3 курс / Фармакология / Практикум_по_промышленной_технологии_лекарственных_средств_Рубан

Смысловой модуль 4. Производство мягких лекарственных средств.

Мази. Гели. Линименты. Структурно-механические (реологические) харак-

теристики мазей. Промышленное производство суппозиториев. Производ-

ство медицинских пластырей

Тема 19. Производство мягких лекарственных средств. Мази.

Гели. Линименты

Мази, пасты, гели, линименты как лекарственные формы. Требования к мазям, классификация основ и общие требования к ним. Вспомогательные вещества в производстве мягких лекарственных форм. Структурно-механи-

ческие (реологические) характеристики мазей. Оценка качества, упаковки и маркировки. Преимущества и недостатки гелей. Блок-схемы производства мягких лекарственных форм, оборудование. Контроль качества согласно ГФУ.

Тема 20. Промышленное производство суппозиториев

Суппозитории, виды и требования к ним. Характеристика основ и вспомогательных веществ. Способы изготовления. Блок-схема производ-

ства, оборудование. Контроль качества согласно ГФУ.

Тема 21. Промышленное производство пластырей медицинских

Медицинские пластыри как лекарственная форма. Классификация пластырей. Используемые вспомогательные вещества при производстве пластырей. Оборудование для производства. Контроль качества.

Тема 22. Современные аспекты производства лекарств

Проблемы усовершенствования лекарств и новые фармацевтические технологии. Терапевтические системы и перспективы их развития. Исполь-

зование нанотехнологий в производстве лекарственных препаратов.

Модуль 1. Нормативная документация. Производство

экстракционных препаратов. Производство инъекционных и

11

инфузионных растворов, глазных лекарственных препаратов.

Лекарственные препараты, находящиеся под давлением.

Смысловой модуль 1. Нормативная документация и производство фармацевтических препаратов согласно GMP. Материальный баланс на стадиях технологического процесса. Производство экстракционных пре-

паратов − настоек, экстрактов и максимально очищенных субстанций.

Спиртометрия. Комплексная переработка растительного сырья.

Лабораторное занятие №1

 Тема: Нормативно-техническая документация. Материальный

баланс. Валидация производства

Цель: Изучить нормативно-техническую документацию, которая используется при производстве фармацевтических препаратов и ее струк-

туру, порядок регистрации, ознакомиться с основной терминологией, а

также валидацией процесса производства. Научиться составлять мате-

риальный баланс и технологическую схему производства фармацевтиче-

ских препаратов.

Вопросы для самоподготовки

1.Перечислите основные положения GMP как основы производства фармацевтических препаратов.

2.Определите фармацевтическую технологию как науку.

3.Как нормируется качество фармацевтических препаратов?

4.Что такое фармацевтическая несовместимость?

12

Информационный материал

Согласно Закону Украины "О лекарственных средствах" ст.4: Управ-

ление в сфере создания, производства, контроля качества, реализации ле-

карственных средств осуществляет Министерство здравоохранения Укра-

ины (МЗ) и специально уполномоченные им государственные органы. Со-

гласно Постановлению Кабинета министров Украины (КМУ) от 26 мая

2005г. N 376 (утверждение Порядка государственной регистрации (перере-

гистрации) ЛС) - порядок и срок проведения экспертизы регистрационных материалов, доклинического изучения и клинического испытания лекар-

ственных средств, а также других указанных материалов, порядок адапта-

ции к стандартам Европейского Союза определяет МЗ.

Как показывает опыт высокоразвитых стран, успехи фармацевтиче-

ской промышленности в разработке и введении в практику новых эффек-

тивных препаратов, расширение их сбыта во многом связаны с соблюде-

нием требований, сформулированных в кодексах международно признан-

ных правил.

Фармацевтические препараты, разработанные и поставляемые потре-

бителю без соблюдения этих правил, не могут быть зарегистрированы в странах, рынки которых наиболее перспективны для производителей.

Фармацевтические препараты - специфический продукт производ-

ства, качество которого потребитель не может оценить самостоятельно, по-

этому гарантия качества, эффективности и безопасности препаратов явля-

ется одной из основных задач государства в охране здоровья населения.

Нормы GMP введены в связи с развитием фармацевтической отрасли в мире и необходимостью строгого контроля в области производства фар-

мацевтической продукции. В результате развития концепции GMP в миро-

вой практике сформировался тезис: качество не может быть добавлено в фармацевтический препарат путем испытаний, оно должно быть заложено в процесс производства.

13

Стандарты GMP систематизируют всю работу по обеспечению каче-

ства фармацевтических препаратов, при этом должное внимание уделяется документальному оформлению контроля за всеми процессами: от качества сырья до готовой продукции. GMP - это перечень требований, предъявляе-

мых предприятию-производителю по обучению и квалификации персонала,

оборудования, производственных помещений, качества ингредиентов, хра-

нения и транспортировки продукции. Важнейшие элементы GMP:

соответствие технологической и контрольной документации пред-

приятия регистрационному досье на соответствующий препарат;

строгий контроль за соблюдением правил производства фармацев-

тических препаратов;

обеспечение населения эффективными и гарантированно каче-

ственными фармацевтическими препаратами;

поддержание здоровья населения страны и национальной безопас-

ности.

Внедрение международных стандартов GMP - сложный, трудоемкий,

дорогостоящий, и в то же время необходимый для фарминдустрии Украины процесс.

Стратегической задачей Министерства здравоохранения Украины и уполномоченного регуляторного органа - Государственного фармакологи-

ческого центра (ГФЦ) - является гармонизация нормативной базы в области разработки, исследований и регистрации фармацевтических препаратов в соответствии с международными нормами, которые должны обеспечить отечественным фармацевтическим производителям, работающим согласно требованиям GMP, высокое качество препаратов, а также возможность вы-

хода на зарубежные рынки.

14

Основная терминология в области производства фармацевтических

препаратов

Отходы - модифицированный или некондиционный остаток исход-

ного сырья, материалов или полуфабрикатов, который без соответствую-

щей переработки не может использоваться для производства готового про-

дукта.

Отходы, которые могут быть использованы повторно для приготов-

ления готового продукта, называют обратимыми отходами.

Если отходы производства имеют потребительскую ценность и могут быть в дальнейшем переработаны, их называют побочными продуктами.

Отходы производства, не имеющие потребительской ценности, назы-

ваются отбросами. В процессе современного производства все отходы же-

лательно превращать в побочные продукты, а количество отбросов сокра-

щать до минимума.

В процессе производства всегда имеют место материальные по-

тери, возникающие вследствие распыления, испарения, прилипания мате-

риала к стенкам аппаратуры. Вышеупомянутые понятия связаны с перера-

боткой фармацевтического сырья и используются при составлении матери-

ального баланса.

Активный фармацевтический ингредиент (АФИ) (лекарственное

вещество, действующее вещество, лекарственная субстанция) − любое вещество (или смесь веществ), которое разрешено к медицинскому приме-

нению с целью изготовления лекарственных препаратов, владеющее свой-

ственным ей терапевтическим, профилактическим или содействующим ди-

агностике действием.

Готовый продукт - конечный продукт технологического процесса,

прошедший одну или несколько стадий обработки.

Вспомогательное вещество - компоненты фармацевтических препа-

ратов, имеющие в идеальном случае относительную фармакологическую и

15

химическую индифферентность и используемые для производства фарма-

цевтических препаратов.

Стандартный препарат - препарат с точно определенными биоло-

гическими, фармакотерапевтическими и токсическими свойствами, кото-

рый используется для определения свойств других препаратов в сравнении с ним.

Ингредиент - действующее или вспомогательное вещество, которое входит в состав фармацевтического препарата.

Лекарственная форма - в процессе производства фармацевтических препаратов промежуточное состояние действующих и вспомогательных ве-

ществ, обеспечивающее оптимальный (с точки зрения фармакокинетики)

терапевтический эффект при минимальном побочном действии и удобство во время их применения и хранения.

Методики (стандартные рабочие методики) - письменные ин-

струкции для выполнения отдельных операций. Например: эксплуатация оборудования, мойка оборудования, отбор проб, контроль показателей по-

лупродукта и др.

Нормы расходов - максимально доступные количества исходного сы-

рья, полупродуктов, промежуточной продукции, необходимые для изготов-

ления указанного количества готовой продукции, которые отображены в технологической документации.

Промежуточная продукция - частично обработанная продукция, ко-

торая должна пройти определенные стадии производственного процесса,

перед фасовкой ее как продукта. Если она используется как готовый про-

дукт, то на нее должна быть спецификация.

Протокол - документальное отображение каждой серии продукции,

контроля ее качества, недостатков и преимуществ.

Сертификат - письменное свидетельство (гарантия) того, что каче-

ство препарата (эффективность, безопасность) соответствует требованиям

16

спецификации, а производственный процесс - правилам надлежащей про-

изводственной практики (GМР).

Серия - определенное количество исходного сырья, упаковочных ма-

териалов или продукции, подвергающихся обработке в одном или ряде по-

следовательных технологических процессов.

Спецификация - перечень физических, химических, биологических и микробиологических испытаний и критериев приемлемости, с помощью ко-

торых определяют, что фармацевтический препарат имеет необходимое ка-

чество.

Технологическая стадия - совокупность операций, выполнение ко-

торых обеспечивает получение промежуточного продукта, который можно определить количественно и охарактеризовать качественно. Каждая стадия состоит из ряда технологических операций.

Технологическая операция - часть стадии технологического про-

цесса, которая касается выполнения определенного вида работ и / или об-

служивания отдельных видов оборудования.

Промышленное производство фармацевтических препаратов регла-

ментируется соответствующей нормативной документацией (НД), утвер-

жденной в установленном порядке.

В Украине существуют единые требования к содержанию, порядку разработки, согласованию и утверждению НД химико-фармацевтической продукции медицинского и ветеринарного назначения и пищевых добавок,

которые проводятся химико-фармацевтическими предприятиями.

Нормативная документация - документы, устанавливающие пра-

вила, общие принципы или характеристики различных видов деятельности или их результатов.

Каждое предприятие создает систему документации с учетом госу-

дарственных и отраслевых нормативных документов, основываясь на своем опыте, потребностях и специфике деятельности.

17

Система документации может быть регламентирована следующими

осоновными документами:

–Внешние документы:

–Закон Украины о лекарственных средствах;

–Приказы МОЗ;

–Постановления Кабмина Украины;

–Отраслевые нормативные документы (Руководства, ГСТУ и т.д.);

–ГСТУ;

–ТУ;

–ГФУ.

–Внутренние документы:

–Приказы, распоряжения;

–Стандарты предприятия;

–Стандартные рабочие (операционные) методики;

–Руководства по производству;

–Реестры документов;

–Спецификации;

–Протоколы производства;

–Методики;

–МКК;

–Досье производственной серии;

–Регистрационное досье;

–Регистрационное свидетельство;

–Инструкции по медицинскому применению;

–Листки-вкладыши;

–Досье производственного участка;

Технологический регламент:

Технологические рецептуры;

18

Технологические инструкции;

Инструкции по упаковке.

Стандарт – нормативный документ, разработанный, как правило, при отсутствии противоречий по существенным вопросам у большинства заин-

тересованных сторон и утвержденный соответствующим органом, в кото-

ром установлены для всеобщего и многократного использования правила,

требования, общие принципы или характеристики, касающиеся различных видов деятельности или их результатов для достижения оптимальной сте-

пени упорядочения в соответствующей области.

Международный стандарт - стандарт, принятый государствами,

присоединившимися к соглашению о проведении совместной политики в области стандартизации, метрологии и сертификации.

Национальный стандарт - стандарт, принятый национальным орга-

ном по стандартизации одной страны.

Государственный стандарт Украины - является национальным стандартом, утвержденным государственным комитетом Украины по стан-

дартизации, метрологии и сертификации (Госстандарт Украины).

Технические условия (ТУ) - нормативный документ, разработанный для установления требований, регулирующих отношения между поставщи-

ком (разработчиком, производителем) и потребителем (заказчик) продук-

ции, для которой отсутствуют государственные или отраслевые стандарты.

Технические условия должны отвечать требованиям государственного стандарта.

Методы контроля качества (МКК) - нормативная документация,

которая устанавливает требования к лекарственным субстанциям, лекар-

ственным препаратам, указывает состав, спецификацию, методы контроля,

упаковку, маркировку, транспортировку, хранение, срок годности и способ применения.

19

Производственная технологическая нормативная документация

- документы, регламентирующие требования к технологическому процессу,

в частности к вспомогательным работам и производственному контролю.

Они включают производственную рецептуру, технологические инструк-

ции, протоколы производства, валидационные испытания при промышлен-

ных выпусках, инструкции по упаковке, маркировке (стандартные рабочие методики), хранению, транспортировке и методу применения продукции

(допускается их объединение в один документ - технологический регла-

мент)

Технический регламент - нормативный документ, в котором для кон-

кретного комплекса технологического оборудования изложены условия,

которые обеспечивают выпуск полупродуктов или лекарственных средств,

отдельной лекарственной формы заданного качества, условия эффективной безопасности эксплуатации оборудования, а также требования к охране окружающей среды.

Регистрационная технологическая нормативная документация

(регистрационное досье) - документы, являющиеся частью регистрацион-

ного досье, которые описывают технологический процесс, включая произ-

водственный контроль. Схема регистрационного досье приведена в прило-

жении 1.

Фармацевтическая разработка - комплексное исследование по раз-

работке готового лекарственного средства, которая убедительно демон-

стрирует, что выбранная лекарственная форма, предложенный состав и тех-

нология производства препарата полностью удовлетворяют заявленным це-

лям. Фармацевтическая разработка является обязательной составной ча-

стью регистрационного досье. Схемы технологической инструкции, произ-

водственной рецептуры, регистрационного досье и фармацевтической раз-

работки приведены в приложении 1.

20