3 курс / Фармакология / Практикум_по_промышленной_технологии_лекарственных_средств_Рубан

Задание №3. Определение химической стойкости ампульного

стекла потенциометрически

Промытые ампулы дважды ополаскивают водой очищенной, напол-

няют свежеперегнанной водой очищенной, значение рН которой при потен-

циометрическом определении должно быть в пределах 5,8-6,2; запаивают

(проверяют качество запайки) и стерилизуют в автоклаве при 120±1оС и давлении 0,10-0,11 МПа в течение 30 мин. После охлаждения до темпера-

туры 20±5˚С за время, не превышающее 60 мин, снова определяют рН воды потенциометрически (с точностью до 0,1 единицы рН). Параллельно прово-

дят не менее 3-х определений для ампул до 6 мл и 5 измерений для ампул вместимостью от 10 до 50 мл. Сдвиг рН воды не должен превышать для стекла марки УСП-1 – 0,8; НС-3 – 0,9; НС-1 – 1,3; НС-2 – 2,0; АБ-1 – 4,5.

Задание №4. Определение химической стойкости стекла индика-

торным методом

Химическую устойчивость стекла можно определить по изменению окраски кислотно-основных индикаторов (метилового красного и фенол-

фталеина).

1. Предварительно вымытые ампулы заполняют кислым раствором метилового красного, запаивают и стерилизуют при 120оС в течение 30 мин.

Ампулы, в которых после стерилизации индикатор изменил окраску, отно-

сятся ко второму классу. Если же видимых изменений не произошло – ам-

пулы относятся к первому классу, где процессы выщелачивания незначи-

тельны.

2.Предварительно вымытые ампулы заполняют водой для инъекций

сдобавлением 1 капли 1% спиртового раствора фенолфталеина на каждые

2 мл воды, запаивают и стерилизуют при 120 0С в течение 30 мин. Ампулы,

в которых изменение окраски не произошло, относятся к первому классу.

Содержимое окрашенных ампул титруют 0,01 М раствором кислоты хлори-

стоводородной, по количеству которой определяется химическая стойкость

91

ампульного стекла. Если ее израсходовано менее 0,05 мл – ампулы отно-

сятся ко второму классу, более 0,05 мл – ампулы считаются непригодными для хранения инъекционных растворов.

Контрольные вопросы

1.Охарактеризуйте состав ампульного стекла.

2.Назовите основные типы ампул и их особенности.

3.Какие операции предусмотрены на этапах изготовления ампул и их последующей обработки; какое оборудование при этом используется?

4.Какие параметры определяются при оценке качества ампульного

стекла?

5.Что такое химическая стойкость ампульного стекла и какими ме-

тодами она определяется?

6.На какие классы и марки делится ампульное стекло? По каким признакам?

7.Как возникает остаточное напряжение ампульного стекла? Как его устранить?

8.Какими методами определяется термическая стойкость ампуль-

ного стекла?

9. Охарактеризуйте способы мойки ампул, их сушку и стерилиза-

цию.

10. Назовите основные положения GMP, касающиеся производства препаратов для парентерального применения (требования к технологиче-

скому процессу, помещениям, оборудованию и персоналу).

92

Лабораторное занятие №7

 Тема: Приготовление растворов для инъекций, не требующих

стабилизации.

Цель: Изучить технологию инъекционных растворов. Уметь рацио-

нально подбирать оборудование, проводить контроль качества, упаковку и маркировку готовой продукции.

Вопросы для самоподготовки

1.Массообъемный способ приготовления растворов для инъекций.

2.Классы чистоты воздушной среды производственных помещений для получения препаратов для парентерального применения.

3.Характеристика препаратов для парентерального применения и требования, предъявляемые к ним ГФУ.

Информационный материал

Технология производства инъекционных готовых лекарственных средств осуществляется в соответствии с требованиями GMP и представ-

ляет собой сложный многостадийный технологический процесс, включаю-

щий как основные, так и вспомогательные работы. Принципиальная техно-

логическая блок-схема получения инъекционных растворов включает такие стадии: подготовку производства, подготовку лекарственных и вспомога-

тельных веществ, подготовку сосудов к наполнению, приготовление и очистку раствора, ампулирование раствора, стерилизацию, контроль каче-

ства, упаковку и маркировку готовой продукции.

Подготовка производства включает следующие операции:

санитарная подготовка производственных помещений;

подготовка стерильного вентиляционного воздуха;

подготовка технологического оборудования и инвентаря;

подготовка технологической одежды;

93

 подготовка персонала.

При подготовке необходимых веществ и растворителей должны быть учтены и выполнены требования НД (фармакопейная статья, МКК, техно-

логические условия и ГОСТы).

Наиболее распространенным растворителем для получения инъекци-

онных растворов является вода для инъекций.

Для непрерывной оценки качества получаемой воды используется из-

мерение удельной электропроводности.

Одними из основных показателей качества воды для инъекций явля-

ются стерильность и апирогенность. Стерильность воды определяется ме-

тодами, изложенными в статье «Стерильность» ГФУ, вып. 1, доп. 4,

С. 69. Испытание пирогенности воды проводят биологическим методом,

приведенным в статье «Пирогены» ГФУ, вып. 1, доп. 1, С. 107.

Наиболее широко распространенным методом получения воды очи-

щенной (ГФУ, вып. 1, доп. 4, С. 389) и воды для инъекций (ГФУ, вып. 1,

доп. 4, С. 385) является дистилляция, т.е. процесс выпаривания с последу-

ющей конденсацией пара. При этом происходит фазовое превращение жид-

кости в пар, а затем снова в жидкость при конденсации. Для этого исполь-

зуют питьевую или обессоленную воду. Такой метод требует затрат боль-

шого количества энергии.

В настоящее время на многих заводах получают воду очищенную и воду для инъекций методами разделения через мембрану (обратный осмос,

ультрафильтрация, диализ, электродиализ, испарение через мембрану).

Эти методы основаны на использовании перегородок, обладающих селек-

тивной проницаемостью, благодаря чему возможно получение воды без фа-

зовых и химических превращений. Преимуществом мембранных методов,

все больше внедряемых в производство, является значительная экономия энергии. Расход ее при получении воды очищенной составляет (кВт час/м3):

94

дистилляцией – 63,6; электролизом – 35,8; обратным осмосом – 3,7. Недо-

статком методов является опасность концентрационной поляризации мем-

бран и пор, что может вызвать прохождение нежелательных ионов или мо-

лекул в фильтрат.

НД предъявляет высокие требования к чистоте инъекционных раство-

ров, что достигается фильтрованием. Среди большого количества фильтру-

ющих установок используют нутч-, друк-фильтры, фильтры ХНИХФИ и др.

Для зарядки фильтра используют комбинированный фильтрующий слой: шелк, капрон, бязь, бельтинг, или же фильтрующие слои, состоящие из капрона, ткани ФПП-15 и плотной целлюлозы, фильтры для тонких осад-

ков.

Для тонкой и стерилизующей фильтрации инъекционных растворов в фармацевтической практике применяют различные типы мембран, получа-

емые из нитроцеллюлозы, капрона, полипропилена, тефлона и др.

Так, в производстве инъекционных растворов на предприятиях Укра-

ины широкой популярностью пользуются мембранные фильтры «Мифил»,

которые выпускают в России и Эстонии.

Мембранные фильтры «Владипор», разработанные ВНИИ синтетиче-

ских смол на основе триацетата целлюлозы, характеризуются незначитель-

ной сорбционной способностью, безвредностью и устойчивостью к жидким средам с интервалом величины рН от 1,0 до 10,0.

Фильтры «Миллипор» (США), изготовленные из тонких целлюлоз-

ных, тефлоновых, поливинилхлоридных и нейлоновых волокон, также об-

ладают свойствами стерилизующей фильтрации.

Профильтрованный раствор передают на стадию ампулирования, ко-

торая включает операции наполнения и запайки ампул.

95

Наполнение ампул растворами проводят в помещениях класса чи-

стоты А–С с соблюдением правил асептики и осуществляют тремя спосо-

бами: вакуумным, шприцевым и пароконденсационным.

Преимуществом вакуумного способа наполнения ампул (рис. 6) явля-

ется высокая производительность (30-50 тыс. ампул в час).

Недостатки: невысокая точность дозирования ( 15%), на повторную фильтрацию раствора подается в три раза больше, чем расходуется на за-

полнение ампул, значительно усложняется ампулирование растворов в токе инертных газов.

на перефильтрацию

Рис. 6. Полуавтомат для наполнения ампул раствором:

1 – емкость с раствором; 2 – пневмомембранные клапаны; 3 – вакуумный датчик; 4, 5 – логические элементы; 6 – датчик уровня

Преимуществом шприцевого способа наполнения является высокая точность дозирования ( 2%), легко осуществляется газовая защита. В

96

настоящее время все фармацевтические предприятия, выпускающие рас-

творы для инъекций, проводят наполнение ампул шприцевым способом

(рис. 7).

Рис. 7. Автомат для наполнения и запайки ампул:

1 - бункер, 2 – основной транспортер, 3 – горелка предварительного нагрева, 4 – горелка для запаивания; 5 – шприцевой дозатор

Фактический объем наполнения ампул и флаконов должен соответ-

ствовать нормам наполнения сосудов согласно ГФУ.

Операция запайки ампул (укупорка флаконов) является наиболее от-

ветственной в технологическом процессе ампулирования, поскольку дли-

тельная во времени запайка приводит к браку продукции.

В настоящее время запайка ампул с помощью газовых горелок осу-

ществляется двумя основными способами:

оплавлением кончиков капилляров (рис. 7);

оттяжкой капилляров.

В исключительных случаях может использоваться запайка электри-

ческим нагревом или укупорка пластмассой.

Для укупорки инъекционных форм во флаконы используют пробки специальных сортов каучука и металлические колпачки.

97

Наполненные и запаянные сосуды подвергают стерилизации. В

настоящее время существует три группы методов стерилизации:

механические;

химические;

физические.

К механическим методам стерилизации относят стерильную фильтра-

цию с использованием глубинных и мембранных фильтров.

Кхимическим методам стерилизации относятся газовая стерилизация

сприменением стерилизантов, обладающих бактериостатическим или бак-

терицидным эффектом. Использование консервантов также условно можно отнести к методам химической стерилизации.

К физическим методам относятся виды стерилизации, вызванные фи-

зическими факторами: термическая (тепловая), радиационная, ультразвуко-

вая, токами высокой частоты и СВЧ-излучением, УФ-излучением и др.

В зависимости от температурного режима и условий проведения теп-

ловая стерилизация подразделяется на: автоклавирование, текучим паром,

тиндализацию, воздушную стерилизацию.

В последнее время появились работы о возможности использования стерилизации инфракрасным, лазерным и электронным излучением. После положительного заключения о качестве готового продукта по всем показа-

телям НД ампулы маркируют и упаковывают.

Обучающие задачи

1. Составить рабочую пропись для приготовления 200 мл 10% рас-

твора натрия хлорида. Коэффициент увеличения объема 0,33 мл/г, плот-

ность 10% раствора 1,061 г/мл.

2. Составить рабочую пропись для получения 200 ампул объемом 5

мл 0,9% раствора натрия хлорида. Приготовление раствора ведут по массе,

плотность раствора 1,031 г/мл.

98

3. Приготовлено 500 мл 20% раствора АФИ. Анализ показал, что рас-

твор содержит 22% препарата. Сколько необходимо добавить воды для инъ-

екций для получения 20% стандартного раствора?

4. Приготовлено 500 мл инъекционного раствора. Анализ показал,

что содержание лекарственного вещества составляет 19%. Сколько необхо-

димо добавить АФИ для получения раствора стандартной концентрации

(20%), плотность которого 1,073 г/мл?

Если приготовление проводят по массе, то количество воды для инъ-

екций рассчитывают, используя коэффициент увеличения объема или

плотность раствора.

Коэффициент увеличения объема показывает прирост объема рас-

Для рассчета количества воды для инъекций через плотность раствора находят массу 200 мл 10% раствора натрия хлорида:

99

200 ∙ 1,061 = 212,2 г

Рассчитывают количество воды, необходимое для приготовления рас-

2. Определяют необходимый объем раствора для наполнения 200

ампул с учетом норм наполнения ампул емкостью 5 мл. Согласно ДФУ фак-

тический объем для невязких жидкостей в такие ампулы будет составлять

5,3 мл, тогда:

200 ∙ 5,3 = 1060 мл.

Рассчитывают количество натрия хлорида, необходимое для получе-

ния 1060 мл 0,9% раствора: 100 мл – 0,9 г

1060 мл – х х = 9,54 г.

Находят массу 1060 мл 0,9% раствора натрия хлорида: 1060 ∙ 1,031 = 1092,86 г.

Рассчитывают количество воды, необходимое для приготовления рас-

твора:

1092,86 – 9,54 = 1083,32 г

по формуле (2).

1) Правила смешивания дают возможность рассчитать, в каких соот-

ношениях следует взять растворы, чтобы получить раствор нужной концен-

100