин между ФСГ и ЛГ, с одной стороны, эстрогенами, прогестероном и тестостероном, с другой, существуют сложные взаимоотношения, опосредованные участием гипоталамуса. Это проявляется в секреции последним специфических нейрогормональных рилизинг факторов, стимулирующих или тормозящих ту или иную гонадотропную функцию. Эстрогены модулируют чувствительность и резерв гонадотропинов в гипофизе; прогестерон в малых дозах усиливает эффект эстрогенов; андро-гены в небольших дозах стимулируют образование гонадотропинов в гипофизе, а в больших — блокируют этот процесс. При длительном введении тестостерона постепенно снижается андрогенообразующая активность коркового вещества надпочечников, по-видимому, путем торможения секреции АКТГ по механизмуотрицательной обратной связи.

Деятельность гипоталамических центров, вырабатывающих рилизинг-гормоны, в свою очередь контролируется центральной нервнойсистемой.

При различных поражениях центральной нервной системы (остаточные явления перенесенных черепно-мозговых травм, нейроинфекции и др.) возможны патологические сдвиги в функциональном состоянии систем гипоталамус-гипофиз- половые железы или гипоталамус-гипофиз-корковое вещество надпочечников, сопровождающиеся нарушением механизма обратной связи. В частности, у больных с синдромом поликистозных яичников под влиянием избыточно продуцируемого в яичниках или надпочечниках тестостерона выработка гонадотропинов не блокируется, а нарушается лишь цикличность их выделениягипофизом.

Говоря об источниках формирования андрогенов у женщин, необходимо отметить, что основным путем образования тестостерона у них является т.н. периферическое (т.е. внеяичниковое и вненадпочечниковое) превращение андрогенов. Именно на периферии — в печени, жировой ткани, коже и мышцах появляющийся в крови андростендион превращается в тестостерон. О значении этого превращения свидетельствует тот факт, что около 60%общего тестостеронаобразуетсятакимпутём (Рис.1.3).

Как показали исследования последних лет, указанные ткани и органы играют также существенную роль в продуцировании эстрогенов, т.к. обладают ферментативными системами, обеспечивающими ароматизацию андростендиона и тестостерона в эстрогены (41,43). Необходимо помнить, что этот источник эстрогенов у женщин не имеет существенногозначения в пременопаузе, но в постменопаузе его удельный вес в поддержании баланса эстрогенов существенно возрастает (28).

1.2. СОДЕРЖАНИЕАНДРОГЕНОВВКРОВИ, ИХТРАНСПОРТИ КЛИРЕНС

Выделившиеся в кровеносное русло андрогены присутствуют в плазме частично в свободной форме, а частично связаны с белками плазмы, прежде всего с в-глобулином, в меньшей степени странскортином и альбуминами.

Комплексирование гормонов с белками представляется биологически целесообразным механизмом, т.к. это облегчает транспортировкугормонов к органам-мишеням, предохраняет их от инактивации, создает определенное «депо», из которого в нужный для организма момент происходит срочная «мобилизация» гормона путем перехода его в функционально активную, свободную форму. Считается также, что протеидизация гормонаможет усиливать его биологическоедействие(25).

Связывание стероидов с белками происходит в печени. При этом андрогены и эстрогены образуют комплексс одним и тем же белком — тестостерон-эстрогенсвязывающим глобулином. Он же связывает и